SCREENING NEONATAL PARA ANEMIA FALCIFORME EN CASTILLA LA MANCHA Raquel Díaz Merchán Gloria Uclés López Servicio de Pediatría del CHUT 20 de Diciembre de 2017
CASO CLÍNICO Niña de 3 años y 8 meses, procedente de Nigeria Antecedentes personales: sin interés En España desde los 15 meses de vida Hermano de 11 meses rasgo falciforme Hallazgo casual: palidez mucosa Exploración física: esplenomegalia de 11 cm
CASO CLÍNICO Hemograma: Hb 3,6 g/dl, VCM 92 fl, plaquetas 297000/mm3, leucocitos 5700/mm3 (fórmula normal) EEF: HbS 77% Serología: IgM Parvovirus (-) Diagnóstico: secuestro esplénico como consecuencia de anemia falciforme
CASO CLÍNICO Tratamiento: Tratamiento agudo: transfusión de hematíes Tratamiento a largo plazo: inicio de hidroxiurea y profilaxis con penicilina. Completa vacunación No complicaciones posteriores
EPIDEMIOLOGÍA OMS: cada año nacen más de 330 000 niños afectados (83% de casos de anemia de células falciformes y 17% de casos de talasemia). Las hemoglobinopatías causan aproximadamente un 3,4% de las defunciones entre los niños menores de 5 años
EPIDEMIOLOGÍA REGIÓN Nº NAC AFRICA (%) N-AFRICA (%) SUBSAHARIANA Nº SCD (prevalencia,%) Andalucía 95304 2400 (2,52) 2085 (2,19) 315 (0,33) 4,8 (0,005) Aragón 12280 807 (6,57) 518 (4,22) 289 (2,35) 3,7 (0,03) Asturias 7596 51 (0,67) 51 (0,67) 16 (0,21) 0,2 (0,003) I Baleares 11675 828 (7,09) 631 (5,40) 197 (1,69) 2,6 (0,023) I Canarias 20668 617 (2,99) 400 (1,94) 217 (1,05) 2,8 (0,013) Cantabria 5229 35 (0,67) 22 (0,42) 13 (0,25) 0,2 (0,003) Castilla y León 19775 441 (2,23) 405 (2,05) 36 (0,18) 0,6 (0,003) Castilla lamancha 20389 699 (3,43) 649 (3,18) 50 (0,25) 0,9 (0,004) Cataluña 82300 7207 (8,76) 5986 (7,27) 1221 (1,48) 17,4 (0,021) Number of births from African origin immigrants (and indigenous residents of African ethnicity) and estimation of SCD prevalence in different Spanish regions (2006)
EPIDEMIOLOGÍA REGIÓN Nº NAC AFRICA (%) N-AFRICA (%) SUBSAHARIANA Nº SCD (prevalencia,%) Valencia 52756 2453 (4,65) 2036 (3,86) 417 (0,79) 5,9 (0,011) Extremadura 10118 203 (2,01) 199 (1,97) 4 (0,04) 0,1 (0,001) Galicia 21392 161 (0,75) 115 (0,54) 46 (0,22) 0,6 (0,003) Madrid 71912 2690 (3,74) 1888 (2,63) 802 (1,12) 10,4 (0,014) Murcia 18091 1443 (7,98) 1358 (7,51) 85 (0,47) 1,7 (0,009) Navarra 6551 384 (5,86) 310 (4,73) 74 (1,13) 1,0 (0,016) País Vasco 20026 388 (1,94) 259 (1,29) 129 (0,64) 1,7 (0,008) La Rioja 3070 289 (9,41) 254 (8,27) 35 (1,14) 0,5 (0,018) Ceuta 1041 140 (13,45) 138 (13,26) 2 (0,19) 0,1 (0,009) Melilla 1122 383 (34,14) 372 (33,16) 11 (0,98) 0,3 (0,027) Number of births from African origin immigrants (and indigenous residents of African ethnicity) and estimation of SCD prevalence in different Spanish regions (2006)
FISIOPATOLOGÍA Uno de los genes con mayor número de mutaciones Más de 1000 mutaciones diferentes descritas
FISIOPATOLOGÍA Variantes designadas por letras del alfabeto Variantes designadas por localidad
FISIOPATOLOGÍA - Mutación A -> T en el 6º codón del exón 1 de la cadena de la β- globina (Cr 11), conlleva sustitución Ácido glutámico -> Valina - Herencia autosómica recesiva
FISIOPATOLOGÍA Polimerización en situaciones de hipoxia Vaso-oclusión Hemólisis
COMPLICACIONES AGUDAS Crisis vaso-oclusivas Accidente cerebro-vascular agudo (ACVA) Síndrome torácico agudo (STA) Priapismo Dolor abdominal Secuestro esplénico Fiebre Aplasia asplenia funcional dactilitis shock hipovolémico
COMPLICACIONES AGUDAS Secuestro esplénico: Etiología desconocida. Infección por parvovirus B19, bacteriana Entre los 2-3 meses y 5 años (bazo no fibrosado) Clínica: palidez, taquicardia, dolor, distensión abdominal Dco: disminución de Hb de 2g/dl o Hcto del 20%, aumento esplenomegalia > 2cm, reticulocitosis Tto: expansión SSF, transfusión Hb objetivo 8 g/dl Otros tto: exanguinotransfusión parcial +/- esplenectomía urgente Importante enseñar a los padres
TRATAMIENTO Penicilina Vacunación antineumocócica/antimeningocócica Hidroxiurea Transfusión: simple, régimen hipertransfusional o exanguinotransfusión/eritrocitaféresis Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) Terapia génica Otros: antibioterapia, analgesia, quelantes Fe
TRATAMIENTO Penicilina y vacunación antineumocócica/antimeningocócica: Desde los 2 meses hasta la edad de 5 años Opcional hasta la edad adulta, salvo en esplenectomizados quirúrgicos Asplenia funcional, riesgo de infecciones por gérmenos encapsulados Prophylactic antibiotics for preventing pneumococcal infection in children with sickle cell disease Angela E Rankine-Mullings1, Shirley Owusu-Ofori2 1Sickle Cell Unit, Caribbean Institute for Health Research, University of the West Indies, Kingston, Jamaica. 2Transfusion Medicine Unit, Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana We conclude that penicillin given preventatively reduces the rate of pneumococcal infections in children with SCD under five years of age. The risk of infection in older children is lower, and the follow-on trial did not show a significant increase in risk when regular penicillin was halted at five years old.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO Hidroxiurea Aumenta la HbF (disminuye la polimerización) Disminuye crisis de dolor (vasooclusivas, STA) y número de ingresos Transfusión sanguínea/eritrocitaféresis/régimen hipertransfusional Agudo o crónico Prevención de ACVA en pacientes con eco doppler transcraneal alterado Preparación a TPH
TRATAMIENTO Trasplante de progenitores hematopoyéticos Único tratamiento curativo Hermano HLA idéntico > 2 años y < 16 años Terapia génica Futuro
SCREENING NEONATAL EN ESPAÑA Cribado universal Madrid 2003 Euskadi 2011 Valencia 2012 Cataluña 2014 Resto progresivamente desde 2015 (excepto Galicia y Andalucía)
SCREENING NEONATAL EN CASTILLA LA MANCHA En Castilla la Mancha (2016): Población: 2.049.147 (11% extranjeros (168112): Rumanía, Marruecos, Ecuador y Colombia) Fecha de inicio del cribado de hemoglobinopatías: 1 enero 2015 Edad de toma de la muestra: 48-72 h
SCREENING NEONATAL EN CASTILLA LA MANCHA Muestras analizadas en 2016: 15445 HETEROCIGOTOS HOMOCIGOTOS HbS HbC Otras SS Sβ 0 SC Otros β-tal 2015 28 7 3 (HbD) 2 0 0 0 0 2016 36 10 4 (D-E) 4 0 0 0 0 2017???????? Total Portadores: 88 Enfermos: 6
SCREENING NEONATAL EN CASTILLA LA MANCHA MADRID 2013 CASTILLA LA MANCHA 2016 N Tasa N Tasa Total de muestras analizadas 68124 1000 17727 1000 Portadores 406 5,96 50 2,82 Enfermos 14 0,21 4 0,22
SCREENING NEONATAL EN TOLEDO HETEROCIGOTOS HOMOCIGOTOS HbS HbC Otras SS Sβ 0 SC Otros β-tal 2015 2 0 0 1 0 0 0 0 2016 11 3 0 0 0 0 0 0 2017 8 2 0 0 0 0 0 0 Total Portadores: 26 Enfermos: 1 0 * Datos del 1 de Enero de 2015 al 30 de Septiembre de 2017 (Dra. Abio) 61 familiares estudiados: Rasgo falciforme: 32 (AS 23, AC 7, Cβ 0 1, Sβ 0 1) No portadores: 29 Dos familias ambos padres portadores (2015 y 2017)
SCREENING NEONATAL EN CASTILLA LA MANCHA Cómo confirma el resultado de la muestra capilar? Cómo comunica el laboratorio el resultado al centro de seguimiento clínico? Cómo avisan a las familias? Informan a los portadores? Hacen cribado de talasemia major? A qué edad ven a los enfermos por primera vez? Realizan diagnóstico prenatal? Tienen programa de cribado preconcepcional o antenatal?
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS La Organización Mundial de la Salud define el cribado la identificación presuntiva, con la ayuda de unas pruebas, de exámenes o de otras técnicas susceptibles de aplicación rápida, de los sujetos afectados por una enfermedad o por una anomalía que hasta entonces ha pasado desapercibida.
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS El objetivo es disminuir la incidencia de deficiencias psíquicas y físicas ocasionadas por estas enfermedades en los recién nacidos, mediante la detección precoz y la instauración inmediata de tratamiento.
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS En Castilla-La Mancha las enfermedades a cribar son:
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS Fenilcetunuria Hipotiroidismo congénito Hiperplasia adrenal congénita Fibrosis quística Anemia falciforme Acidemia glutárica tipo I Aciduria 3-hidroxi 3-metil glutárica Déficit de beta-ceto-tiolasa Acidemia propiónica Acidemia metilmalónica Deficiencia de 3-hidroxiacil coenzima A deshidrogenasa de cadena larga Deficiencia de acil coencima A deshidrogenasa de cadena media (MCHADD) Deficiencia de acil-coencima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCHADD) Deficiencia primaria de carnitina (CUD) Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) Tirosinemia tipo 1 Acidemia isovalérica Homocistinuria Deficiencias de metionina adenosil transferasa (MAT I/III) Deficiencia múltiple de acilcoa deshidrogenasa (MAD),
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS Los niveles de participación en el Programa son: Hospitales, a través del Servicio de maternidad y las unidades clínicas de seguimiento. Centros de atención primaria: captación y toma de muestras. Laboratorio del Instituto de Ciencias de la Salud (LICS): determinaciones analíticas. Unidades de gestión: Servicios Centrales (SSCC) y Periféricos (SSPP) de la Dirección general de Salud Pública y Consumo.
DETECCIÓN PRECOZ DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS ENDOCRINAS Y METABÓLICAS Se establecen cinco etapas clave en el desarrollo del Programa, en las que participan los niveles organizativos: Captación Toma de muestras y envío Recepción y análisis de muestras Comunicación de resultados Derivación para confirmación del diagnóstico
CAPTACIÓN DE MUESTRAS Los centros sanitarios con maternidad de titularidad pública y privada están obligados a remitir los datos de recién nacidos a la Consejería de Sanidad. Los datos son cargados diariamente en la aplicación informática de gestión del programa (SILCAM). Desde los SSPP de la Consejería de Sanidad se notifican los nacidos adscritos a las correspondientes zonas de Atención Primaria, para proceder a realizar la toma de muestra.
CAPTACIÓN DE MUESTRAS Desde los SSPP de la Consejería de Sanidad se pondrán en marcha actividades de búsqueda activa de recién nacidos a los que NO se ha tomado muestra: Notificación al equipo de Atención Primaria correspondiente de la necesidad de recaptar al recién nacido, bien en consulta o a través de búsqueda activa. Ante imposibilidad de realizar la toma de muestra por diferentes motivos (fallecimiento del recién nacido, negativa de los padres a realizar la prueba, etc.) la incidencia se registra en la aplicación informática y el recién nacido se clasifica como no analizado, finalizando la actividad de recaptación. Es importante que tanto los equipos de Atención Primaria como los hospitales comuniquen a los SSPP de la Consejería de Sanidad los fallecimientos de neonatos para interrumpir el sistema de recaptación.
CAPTACIÓN DE MUESTRAS Aprovechando la consulta programada o a demanda. Recaptarán a niños y niñas pertenecientes a colectivos socialmente desfavorecidos, nacidos en el domicilio o nacidos en otra comunidad autónoma, en los que no exista constancia de haber realizado la prueba de cribado. En estos casos, la toma de muestra se realizará independientemente de los días transcurridos desde el nacimiento.
TOMA DE MUESTRAS Se realizará una toma de muestra de sangre capilar obtenida del talón del recién nacido entre las 48 y 72 horas de vida. No es recomendable realizar la toma de muestras antes de las 48 horas de vida por los siguientes motivos: 1. La elevación fisiológica de los niveles de TSH en suero en las primeras horas de vida puede ocasionar un incremento en el número de falsos positivos. 2. Deben transcurrir al menos 48 horas desde el inicio de la alimentación proteica para alcanzar niveles de fenilalanina en sangre detectables por el método de cribado.
TOMA DE MUESTRAS Los sistemas de obtención de muestras se basan en mecanismos de punción o de incisión. En la actualidad, estos últimos ofrecen más ventajas y menos riesgos en la extracción de sangre capilar del talón del neonato. Punción Incisión Riesgo de pinchazo accidental Posibilidad de contaminación tisular de la muestra. Corte limpio en arco Muestra libre de contaminación tisular
Técnica de recogida de la muestra de sangre en papel filtrante 1. Con el recién nacido en posición vertical se calienta el pie, evitando hacerlo mediante fricciones. 2. Desinfectar el talón con algodón o gasa estéril impregnada en isopropanol o alcohol de 70º y secar posteriormente (con otra gasa estéril o al aire) para evitar la dilución de la muestra. 3. Practicar un pequeño corte con el dispositivo de incisión en una de las caras laterales de la parte plantar del talón.
Técnica de recogida de la muestra de sangre en papel filtrante 4. Dejar que se forme espontáneamente la primera gota de sangre, que se retira con una gasa estéril. 5. Impregnar el interior de al menos seis círculos del papel filtrante de la ficha de toma de muestra con las gotas de sangre del talón. La mancha debe rellenar todo el círculo y empapar bien por ambos lados, de modo que sea igual por el anverso que por el reverso. La sangre debe recogerse de una sola vez.
Técnica de recogida de la muestra de sangre en papel filtrante 6. Antes de introducir la ficha de toma de muestras en el sobre, dejar secar al aire en posición horizontal sin colocar nada encima, alejándola de cualquier foco de luz directa o calor. 7. Se consideran muestras incorrectas las sobreimpregnadas y las que no rellenan adecuadamente al menos 6 círculos
Toma de muestras La necesidad de una SEGUNDA muestra de sangre en papel filtrante puede ser debida a: Resultado de la primera muestra fuera del intervalo de referencia. Recién nacido con un peso inferior a 2.500 gramos o edad de gestación inferior a 37 semanas (prematuridad). Nacidos de parto múltiple. Peso inferior a 2.500 gramos en el momento de la toma de muestra, aunque al nacer el peso del recién nacido fuera superior (pérdida de peso). Neonato sometido a transfusión de sangre o nutrición parenteral. De forma excepcional, por decisión del pediatra o médico de familia ante sospecha de enfermedad endocrina o metabólica.
Métodos diagnósticos Electroforesis capilar HPLC de intercambio iónico (cromatografía líquida de alta resolución) Lane 1 is a commercial standard containing approximately equal amounts of hemoglobins A, F, S, and C. Lanes 2, 3, 4, 6, 8, and 10 are from normal subjects (Hb A only). Lanes 7 and 9 are from subjects with sickle cell trait (Hbs A and S). Lane 5 is from a subject with homozygous sickle cell anemia (Hbs F and S). Lane 11 is from a subject with hemoglobin SC disease (Hbs S and C).
ALGORITMO DE TOMA DE MUESTRAS VÁLIDA PRIMERA MUESTRA Cantidad insuficiente Muestra sobreimpregnada o diluida Presencia de coágulos o desinfectante Sangre muy seca imposible de eluir NO VÁLIDA Resultado 1ª muestra 1ª REPETICIÓN 1ª MUESTRA NEGATIVO DUDOSO POSITIVO Repeticiones sucesivas Carta de resultados normales 2ª MUESTRA ANEMIA FALCIFORME FENOTIPO FS FAS FSC FC, FAC FD, FAD FE, FAE
ALGORITMO DE TOMA DE MUESTRAS Resultado 2ª muestra 1ª REPETICIÓN 2ª MUESTRA NEGATIVO DUDOSO POSITIVO Seguimiento en el dispositivo asistencial Derivación
EFECTIVIDAD DEL CRIBADO EN ANEMIA FALCIFORME Presentar menor morbilidad y mortalidad que los niños que no hayan sido cribados. Existen estudios que demuestran una menor morbilidad en el grupo cribado, sobre todo en osteomielitis y otros procesos infecciosos. Se debe recomendar a niños que se puedan beneficiar de la profilaxis antibiótica para evitar la sepsis. Cribado universal o dirigido a población de riesgo. Dependerá de la población de riesgo en el área geográfica, la exactitud y la eficiencia con la que los niños en riesgo serán identificados y de las características del programa. Todos los programas deben ir acompañados de un consejo y de un tratamiento adecuado.
EFECTIVIDAD DEL CRIBADO EN ANEMIA FALCIFORME Sin el diagnóstico neonatal, la mortalidad por anemia de células falciformes en los primeros años de vida es del 10% en los países más desarrollados. World Health Organization. Guidelines for the control of haemoglobinopathies disorders. 1994 Este diagnóstico junto con la profilaxis con penicilina han reducido la mortalidad en los primeros años a casi 0%. Al evitar una muerte por septicemia a edad temprana se evitan muchos años potenciales de vida perdidos, lo que se traduce en un mayor beneficio clínico que si la esperanza de vida fuese menor. Ashley-Koch A, Yang Q, Olney RS. Sickle hemoglobin (Hb S) allele and sickle cell disease: A HuGe review. Am J Epidemiol. 2000;151(9):839-45. En resumen, se puede concluir que el cribado de anemia falciforme desciende la mortalidad por infecciones en los primeros años de vida debido a la instauración de un tratamiento profiláctico antibiótico.
HERENCIA PARA LA ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
PROPUESTAS DE MEJORA HPLC al nacimiento Confirmación: Misma muestra y nueva capilar HPLC/EEF Estudio familiar EEF por venopunción: > 12 meses Forma de comunicación de resultados Crear Unidades de referencia a nivel de Castilla la Mancha para centralizar el seguimiento y tratamiento Consejo genético a los portadores
GRACIAS
BIBLIOGRAFÍA http://www.ine.es/prodyser/pubweb/anuario17/anu17_02demog.pdf [Accessed 8 Dec. 2017]. https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/documents/sicklecell_infographic_5_facts_spanish.pdf [Accessed 8 Dec. 2017]. Www-uptodate-com.sescam.a17.csinet.es. (2017). e-biblioteca SESCAM. [online] Available at: https://www-uptodatecom.sescam.a17.csinet.es/contents/prenatal-screening-and-testing-forhemoglobinopathy?source=search_result&search=hemoglobinopat%c3%adas&selectedtitle=3~150 [Accessed 8 Dec. 2017]. Madero, L., Lassaletta Atienza, A., Sevilla Navarro, J. and Acha García, T. (2015). Hematología y oncología pedia tricas. Majadahonda, Madrid: Ergón. Guía SEHOP-2010 Enfermedad Células Falciformes (ECF) Cela de Julián, E., Dulín Íñiguez, E., Guerrero Soler, M., Arranz Leirado, M., Galarón García, P., Beléndez Bieler, C., Bellón Cano, J., García Arias, M. and Cantalejo López, A. (2007). Evaluación en el tercer año de implantación del cribado neonatal universal de anemia falciforme en la Comunidad de Madrid. Anales de Pediatría, 66(4), pp.382-386. Programa de detección precoz de enfermedades congénitas endocrinas y metabólicas de Castilla la Mancha. Actualización de Agosto 2016 Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bulletin of the World Health Organization. 2008;86(6):480-487. doi:10.2471/blt.06.036673. Quinn, C., Rogers, Z., McCavit, T. and Buchanan, G. (2010). Improved survival of children and adolescents with sickle cell disease. Blood, 115(17), pp.3447-3452. Mañú Pereira M, Corrons JV. Neonatal haemoglobinopathy screening in Spain. Journal of Clinical Pathology 2009;62:22-25 Cela, E., Bellón, J., de la Cruz, M., Beléndez, C., Berrueco, R., Ruiz, A., Elorza, I., Díaz de Heredia, C., Cervera, A., Vallés, G., Salinas, J., Coll, M., Bermúdez, M., Prudencio, M., Argilés, B. and Vecilla, C. (2016). National registry of hemoglobinopathies in Spain (REPHem). Pediatric Blood & Cancer, 64(7), p.e26322.