Tratamiento de los síntomas vasomotores en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama Dra. Rita Pizzi La Veglia Hospital Universitario de Caracas
Cuáles son los síntomas climatéricos más frecuentes? Transición menopáusica Síntomas vasomotores Insomnio Labilidad emocional Posmenopausia temprana Síntomas Vasomotores Trastornos del sueño Labilidad emocional Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004)691-715
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303 314
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303 314
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303 314
Cambios en niveles de estrógenos endorfinas norepinefrina y serotonina ( 5-HT2a r) estrechamiento de zona de termoregulación MECANISMOS DE DISIPACIÓN DE CALOR
Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health International Menopause Society Climacteric 2011;14:302 20
TH y Cáncer de Mama 1896: Beatson 1997: Collaborative Study, 51 estudios, TE: RR 1,35 TEP: RR 1,53 2001:Bush y col, revisión de 65 artículos 80% no asociación 13% incremento 2% disminución Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006
TH y Cáncer de Mama Autor Riesgo Relativo Intervalo de confianza Armstrong 1.01 0.95 1.08 Steinberg 1.0 0.96 1.20 Dupont y Page 1.08 0.96 1.20 Sillero - Arenas 1.06 1.00 1.12 Colditz 1.02 0.93 1.02 Grady 1.01 0.97 1.03 Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006
Evento Clínico HERS Estrógeno +Progestágeno WHI Estrógeno +Progestágeno WHI Estrógeno Solos Enf. Coronaria 0.99 (0.80-1.22) 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12) ACV 1.23 (0.89-1.70) 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77) Embolismo Pulmonar 2.79 (0.89-8.75) 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06) Cáncer de Mama 1.30 (0.77-2.19) 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01) Cáncer de Colon 0.69 (0.32-1.49) 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55) Frac. Cadera 1.10 (0.49-2.50) 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91) Muertes 1.08 (0.84-1.38) 0.98 (0.82-1.18) 1.04 (0.88-1.22) Indice Global... 1.15 (1.03-1.28) 1.01 (0.91-1.12) JAMA, Abril 14, 2004 Vol 291, N 14: 1769-1771
Estrogenos + progestinas Estrógenos Transdérmicos RR = 1.3 (1.1-1.5) Estrógenos orales + Progesterone micronizada + Progestinas Sinteticas + Progesterona Micronizada + Progestinas Sinteticas RR = 0.9 (0.7-1.2) p<0,001 RR = 1.4 (1.2-1.7) Casos insuficientes RR = 1.5 (1.1-1.9) Françoise Clavel-Chapelon INSERM (Int J Cancer, One-line publication, November 28th, 2004)
LIFT Long-term Intervention on Fractures with Tibolone Primary Breast Cancer Tib 1.25 mg (N=2249) Placebo (N=2257) P-value HR 95% CI Primary BC 6 (0.3%) (0.91/1000 wyrs) 19 (0.8%) (2.85/1000 wyrs) P=.015 0.32 [0.13,0.80] N Engl J Med 2008;359:697-708.
TH Y PATOLOGÍA MAMARIA
TH Y TRASTORNOS FUNCIONALES La TH puede asociarse con sensibilidad, congestión y nodularidad mamaria, sin embargo no está contraindicado su uso y se recomienda re-evaluar a la paciente y realizar cambios del esquema de TH (dosis y vías de administración de estrógenos, tipo de progestágeno)
TH Y LESIONES NO PROLIFERATIVAS Se ha descrito aumento de volumen de quistes y fibroadenomas en usuarias de TH, lo cual es indicación de re-evaluación de la paciente, mas no contraindica su uso. Yenen y colaboradores: se evaluó el efecto de diferentes esquemas de TH en mujeres con mastopatía fibroquística.menor incidencia de quistes en usuarias de tibolona
TH Y LESIONES PROLIFERATIVAS SIN ATIPIAS El papiloma intraductal, adenosis esclerosante, cicatriz radial, confieren un RR 1,5-2,0 para cáncer de mama. El uso de TH en pacientes con diagnóstico histológico de lesiones proliferativas sin atipias debe ser individualizado, sopesando riesgobeneficio
ALTO RIESGO CÁNCER DE MAMA Historia Familiar cáncer de mama: RR 1,2-1,9 Mutaciones genéticas BRCA 1 y/o 2 La hiperplasia ductal y lobulillar confieren un riesgo para cáncer de mama RR 4,5-5.5. Las lesiones de células columnares (LCC), la OMS ha propuesto el término de atipia de epitelio plano (AEP) y la engloba dentro del concepto de neoplasia ductal intraepitelial. LAS PACIENTES CON LESIONES PROLIFERATIVAS CON ATIPIAS TIENEN UNA CONTRAINDICACIÓN ABSOLUTA PARA EL USO DE TH.
Síntomas vasomotores y cáncer de mama Prevalencia de oleadas de calor en pacientes con cáncer de mama: 65%. Tratamiento anti-neoplásico como inductor de hipoestrogenismo: Quimioterapia: falla ovárica. Tamoxifeno: 85% oleadas de calor. Análogos de GnRH: alta incidencia de síntomas climatéricos. Inhibidores de aromatasa: Menos síntomas que TAM. Carpenter et al. Cancer 1998;82:1682. Mourits et al. Br J Cancer 2002;86:1546
Terapia Hormonal después del cáncer de mama
Menopausal hormone therapy after breast cancer: The Stockholm randomized trial. Menopausal hormone therapy after breast cancer: The Habits trial. In 1997 two independent randomized clinical trials, Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer--Is It Safe? (HABITS; 434 patients) and the Stockholm trial (378 patients), were initiated in Sweden to compare menopausal hormone therapy with no menopausal hormone therapy after diagnosis of early-stage breast cancer. The HABITS trial was prematurely stopped in December 2003, because, at a median follow-up of 2.1 years, the risk for recurrence of breast cancer among patients receiving menopausal hormone therapy was statistically significantly higher (relative hazard [RH] = 3.3, 95% confidence interval [CI] = 1.5 to 7.4) than among those receiving no treatment. In the Stockholm trial, however, at a median follow-up of 4.1 years, the risk of breast cancer recurrence was not associated with menopausal hormone therapy (RH = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9). Statistically significant heterogeneity in the rate of recurrence was observed (P =.02; two-sided likelihood-ratio test) J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2
Menopausal hormone therapy after breast cancer: The Stockholm randomized trial. Menopausal hormone therapy after breast cancer: The Habits trial. Estrogen and progestogen for menopausal hormone therapy may be associated with the recurrence of breast cancer. J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2
En la Actualidad el Cáncer de mama pasado, reciente o sospechado sigue siendo una contraindicación para la TH.
Livial Intervention following Breast cancer; Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints
Cumulative proportion 0.20 Treatment Tibolone 2.5 mg Placebo 237 tibolone 0.15 165 placebo 0.10 0.05 HR=1.40 95% CI: 1.14-1.70 0.00 0 365 730 1095 1460 Time since randomization (days) Number at risk Tibolone 2.5 mg 1556 1420 1291 819 257 Placebo 1542 1391 1284 832 264
La presencia de Cáncer de mama conocido, pasado o sopechado continúa siendo una contraindicación absoluta para el uso de tibolona
NO HAY EVIDENCIAS QUE APOYEN LA SEGURIDAD DE NINGÚN TIPO DE TRH EN PACIENTES CON ALTO RIESGO Y ANTECEDENTES DE CÁNCER DE MAMA
TRATAMIENTOS NO HORMONALES FITOESTRÓGENOS CIMICIFUGA RACEMOSA( BLACK COHOSH) CLONIDINA INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN SEROTONINA INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA NOREPINEFRINA GABAPENTINA VITAMINA E
Fitoestrógenos Los fitoestrógenos son compuestos químicos no esteroideos, derivados de plantas, con capacidad de unión a los receptores de estrógenos. Se unen preferiblemente al receptor. Su acción estrogénica 1000 a 10.000 veces menor que los estrógenos naturales. Se clasifican en :Isoflavonas,Lignanos, Coumestranos. Los compuestos mas estudiado son las isoflavonas encontradas en la soya y red clover ( genisteina, daidzeina). Kupier et al, 1998
Fitoestrógenos Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature Revisión de 25 estudios aleatorizados controlados Conclusión: Fitoestrógenos pueden ser utilizados en síntomas vasomotores leves Tempfer et al.fertil Steril. 2007 May 8
Nelson et al.jama,2006,295:2057
Fitoestrógenos SEARCH STRATEGY: Searches were undertaken of the following electronic databases: the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Specialised Register of randomised trials, Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) (March 2007), MEDLINE (1966 to March 2007), EMBASE (1980 to March 2007), AMED (1985 to March 2007), PsycINFO (1986 to March 2007) and CINAHL (1982 to March 2007). Attempts were made to access grey literature by letters to pharmaceutical companies and searches of ongoing trial registers. Reference lists of included trials were also searched. AUTHORS' CONCLUSIONS: There is no evidence of effectiveness in the alleviation of menopausal symptoms with the use of phytoestrogen treatments. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395
Fitoestrógenos Ningún componente ha sido estudiado a largo plazo : efecto protector contra Ca de mama, fracturas óseas y enfermedades cardiovasculares. Existen ciertas evidencias de hiperplasia endometrial. Dosis estudiada de 40-100mgrs. Tempfer et al. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertl Steril 2007; 87: 1243-9 V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166 174
Cimicifuga racemosa La Cimicifuga racemosa o Actea racemosa(black Cohosh) es una hierba nativa de América. Los componentes no tienen efectos estrogénicos ni antiestrogénicos, sino agonistas parciales de receptores de serotonina, dopamina y opioides. Metanálisis de estudios alaetorizados controlados (12 semanas) comparando con placebo se evidenció mejoría de los síntomas vasomotores leves a moderados. Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. Prog Obstet Ginecol 2009;52(12):712. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166 174
Cimicifuga racemosa Seguridad desconocida a largo plazo en relación Ca de mama. Efectos colaterales : diarrea, vómitos, aumento de peso, casos de hepatitis autoinmune. Dosis de presentación comercial: 20mgrs. Weismiller, D. Menopause.Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199 226. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166 174
Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group hot flash studies: a 20-year experience This project was designed to provide an overview of hot flash studies conducted over the past two decades at the Mayo Clinic and in the North Central Cancer Treatment Group. DESIGN: Prospective clinical trials performed by these investigators are illustrated, described, and discussed. RESULTS: Ten randomized, controlled (eight placebo controlled), double-blind clinical trials were conducted involving a total of 1,581 women and three placebo-controlled, double-blind clinical trials involving a total of 329 men were conducted. In addition, 14 pilot trials, having involved more than 325 participants to date, were conducted. CONCLUSIONS: Data from the pilot trials have given direction for substances that ought to be further explored in more definitive studies. In men, randomized studies demonstrate that hot flashes are markedly decreased by low doses of megestrol acetate, moderately decreased by gabapentin, but not substantially decreased by clonidine. Results from the randomized trials in women demonstrate that hot flashes are markedly decreased by relatively low doses of progestational agents (megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate), moderately decreased by venlafaxine, mildly to moderately decreased by fluoxetine, mildly decreased by clonidine, but not substantially decreased by vitamin E, a soy phytoestrogen product, or black cohosh. Last, the data investigated in these studies support the hypothesis that, for the treatment of hot flashes in women, the results of therapeutic maneuvers are similar regardless of whether the patient has a history of breast cancer and/or is taking tamoxifen. Menopause. 2008 Jul-Aug;15(4 Pt 1):655-60
Clonidina Es un agonista de los receptores alfa2 adrenérgico. Su eficacia es similar al placebo. Estudios de muestras pequeñas y de corta duración. Dosis entre 0,5mgs a 1,5mgrs/día. Efectos secundarios: mareos, boca seca. Se reserva a pacientes con intolerancia a otros tratamientos alternativos. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008
Inhibidores de la recaptación de serotonina Mecanismo de acción: aumenta los niveles de serotonina. Se ha reportado reducción de los síntomas vasomotores en un 50 a 60%. Mejora oleadas de calor asociadas a trastornos del sueño y humor. La paroxetina y la fluoxetina inhiben la CYP2D6, enzima importante en el metabolismo del tamoxifeno. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol March 2009; 25(3): 166 174
Inhibidores de la recaptación de serotonina Paroxetina: 10 37,5 mg Fluoxetina: 10-20 mg Citalopram: 10-30 mg Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008
Inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina Mantiene una relación serotonina- norepinefrina estable en el centro termoregulador. Venlafaxina ( 35,5 a 75mgrs) Estudios iniciales para evaluar los síntomas vasomotores(12 semanas), reportaron 50-67% de disminución de los bochornos en mujeres con antecedentes de cáncer de mama en comparación con placebo. Los efectos secundarios encontrados con más frecuencia: náuseas, mareos, cefalea, astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina Desvenlafaxina(succinato) es un metabolito de la venlafaxina. Aprobado por la FDA 2008 como tratamiento para la Depresión Mayor. En México aprobado en 2009 para SVM. Trabajos de Speroff(2008), Archer(2009) lo avalan como una alternativa en el control y disminución de los síntomas vasomotores que, a demás, disminuye el estado depresivo con una eficacia de 60%. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina Se evidencia mejoría a la semana de tratamiento. Dosis: 50, 100, 150 y 200 mgrs. Efectos secundarios más frecuentes:náuseas,mareos, cefalea, astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia. Se sugiere dosis ascendente para disminuir efectos secundarios. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina Es un inhibidor débil de la enzima CPY2D6, por lo tanto es una muy buena alternativa para el alivio de síntomas vasomotores en pacientes con Ca de mama en tratamiento con tamoxifeno Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Gabapentina Medicamento anticonvulsionante. Análogo al ácido gama-aminobutírico. Mecanismo de acción centro termoregulador hipotalámico ( hipotálamo ventromedial). Efectos similares contra síntomas climatéricos al estrógeno en estudios realizados por 12 semanas. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol March 2009; 25(3): 166 174
Gabapentina Disminución en frecuencia e intensidad de oleadas de calor en pacientes con Ca de mama. Dosis efectivas desde 900 hasta 2700mgrs/día. Efectos secundarios: somnolencia, desorientación. La NAMS y IMS lo establece como terapia alternativa para síntomas vasomotores. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol March 2009; 25(3): 166 174 IMS update recommendations on postmenopausal hormone therapy. 2011
Vitamina E Recomendada en el pasado como alternativa no hormonal. Estudios pequeños, resultados igual al placebo ( Blatt et al, 1953, Barton et al, 1998). Dosis: 600UI. Jenkins, Marjorie; Sinkon, Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol March 2009; 25(3): 166 174
TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo Red clover 40-80mgrs Cefalea, mialgia, artralgia Efectos inconsistentes nauseas. Pocos estudios, seguridad a LP desconocida Fitoestrógenos 34-100mgrs Mastalgia, ganancia de peso Inconclusos casos de crisis hipertensiva Ginseng 200mmgrs Mastalgia, insomnio, Pocos estudios erupcion cutánea Vitamina E 50-1000mgrs náuseas, dolor abdominal Un solo estudio Weismiller, D. Menopause.Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199 226
TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo Clonidina 0,1-1,45mg Sequedad bucal, insomnio Igual, no hay estudio hipotensión, constipación a largo plazo Inhbidores de la recaptación de serotonina Fluoxetina 20-30mgrs Sequedad bucal, insomnio Pocos estudios sedación, constipación efectos inconsistentes disminución del apetito No hay estudios a largo Paroxetina 12,5-25mgrs Si, no hay estudios a largo plazo Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina Venlafaxina 37,5.75mgrs Si, con altas dosis. No hay estudio a LP Gabapentina 900mgrs Mareo, somnolencia Si, no hay estudios fatiga, palpitaciones a largo plazo Black cohosh 2-4mgrs Diarrea, vómito, Si, se desconoce eficacia y rash en piel, aumento de peso seguridad a largo plazo casos de hepatitis autoinmune Weismiller, D. Menopause.Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199 226
WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303 314
La eficacia y seguridad de medicinas complementarias y alternativas no ha sido demostrada y se requieren estudios de buena calidad con ellas. Los preparados de black cohosh (Cimicifuga racemosa) y de soya no son mejores que placebo para el tratamiento de bochornos. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health International Menopause Society Climacteric 2011;14:302 20
Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores selectivos de recaptaciónde norapenefrina (SNRIs) y gabapentina, son eficaces para reducir la sintomatología vasomotora en estudios de corto plazo. Su seguridad a largo plazo requiere de mayor evaluación Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health International Menopause Society Climacteric 2011;14:302 20
Tratamiento no farmacológico Ejercicio Dieta Acupuntura Meditación Relajación Bioretroalimentación
No existen datos de buena calidad de estudios no farmacológicos ni de evaluaciones de intervenciones en el estilo de vida para el manejo de la sintomatología vasomotora. Las terapias de meditación, relajación, respiración controlada y de conductas cognitivas son prometedoras en el manejo de bochornos, pero aún se requieren estudios aleatorizados adecuadamente potenciados. Existe poca evidencia que apoye el que modificaciones en la dieta o en el ejercicio mejoren los bochornos, pero sí pueden mejorar el ánimo y la calidad de vida. El ejercicio regular, la baja de peso, y evitar desencadenantes de bochornos (tales como cafeína o calor directo) pueden ayudar a minimizar los bochornos o su impacto. Estudios aleatorizados con acupuntura no han sido consistentes en mostrar un efecto beneficioso de disminución de sintomatología vasomotora. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health International Menopause Society Climacteric 2011;14:302 20
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS,UCV.