A partir de los resultados de diversos ensayos aleatorios, controlados con placebo que muestran su eficacia en el tratamiento de niños, adolescentes y adultos con (Michelson et al, 2001 & 2003), Atomoxetina (Eli Lilly and Company) ha sido el primer medicamento no estimulante aprobado para el tratamiento del. Atomoxetina fue aprobado para el en adultos en Estados Unidos en 2002, siendo además el primer fármaco aprobado en Europa para el tratamiento de pacientes adultos con. De hecho, en la actualidad Atomoxetina es el único tratamiento farmacológico aprobado en España para el inicio de tratamiento de niños, adolescentes o adultos con. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE ATOMOXETINA Atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina. Atomoxetina presenta una alta afinidad por los transportadores de noradrenalina, que conduce a la inhibición selectiva de la recaptación presináptica de noradrenalina y el consiguiente aumento de los niveles de noradrenalina en áreas con una elevada distribución de las neuronas noradrenérgicas, como la corteza prefrontal. (Garnock-Jones et al, 2009) Asimismo, debido a la abundancia de transportadores de noradrenalina en la corteza prefrontal, el bloqueo de estos por parte de Atomoxetina también provoca un aumento de la dopamina a nivel de la corteza prefrontal. De hecho, en estudios preclínicos se ha observado incremento de la dopamina hasta aproximadamente el mismo nivel que la noradrenalina en la corteza prefrontal (Bymaster et al, 2002). Sin embargo, no se ha evidenciado un aumento de la actividad dopaminérgica en otras áreas cerebrales como es el nucleus accumbens o el cuerpo estriado y carece por lo tanto de potencial de abuso ni se asocia tampoco con una aumento de la probabilidad de producir tics motores (Stahl & Mignon, 2009). De hecho, se piensa que el mecanismo de acción de Atomoxetina en el está relacionado con su inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina (Simpson & Plosker, 2004).
DATOS DE EFICACIA DE ATOMOXETINA En el programa de ensayos clínicos con adultos con previos a su autorización un total de 4.829 pacientes recibieron Atomoxetina durante un total de 2.152 años-paciente, incluidos en diversos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. De este modo, la eficacia de Atomoxetina en el tratamiento de pacientes adultos con ha sido evidenciada en seis ensayos clínicos a corto plazo (de 10-14 semanas de duración) (Adler et al, 2006; Adler et al, 2009b; Durrell et al, 2013; Hirata et al, 2012; Michelson et al, 2003; Wilens et al, 2008), incluyendo sendos estudios que incluían a pacientes adultos con y trastorno por uso de alcohol (Wilens et al, 2008) o con pacientes con y trastorno de ansiedad social (Adler et al, 2009) comórbido. También se ha evaluado la eficacia de Atomoxetina en un estudio de mantenimiento de la respuesta de 25 semanas de seguimiento en pacientes con respuesta al tratamiento a corto plazo (Upadhyaya et al 2012), así como en tres estudios a largo plazo (con 24-26 semanas de seguimiento) (Adler et al, 2008; Adler et al, 2009a; Young et al, 2011). Los ensayos clínicos a corto plazo evidenciaron la eficacia de Atomoxetina a corto plazo en el tratamiento del en adultos. En el primero de estos trabajos se evaluó la eficacia de Atomoxetina en dos estudios idénticos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 10 semanas basándose en las mediciones de CAARS-INV, CGI-ADHD-S, escala de discapacidad de Sheehan y WRAADDS (Michelson et al, 2003). En otro de los estudios, se aleatorizaron a 218 adultos con en un estudio multicéntrico doble ciego de comparación de la seguridad y la tolerabilidad de 80 mg de Atomoxetina una vez al día frente a 40 mg de Atomoxetina dos veces al día mediante CAARS-INV y SF-36 (Adler et al, 2006). Por otro lado, el efecto de Atomoxetina en el y el trastorno de ansiedad social concomitante en adultos se evaluó mediante la AAQoL, CAARS-INV, CGI-ADHD-S en otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que los pacientes recibieron 40 100 mg de Atomoxetina (n=5.224) o placebo (n=5.218) durante 14 semanas (Adler et al, 2009b).
DATOS DE EFICACIA DE ATOMOXETINA Varios estudios han evaluado la eficacia de la Atomoxetina en pacientes con y otros trastornos comórbidos. Por una parte, se evaluó el efecto de Atomoxetina (a un adosis de 40 100 mg/día) en adultos con y trastorno de ansiedad social concomitante en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, observándose una mejoría significativa en la intensidad de los síntomas de ansiedad social además de en los síntomas de frente a placebo (Adler et al, 2009b). En otro estudio en el que se valoró la eficacia de Atomoxetina en el tratamiento de los síntomas del y la prevención de la recidiva del abuso de alcohol en adultos con y trastorno por uso de alcohol concomitante, se observó una mejoría significativa en los síntomas del en la cohorte de Atomoxetina en comparación con placebo (Wilens et al, 2008). AsImismo, el tratamiento con Atomoxetina se asoció con una reducción significativa en la tasa acumulativa de días de gran consumo de alcohol en un 26% con respecto a placebo. En los estudios de largo plazo, en los que se comparó la eficacia de Atomoxetina (en dosis de hasta 100 mg una vez al día) en el tratamiento de pacientes adultos con en tres ensayos doble ciego y controlados con placebo de 12 y 24 semanas de seguimiento, Atomoxetina demostró una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas del con respecto a placebo (evidenciado mediante la puntuación total del de CAARS y en la impresión clínica global de intensidad del [(CGI)] en cada una de las visitas de seguimiento (Adler et al, 2008; Adler et al, 2009a; Young et al, 2011). Es importante destacar que en los estudios de seguimiento, la eficacia aumentaba con la duración de seguimiento, de modo que se apreciaba un tamaño del efecto a las 12 semanas de 0,41 y un tamaño del efecto de 0,57 a las 24 semanas (Young et al, 2011).
DATOS DE EFICACIA DE ATOMOXETINA Por otro lado, en un estudio doble ciego de 6 meses de seguimiento, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de mantenimiento de la respuesta después del tratamiento abierto con Atomoxetina en el que participaron 2.017 pacientes adultos con que habían respondido al tratamiento se observó que una proporción significativamente superior de pacientes tratados con Atomoxetina frente a placebo mantuvieron una respuesta satisfactoria (64,3% frente al 50%). El tiempo hasta la recidiva fue significativamente superior con Atomoxetina frente a placebo (Upadhyaya et al, 2012). Asimismo, por último, el tratamiento con Atomoxetina se asoció con un mantenimiento de la mejoría de la calidad de vida en comparación con placebo, tal como se observa en la puntuación total de AAQoL (0,4 frente a 4,0), pero no así en la puntuación del estado de salud de EQ-5D. Como resumen, Atomoxetina ha demostrado eficacia en pacientes adultos con en ensayos tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, se ha evidenciado también la eficacia de Atomoxetina en pacientes adultos con y determinadas comorbilidades (abuso de alcohol y trastorno de ansiedad) y en mantenimiento de la respuesta en pacientes con respuesta al tratamiento a corto plazo. Cabe mencionar además que el tratamiento con Atomoxetina puede interrumpirse sin necesidad de reducir progresivamente la dosis y sin provocar un síndrome de discontinuación ni síntomas de rebote (Wernicke et al, 2004).
TOLERABILIDAD Y SEGURIDAD DE ATOMOXETINA Se dispone de un notable nivel de seguridad en niños, adolescentes y adultos tanto de estudios clínicos como de estudios de vigilancia post-comercialización. De hecho, Atomoxetina es por lo general un fármaco con un buen perfil de tolerabilidad en pacientes adultos con, tal como evidencian los datos de tolerabilidad tanto de los estudios a corto plazo (Adler et al, 2006; Adler et al, 2009b; Durrell et al, 2013; Hirata et al, 2012; Michelson et al, 2003; Wilens et al, 2008), los estudios de largo período de seguimiento (Adler et al, 2008; Adler et al, 2009a; Young et al, 2011], como en el estudio de mantenimiento de respuesta (Upadhyaya et al, 2012). Atomoxetina tan sólo está contraindicada, además de en pacientes con hipersensibilidad al fármaco, en personas con glaucoma de ángulo estrecho, en presencia de trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves o en pacientes con feocromocitoma. Los efectos adversos más frecuentes de Atomoxetina tienden a aparecer al inicio del tratamiento, de forma transitoria. Estos incluyen sequedad de boca, náuseas, estreñimiento, disminución del apetito, mareos, sudoración, disuria, problemas en la esfera sexual e insomnio (Kratochvil et al, 2008; Simpson & Plosker, 2004). En la base de datos general de Atomoxetina en adultos, las tasas de abandono debidas a acontecimientos adversos fueron del 15,3% para Atomoxetina, con un 2,2% debido a las náuseas (Camporeale et al, 2013). A nivel sexual, en el análisis de los datos agrupados de los ensayos clínicos con Atomoxetina, de los 3.314 pacientes incluidos, un 8% de los 1.738 pacientes que recibieron Atomoxetina y un 1,9% de los 1.576 pacientes varones con placebo experimentaron disfunción eréctil (Camporeale et al, 2013). Casi todos ocurrieron dentro de las 2-3 primeras semanas.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Atomoxetina presenta un riesgo de interacciones farmacológicas debido a la acción del citocromo P450 2D6. Aunque puede ser necesario un escalado de dosis más lento y una dosis final menor de Atomoxetina en pacientes que estén tomando otros inhibidores de CYP2D6, esta posible interacción farmacológica no parece tener una repercusión clínica significativa (Trzepacz et al, 2008). Por otro lado, deben utilizarse con precaución cuando se administren conjuntamente con Atomoxetina, puesto que puede darse un efecto sinérgico o aditivo en su actividad farmacológica. A nivel cardiovascular, tal como evidencian importantes estudios epidemiológicos con series muy amplias de pacientes, Atomoxetina es un fármaco seguro en el tratamiento de niños, adolescentes o adultos con, de modo que a dosis terapéuticas no se ha observado un mayor riesgo de ataque al corazón u otros problemas cardiovasculares graves, incluyendo un aumento del intervalo QTc (Martinez-Raga et al, 2013).
INDICACIÓN TERAPÉUTICA DE LA ATOMOXETINA Atomoxetina está indicado en el tratamiento del en adultos como parte de un programa integral de tratamiento, siendo necesario que el tratamiento sea iniciado por un especialista en el tratamiento del. Además, es necesario que los pacientes deban tener al menos de gravedad moderada según el juicio clínico, demostrado al menos por un deterioro funcional moderado en 2 o más ámbitos (p. ej., social, académico y/o laboral), afectando a varios aspectos de la vida de la persona (Ficha Técnica). No obstante, a diferencia de lo que sucede en la infancia, las guías para el tratamiento del en adultos con niveles moderados o graves de afectación recomiendan la instauración de un tratamiento farmacológico a menos que la persona prefiera un abordaje psicológico (National Collaborating Centre for Mental Health, 2009). Se recomienda iniciar el tratamiento con Atomoxetina con una dosis total diaria de 40 mg durante un mínimo de 7 días, para posteriormente aumentar hasta la dosis de mantenimiento diaria recomendada de 80-100 mg. Aunque no se ha evaluado de forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg ni de dosis diarias totales superiores a 150 mg, la dosis diaria total máxima recomendada es de 100 mg.
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