Fecha de ingreso al Servicio Social en Investigación : 1 de Agosto del 2012 mes y año I. DATOS GENERALES 1.1 Título de la investigación: Efecto del tratamiento antiviral en pacientes con Hepatitis C crónica, en su sobrevida y complicaciones. Cohorte en pacientes de una Unidad de Hígado mexicana 1.2 Número de registro del protocolo ante la Comisión de Ética: HI12-002 1.3 Fecha de autorización por : 1.3.1 Comité de investigación: 20 03 2012 dd mm aaaa 1.3.2 Comité de Ética: 20 03 2012 dd mm Aaaa 1.4 Nombre completo del alumno: Martínez Macías Roberto Francisco Apellido paterno Apellido materno Nombre (s) 1.5 Nombre completo del responsable de la investigación: Muñoz Espinosa Linda Elsa Apellido paterno Apellido materno Nombre (s) 1.6 Nombre completo de los investigadores colaboradores: Cordero Pérez Paula 1.- Apellido paterno Apellido materno Nombre (s) 2.- Alarcón Galván Gabriela Apellido paterno Apellido materno Nombre (s) 1.7 Horas a la semana dedicadas a la investigación: 40 Hrs. 1.8 Horas de asesoría a la semana, recibidas del responsable del proyecto: 10 Hrs. 1.9 Tipo de investigación: (marque con una x) x Básica Aplicada Desarrollo Tecnológico 1 / 20
1.10 Línea de investigación en la que se inscribe el proyecto de investigación: Hepatología Clínica 1.11 Institución, Centro(s) y Departamento(s) donde se ubica la investigación: Unidad de Hígado de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. José 1.11.1 Eleuterio González de la UANL 1.11.2 1.11.3 1.11.4 1.11.5 1.12 Otras instituciones participantes y su tipo de participación: Institución 1.12.1 Ninguna No aplica 1.12.2 1.12.3 1.12.4 1.12.5 1.12.6 1.12.7 Participación Fecha probable de término de la 1.13 Fecha de inicio de la investigación: investigación: 01 08 2012 10 07 2013 dd mm aaaa dd mm aaaa 1.14 Indicar si han tenido prórrogas y/o suspensiones en la investigación y la causa: x No Si Si la respuesta es sí, anote la causa: 1.15 Porcentaje de avance actual de la investigación: 50 % 1.16 Fecha en que cumplió con el curso de metodología de la investigación: 02 2013 dd mm aaaa 2 / 20
(insertar aquí la Constancia del Curso de Metodología de la Investigación, escaneada; si fuera necesario, por ambos lados) 3 / 20
II. INFORMACIÓN TÉCNICA 2.1 Objetivos Programados Analizar retrospectivamente a partir de una población de 100 pacientes infectados con Virus de la Hepatitis C; 50 que hayan recibido tratamiento 2.1.1 antiviral con cualquiera de los diferentes esquemas antivirales utilizados y 50 pacientes que no hayan recibido tratamiento antiviral, ambos en la experiencia de la Unidad de Hígado de 1991 al 2010. Conocer cuáles han sido los tipos de respuesta al tratamiento antiviral, 2.1.2 incluyendo los distintos genotipos del Virus de la Hepatitis C. Analizar las comorbilidades (como Ingesta de Alcohol, coinfección por otros virus, Hígado graso, Diabetes Mellitus, Obesidad, cirrosis hepática etc.) que 2.1.3 contribuyeron a explicar la calidad de la respuesta al tratamiento en los pacientes infectados por el Virus de la Hepatitis C. Realizar una búsqueda de biopsias disponibles hechas en pacientes infectados por Virus de la Hepatitis C ya sea que hayan sido tratados con antivirales o no, 2.1.4 con el fin de describir la actividad, la intensidad, la cirrosis así como la presencia de comorbilidades en dichas biopsias. Estimar la sobrevida en los pacientes con hepatopatía por virus C que han sido tratados con diversos esquemas antivirales así como identificar las 2.1.5 complicaciones a largo plazo y la necesidad de trasplante hepático en comparación a los que no recibieron tratamiento antiviral. Identificar, cuáles fueron los efectos secundarios más comunes asociados al 2.1.6 tratamiento, ocurridos en los pacientes con Hepatopatía por Virus C tratados. Evaluar prospectivamente el efecto del tratamiento combinado de Ademetionina más PEG- Interferón Alfa y Ribavirina en la carga viral del Virus de la Hepatitis C a las semana 4 en los casos que esté disponible, 8, 12, 24, 48 de tratamiento 2.1.7 antiviral el tratamiento en una muestra de pacientes con hepatopatía crónica por Virus C, genotipo 1, e igualmente se evaluará en los mismos tiempos los parámetros clínicos, bioquímicos y efectos adversos. Alcanzados A la fecha para éste objetivo se han analizado retrospectivamente un total de 62 pacientes de los 100 pacientes infectados con Virus de la Hepatitis C; 38 2.1.1 que recibieron tratamiento antiviral con cualquiera de los diferentes esquemas antivirales utilizados y 24 pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, ambos en la experiencia de la Unidad de Hígado de 1991 al 2010. Con respecto a describir cuáles fueron los tipos de respuesta al tratamiento 2.1.2 antiviral, incluyendo los distintos genotipos del Virus de la Hepatitis C, se describe el avance (50%) que se lleva respecto a este punto. 2.1.3 Respecto al análisis de las comorbilidades (como Ingesta de Alcohol, 4 / 20
2.1.4 2.1.5 2.1.6 2.1.7 coinfección por otros virus, Hígado graso, Diabetes Mellitus, Obesidad, cirrosis hepática etc.) que contribuyeron a explicar la calidad de la respuesta al tratamiento en los pacientes infectados por el Virus de la Hepatitis C, se ha incluido todas ellas en la base de datos de los 62 pacientes hasta la fecha incluidos, sin embargo el análisis de éstas, será hecho hasta concluir el tamaño de la muestra. Se ha hecho la búsqueda de las biopsias disponibles hechas en los pacientes infectados por Virus de la Hepatitis C tanto tratados con antivirales o no, se está analizando actualmente la descripción de las mismas incluyendo los siguientes puntos: la actividad, la intensidad, la cirrosis así como la presencia de comorbilidades en dichas biopsias. Se tiene un total de 54 reportes de biopsias hepáticas: En los tratados 17 son del Ingreso a la Unidad de Hígado, 16 son basales (al momento de iniciar el tratamiento antiviral), 6 al finalizar el tratamiento, 4 en la última vez que estuvieron compensados, 2 en la última consulta en la Unidad de Hígado. En los no tratados 7 son del ingreso a la Unidad de Hígado, 1 de la última vez compensado, 1 de la última consulta en la Unidad de Hígado. Respecto a la estimación de la sobrevida en los pacientes con hepatopatía por virus C que han sido tratados con diversos esquemas antivirales así como identificar las complicaciones a largo plazo y la necesidad de trasplante hepático en comparación a los que no recibieron tratamiento antiviral, se han incluido en la base de datos las complicaciones a largo plazo de 48 pacientes de los 62 que se llevan hasta la fecha, 24 tratados y 24 no tratados, el análisis de la sobrevida será realizado al término del estudio. Se han registrado los efectos secundarios más comunes asociados al tratamiento en los 38 pacientes tratados con Hepatopatía por Virus C, incluidos a la fecha (Se anexan resultados en el resumen). Respecto a la evaluación prospectiva del efecto del tratamiento combinado de Ademetionina más PEG- Interferón Alfa y Ribavirina en la carga viral del Virus de la Hepatitis C a las semana 4 en los casos que esté disponible, 8, 12, 24, 48 de tratamiento antiviral el tratamiento en una muestra de pacientes con hepatopatía crónica por Virus C, genotipo 1, e igualmente se evaluará en los mismos tiempos los parámetros clínicos, bioquímicos y efectos adversos, se anexa los resultados que se tienen hasta la fecha. 2.2 Principales actividades del alumno en el desarrollo del proyecto Programadas Creación y diseño de una base de datos adecuada para vaciar los datos de los 2.2.1 pacientes con Hepatitis C, que incluya datos de la recolección en la fase tanto prospectiva como la retrospectiva. Comenzar la captación de los pacientes infectados con VHC Genotipo 1 para la fase 2.2.2 prospectiva del proyecto que implica la terapia combinada y ademetionina. 5 / 20
Recolección de información a partir de la revisión retrospectiva de expedientes de 2.2.3 pacientes con Hepatitis C tratados o no con terapia antiviral. Conocer la asignación de los grupos de estudio: Grupo con tratamiento con peginterferón-alfa 2b y RBV+Ademetionina y grupo control con peginterferón alfa 2 y 2.2.4 RBV en el protocolo Evaluación del efecto combinado de Ademetionina (S-Adenosil Metionina) y la terapia estándar de IFN (PEG-IFN-alfa y Ribavirina) en la replicación del VHC: estudio in vitro y en pacientes con Hepatitis C. Conocer y dar seguimiento al Calendario individual de cada paciente de la fase 2.2.5 prospectiva con visitas programadas, así como monitoreo de los efectos adversos en los diferentes esquemas de tratamiento. Asistir a la consulta de pacientes con Hepatitis C que estén siendo tratados con 2.2.6 terapia antiviral de la fase retrospectiva. 2.2.7 Realizar documentación en diseño de estudios clínicos y estadística Revisión, discusión y análisis bibliográfico, así como discusión de casos clínicos que 2.2.8 reciben el diagnóstico de Hepatitis C que se presenten en la consulta de la Unidad de Hígado. Revisar las biopsias disponibles de los pacientes que se encuentren dentro de este 2.2.9 proyecto de investigación, en el Departamento de patología del Hospital Universitario, tutoreado por patólogos especialistas. Asistencia a los departamentos especializados de nuestro Hospital para adquirir el conocimiento de las técnicas de toma de biopsia, biopsia hepática percutánea, 2.2.10 estudios no invasivos como FibroScan y FibroTest, estudios hemodinámicos en conjunto con los especialistas encargados de su realización. 2.2.11 Preparación de seminarios para presentaciones intradepartamentales 2.2.12 Asistencia al curso de metodología de la investigación Rotar en el laboratorio de Biología Molecular para observar y conocer la metodología y el efecto de Samyr en el sistema de Replicón; como los procesos de extracción del RNA y proteínas totales de las muestras de los pacientes infectados, la realización de 2.2.13 pruebas serologicas, bioquimicas y moleculares de cada paciente, la evaluación de mecanismos moleculares implicados en la regulación del VHC en células replicon: Western blot, qpcr, metilación de STAT-1 Observar la determinación de pruebas serológicas, enzimáticas y virales antes, durante y después de los tratamientos en los grupos con PEG-IFN+ 2.2.14 RBV+Ademetionina y de los Ensayos de western blot y PCR en tiempo real para genes celulares 2.2.15 Conformar la captura de datos de pacientes del sistema de replicón Preparar el informe de avance semestral de la investigación durante el Servicio Social 2.2.16 en Investigación en Salud. Completar la experiencia de la Unidad de Hígado con la cohorte de pacientes con 2.2.17 Hepatitis C tratados y no tratados con terapia antiviral, tanto la fase prospectiva como la retrospectiva Analizar los resultados de la evolución clínica de dicha cohorte ambiespectiva, y 2.2.18 transformar la información en conocimiento por medio de técnicas estadísticas 6 / 20
2.2.19 Escritura del artículo de investigación 2.2.20 Realización y entrega del informe final del trabajo de investigación 2.2.21 Asistencia al foro de Presentaciones de Trabajos Finales Realizadas Contamos con una base de datos adecuada para vaciar los datos de los pacientes 2.2.1 con Hepatitis C, con una sección prospectiva y una retrospectiva. La captación de la información de los pacientes con Hepatitis C con terapia dual más 2.2.2 Samyr comenzó desde la primera semana de Agosto del 2012 y se siguen capturando datos a medida que los pacientes cursan el tratamiento antiviral Se ha recolectado información retrospectivamente de 62 pacientes con Hepatitis C a 2.2.3 partir de expedientes; 38 tratados con terapia antiviral y de 24 que no tratados. El protocolo Evaluación del efecto combinado de Ademetionina (S-Adenosil Metionina) y la terapia estándar de IFN (PEG-IFN-alfa y Ribavirina) en la replicación 2.2.4 del VHC: estudio in vitro y en pacientes con Hepatitis C lleva incluidos 7 pacientes con PegIFN a2 a/b + RBV + Samyr y otros 6 pacientes controles que reciben sólo PegIFN a 2 a/b + RBV y conozco la asignación de cada paciente reclutado a la fecha. Conozco el cronograma de dicho protocolo.se les ha dado seguimiento los participantes a partir del momento en que cada paciente inició el tratamiento con samyr (semana basal SB), posteriormente, tras cuatro semanas de inducción con samyr, cuando se inició el tratamiento con PR (IND4), luego tras 2 (S2), 4 (S4), 8 (S8), 12 (S12), 18 (S18), 24 (S24), 36 (S36) y 48 (S48) semanas de inicio del PR. Posterior al tratamiento se continúa el seguimiento en la semana 60 (S60) y por último a la 2.2.5 semana 72 (S72), que es cuando se establece curación de la infección viral. Los estudios de BH,TP,TTP,PB,EGO se determinan en todas las semanas de este cronograma, se toma perfil tiroideo en SB, IND4, S24, S48 y S72; se toma carga viral (CV) en SB, IND4, S2, S4, S8, S12, S24 y S48; los marcadores crónicos para VHB, ANA, genotipo del VHC e IL-28B sólo en SB y la PCR para VHC Cualitativa sólo en S48 o S72 dependiendo del genotipo viral. He asistido, en la medida de lo posible, a la consulta de pacientes con Hepatitis C que 2.2.6 estén siendo tratados con terapia antiviral de la fase prospectiva. He emprendido búsqueda de información en estadística y diseño de investigación 2.2.7 clínica tanto de manera autónoma como bajo la tutela de mi tutora; completé un curso optativo para el diseño de bases de datos en SPSS (anexo constancia) Mi tutora y yo hemos emprendido recuperación de bibliografía pertinente, relevante y actual para el manejo del paciente con VHC, hemos discutido su aplicación, además 2.2.8 de casos clínicos que reciben el diagnóstico de Hepatitis C que se han presentado en la consulta de la Unidad de Hígado. He recolectado 54 reportes de biopsia disponibles en los 62 pacientes, el siguiente paso, además de continuar la recolección de reportes en los pacientes que se vayan 2.2.9 agregando, es homologar las diferentes escalas histopatológicos para poder reportar sin sesgo la actividad y el grado de fibrosis. A la fecha he asistido a 7 tomas de biopsia hepática, 5 han sido por TruCut, 1 ha sido 2.2.10 por BAAF y sólo una por vía portal. En la mayoría de las veces, se han hecho con 7 / 20
fines de diangóstico diferencial entre comorbilidades como hepatopatías autoinmunes, metástasis y NASH. Se realizó una BAAF para confirmar Carcinoma Hepatocelular en un paciente con Hepatitis C tratada y tras años de haber tenido RVS. He presentado los avances de mi proyecto, así como temas relacionados con la 2.2.11 Hepatitis C en sesiones intradepartamentales. 2.2.12 He asistido y completado el curso de metodología de la investigación (ver constancia) He asistido al laboratorio de Biología Molecular y observado la metodología con que se valorará el efecto de Samyr en el sistema de Replicón; además he observado la 2.2.12 realización de pruebas serologicas, bioquimicas y moleculares de algunos pacientes, y en menor medida la evaluación de mecanismos moleculares implicados en la regulación del VHC en células replicón por Western blot (Ver anexo). He observado la determinación de pruebas serológicas, enzimáticas y virales antes, 2.2.13 durante los tratamientos en algunos de los pacientes en el grupo con PEG-IFN+ RBV+Ademetionina y en menor medida, parte de los Ensayos de western blot. He preparado el informe de avance semestral de la investigación durante el Servicio 2.2.14 Social en Investigación en Salud. 2.3 Problemas detectados durante el desarrollo del proyecto: 2.3.1 Ninguno 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 2.3.8 2.3.9 III. INFORMACIÓN FINANCIERA 3.1 Tipo de financiamiento para la realización de la investigación: Parte de éste proyecto fue aprobado por el CONACYT (SALUD-2011-1-162077) 8 / 20
IV. INFORMACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN 4.1 Resumen de la investigación (máximo 250 palabras) 9 / 20
(puede extenderse hasta un maximo de 250 palabras, conservando el formato, con letra arial 10 puntos, justificado) Se han incluido 67 pacientes a la fecha; 62 en la fase retrospectiva y 7 en la parte prospectiva. 38 pacientes han recibido tratamiento y 24 no. El seguimiento a largo plazo se ha estudiado en 24 no tratados y 24/38 tratados y las medias de seguimiento han sido 118 y 35 meses respectivamente, las características basales, comorbilidades, evolución de las cargas virales durante el tratamiento antiviral, los efectos adversos suscitados durante el tratamiento y las complicaciones presentes al inicio y última consulta de la cohorte se muestran en las tablas anexadas en el resumen. Con respecto al protocolo prospectivo con Peginterferon alfa 2 a ó b y samyr, hasta ahora se han incluido 7 pacientes, en las tablas que se anexan se resumen sus características basales, las cargas virales por semana de tratamiento, la evolución paraclínica a la fecha y los efectos adversos más trascendentes. 10 / 20
4.2 Introducción, Material y métodos (metodología), y Resultados preliminares (en una extensión máxima de cinco cuartillas) 11 / 20
(en este apartado puede extenderse hasta un máximo de 5 cuartillas, conservando el formato, con letra arial 10 puntos, justificado) Introducción: El VHC es del género hepacivirus de la familia Flaviviridae. Los genotipos (G) 1b y 1a son los causantes del 40% de todas las infecciones en EEUU y son especialmente prevalentes en el Sur y Este de Europa, así como en China y Japón. El diagnóstico de Hepatitis C se confirma con un PCR positivo para VHC. El éxito de la terapia antiviral es del 50% en G1 y 80% en G no 1, por lo que existe la necesidad de mejorar las terapias antivirales. Los objetivos actuales del tratamiento contra el VHC son: 1) Erradicar la infección con el Virus de la Hepatitis C, 2) Alcanzar la Respuesta Viral Sostenida (RVS), que usualmente equivale a la curación de la infección y 3) Valorar la probabilidad de que ocurra una RVS según los niveles del ARN del VHC a la semana 4, 12 y 24 de la terapia. Desde Mayo del 2011 se recomienda dar una terapia triple antiviral en G1 basada en inhibidores de proteasa (PI) más el tratamiento estándar. La S-Adenosilmetionina tiene efecto antioxidante y antiviral, por lo que pudiera ser de utilidad en el tratamiento de la Hepatitis C en conjunto con el SoC. Actualmente se está utilizando esta terapia triple en el Proyecto aprobado por CONACYT SALUD-2011-1-162077. Material y métodos: A la fecha en la parte retrospectiva se han incluido 69 pacientes; 62 en la parte retrospectiva y 7 en la parte prospectiva. De los 62 incluidos en la fase retrospectiva; 38 recibieron tratamiento antiviral para Hepatitis C y 24 controles, no. En el grupo de tratados el análisis demográfico reveló 47 años como edad promedio y 25 mujeres. Entre las comorbilidades estuvieron diabetes mellitus (n=1), hipertensión (n=5), NASH (n=3), esteatosis hepática (n=4). La distribución de genotipos (G) fue: G1a (n=11), G 1b (n=15), G1a/b (n=1), G2b (n=8), G2 a/c (n=1), G3a (n=2); carga viral (CV): < 600,000 UI/mL (n=23), > 600,000 UI/mL (n=15), cirrosis n =17 (45%) en la biopsia hepática. El tratamiento recibido fue Peginterferon (PegIFN) Alfa 2a únicamente (n=3), con Ribavirina (RBV) (n=14), PegIFN Alfa 2b + RBV(n=15), Interferon Natural (nifn) + RBV (n=6). Cinco pacientes habían recibido tratamiento antiviral contra el VHC previamente (1, dos veces y 4, sólo una vez). En el grupo de los no tratados, la edad promedio fue de 55 años y 13 son mujeres. Entre las comorbilidades estuvieron diabetes mellitus (n=6), hipertensión (n=8), NASH (n=0), esteatosis hepática (n=2). La distribución de G fue: G1a (n=2), G 1b (n=4), G1a/b (n=1), G2b (n=1), se desconoce G (n=16); carga viral (CV): < 600,000 UI/mL (n=14), > 600,000 UI/mL (n=4), no se tiene carga viral (n=6); cirrosis n =16 (64%) en la biopsia hepática. Respecto al estudio prospectivo 7 pacientes han sido incluidos a la fecha, la edad promedio es de 58 años y 5 son mujeres. Entre las comorbilidades están diabetes mellitus (n=1), hipertensión (n=3), NASH (n=1), esteatosis hepática (n=5). La distribución de G fue: G1a (n=2), G 1b (n=2), G2 (n=1), G2b (n=1), G 1b,4 (n=1); carga viral (CV): < 600,000 UI/mL (n=2), > 600,000 UI/mL (n=5); cirrosis n =1 (14%) en Fibrotest. En este grupo 5 tienen el genotipo de IL-28B C/T y 2 tienen T/T. El tratamiento que reciben es Ademetionina y PegIFN Alfa 2a + RBV (n=2) o PegIFN Alfa 2b + RBV(n=5). Dos pacientes habían recibido tratamiento antiviral contra el VHC previamente (1, dos veces y 1, sólo una vez). Los pacientes con coexistencia de Hepatitis Autoinmune, Hepatitis B, Hepatopatía inducida por medicamentos y la Hepatopatía inducida por Alcohol, fueron excluidos en todos los grupos 12 / 20
Resultados Objetivos 1, 2 y 3: Las características basales del grupo de tratados y no tratados en la parte retrospectiva, se aprecian en las tablas 1 y 2 respectivamente. En los pacientes que recibieron tratamiento, la respuesta viral sostenida (RVS) se consiguió en 42% (16/38), en el 26% de los G1 (7/27: 1 [4%] PegIFN Alfa 2a como monoterapia, 3 [11%] PegIFN Alfa 2a + RBV, 3 [11%] PegIFN Alfa 2b + RBV) (Tabla 3). En la semana 12, 7 (54%) pacientes exhibieron un descenso en la CV < 2 logaritmos (log) en los pacientes tratados con PegIFN Alfa 2a +RBV, mientras que en los pacientes tratados con PegIFN Alfa 2b + RBV, la CV disminuyó > 2 log en la mayoría de los pacientes ( 4 [44%]),así como en los pacientes tratados con nifn+rbv (3 [60%]). La respuesta viral al final del tratamiento (RVFT) se consiguió en 7 (54%) de los pacientes tratados con PegIFN Alfa 2a +RBV, mientras que en los pacientes tratados con PegIFN Alfa 2b + RBV, ésta se consiguió en 4 (44%), y en 1 (20%) de los pacientes tratados con nifn +RBV. Uno de los pacientes G1, fue un respondedor lento y recibió el tratamiento antiviral por 72 semanas (Tabla 3). 9/11 (81%) de los G no 1 alcanzaron la RVS (3 [75%] PegIFN Alfa 2a + RBV, 5 [83%] PegIFN Alfa 2b + RBV, 1 [100%] nifn + RBV) (Tabla 4). El tratamiento fue interrumpido prematuramente en 7 pacientes G1 debido a falta de eficacia, ninguno por efectos adversos. Los ajustes de dosis fueron necesarios en 5 (31%) pacientes (Tabla 6). 17/24 pacientes G1, fueron no respondedores: 9 (38%) tuvieron respuesta nula, 4 (17%) tuvieron recaída, 1 (4%) tuvo respuesta parcial y 3 (13%) tuvieron breakthrough. Sólo dos pacientes G no 1 fueron no respondedores: 1(9%) respuesta nula y recaída, respectivamente. En 5/14 (36%) de los pacientes cirróticos G1, el tratamiento no fue completado: 4(29%) a la semana 24 de tratamiento debido a la regla de futilidad, y en 1 (7%) por abandonar el tratamiento. En 7/9 (78%) de los pacientes G1 que completaron el tratamiento antiviral ocurrió la RVS. 2/3 (67%) de los pacientes G no 1 cirróticos consiguieron la RVS. El impacto de las comorbilidades sobre los tipos de respuesta se hará una vez que se tenga la población completa estudiada. 13 / 20
Objetivo 4: Se ha hecho la búsqueda de las biopsias disponibles hechas en los pacientes infectados por Virus de la Hepatitis C tanto tratados con antivirales o no, se está analizando actualmente la descripción de las mismas incluyendo los siguientes puntos: la actividad, la fibrosis, la cirrosis en dichas biopsias. Para ello se valorará la severidad de la hepatitis (gradación) y el grado de progresión a fibrosis (estadiaje), mediante la descripción de hepatitis de interfase, inflamación, necrosis, fibrosis e infiltración linfocitaria en los espacios portales, entre otras, además se describirá si existen comorbilidades. Se tiene un total de 54 reportes de biopsias hepáticas: En los tratados 17 son del Ingreso a la Unidad de Hígado, 16 son basales (al momento de iniciar el tratamiento antiviral), 6 al finalizar el tratamiento, 4 en la última vez que estuvieron compensados, 2 en la última consulta en la Unidad de Hígado. En los no tratados 7 son del ingreso a la Unidad de Hígado, 1 de la última vez compensado, 1 de la última consulta en la Unidad de Hígado. Objetivo 5: De los 62 pacientes de la fase retrospectiva incluidos, la evolución a largo plazo ha sido estudiada a la fecha en 48 de estos, 24 de los tratados y 24 de los no tratados. En el grupo de tratados, la media de sobrevida ha sido de 118 meses (rango de 11 a 366). A su ingreso 6 (24%) tenían cirrosis, Child-Pugh A (n=6), várices gastroesofágicas 2 (33%), antecedente de sangrado de tubo digestivo 1(18%). En este grupo 2 pacientes requirieron trasplante hepático ortotópico y un paciente falleció por insuficiencia hepática. En el grupo de no tratados, la media de sobrevida ha sido de 47 meses (rango 10 a 178). A su ingreso 14 (65%) tenían cirrosis, Child Pugh [A (n=5), B (n=4), C (n=3)]; ascitis 8 (57%), antecedente de encefalopatía 6 (42%), de várices gastroesofágicas 7 (50%), de sangrado de tubo digestivo 1 (7%), de peritonitis bacteriana espontánea (PBE) 1 (7%). En este grupo 8 pacientes fallecieron, 7 de causas relacionadas con la hepatopatía, una paciente por abdomen agudo por otra causa y un paciente recibió trasplante hepático. La distribución de las complicaciones de la hepatitis C en los pacientes al ingreso, y en la última consulta, se aprecia en la tabla 5. 14 / 20
Objetivo 6: Se han registrado los efectos secundarios más comunes asociados al tratamiento en los 38 pacientes tratados con Hepatopatía por Virus C, incluidos a la fecha (Tabla 6). Objetivo 7: Con respecto al estudio prospectivo, de los 7 pacientes que se han incluido a la fecha, 1 llegó a la semana 48, 1 a la 22, 1 a la 21, 1 a la 20, uno a la 19 de tratamiento antiviral y 2 van en la semana basal, por lo mismo su evolución no será estudiada en este primer informe. La carga viral basal (CVB) media es 1,568,716 UI/mL; 2 pacientes tuvieron una CVB baja <600, 000 UI/mL (Tabla 7). La CV después de 4 semanas de inducción con Ademetionina no mostró cambios significativos globalmente con respecto a la CVB. Después de 2 semanas de PegIFN con RBV (PR) en 2 pacientes la CV disminuyó al menos 2 logarítmos con respecto a la CVB. En la semana 4 de PR en 2 pacientes la CV disminuyó al menos 2 logarítmos con respecto a la CVB. 5 pacientes llegaron a semana 8 de PR y 15 / 20
sólo se dispone de CV en 4, de estos, 1 paciente negativizó y en 1 la CV disminuyó al menos 2 logarítmos con respecto a la CVB. En semana 12 de PR, 3 pacientes negativizaron la CV. Todos los pacientes han llegado a la semana 18 de PR. Sólo un paciente ha llegado a semana 48 de PR y su CV está negativa. La evolución paraclínica de los participantes está siendo estudiada en virtud del cronograma establecido en este protocolo, ha sido registrada y resumida en la tabla 8. Los efectos adversos que se han presentado en el grupo tratado con S-Adenosilmetionina se muestran en la tabla 9. 16 / 20
4.3 Apéndices (se podrán adjuntar archivos de instrumentos, fotografías o cualquier documento importante en la investigación y/o de las actividades desarrolladas por el alumno) (incluya aqui los apéndices correspondientes si se requiere texto- conserve el formato, con letra arial 10 puntos, justificado) Adjunto evidencia de mis actividades en mi rotación en el laboratorio de biología molecular, en la figura a); se muestra parte del proceso de realización de Western blot; en la figura b) se muestran las células HuH 7 parentales y en la c) las de HuH 7 con sistema de replicón subgenómico. En la figura d) muestro evidencia de mi asistencia a la presentación de "Antiviral response in reallife mexican patients with Chronic Hepatitis C", en Praga, República Checa en Septiembre del 2012; en e) muestro evidencia de mi asistencia en cursos de preparación en el área de gastroenterología y en f) sobre el manejo del software de SPSS. Figura a): Western blot de la proteína no estructural NS5A de VHC y control de -actina. Figura b): HuH 7 parentales Figura c): HuH 7 con sistema de replicón subgenómico 17 / 20
Figura d): Presentación de poster en la conferencia monotemática sobre terapia de Hepatitis C Figura e): Asistencia a congreso en actualización en gastroenterología 18 / 20
Figura f): Asistencia a curso sobre el manejo del software SPSS V. PRODUCTOS DERIVADOS DE LA INVESTIGACIÓN 5.1 Actividades de capacitación recibidas (anotar el nombre de la actividad, la duración, el lugar donde se realizó y la fecha) 5.1.1 XXX Curso Internacional de Gastroenterología, Asociación Mexicana de Gastroenterología; en Monterrey, Nuevo León del 27 al 29 de Septiembre del 2012 5.1.2 Curso Estructura electrónica de bases de datos con SPSS impartido por la Subdirección de Investigación de la Facultad de en Monterrey, Nuevo León del 5 al 19 de Octubre del 2012 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.2 Presentación en Congresos (anotar los datos completos del trabajo, el nombre del Congreso, el lugar donde se realizó y la fecha) "Antiviral response in real-life mexican patients with Chronic Hepatitis C", EASL/AASLD 5.2.1 Special Conference: "Therapy of Hepatitis C: Clinical Application & Drug Development" en Praga, República Checa, del 14-16 de Septiembre del 2012. 19 / 20
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