Los medicamentos genéricos y la patente de indicación: José Manuel Paredero Domínguez En los últimos años han ido apareciendo un número creciente de medicamentos genéricos, (EFG), donde las indicaciones recogidas en su ficha técnica difieren con las que tiene el medicamento de referencia. Detrás de este hecho no hay una diferencia farmacológica o una falta de bioequivalencia, sino un conflicto de patentes de segunda indicación que impide reflejar todas las indicaciones temporalmente, junto con la posibilidad de omitir en la ficha técnica las indicaciones protegidas, tal como se contempla en la normativa que regula la autorización de medicamentos. José Manuel Paredero, compañero Farmacéutico de Atención Primaria de Guadalajara, realiza algunos apuntes, de fácil lectura, que nos ayudarán a resolver muchos de los interrogantes planteados a nuestros lectores: Un ejemplo: el Clopidogrel genérico: En diciembre de 2009, el Ministerio de Sanidad y Política Social (MSyPS) resolvió la inclusión en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud de clopidogrel genérico. Hasta aquí todo normal, ya que han pasado 10 años desde que se comercializara en Europa los originales Plavix e Iscover. Pero, al leer las indicaciones autorizadas de los genéricos, descubrimos que el clopidogrel genérico se limita a: - la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o que padecen arteriopatia periférica establecida. -Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. -Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Según la Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento 1, dado que los genéricos son bioequivalentes a la molécula original, no se entiende por qué se produce esta limitación de indicación, que puede sugerir que no puedan intercambiarse con los originales. Además, la EMEA ha autorizado otros genéricos de clopidogrel no comercializados en España (por ejemplo, Clopidogrel Hexal o Clopidogrel Teva) que tienen incluida la segunda indicación. Puestos en contacto con los laboratorios farmacéuticos implicados, los que comercializan los genéricos comentan que es porque las marcas comerciales primeras disfrutan todavía de patente de indicación vigente. Buscamos la normativa que lo rige y encontramos: Ha desaparecido la segunda indicación que tenía anteriormente el clopidogrel para pacientes que presentan un síndrome coronario agudo: 1.- Hay que distinguir entre periodo de protección de datos y patente: El primero es un periodo que otorga la autoridad sanitaria por su cuenta, para proteger y fomentar el I+D de la industria farmacéutica; es consecuencia de las peticiones de la industria farmacéutica para garantizar la rentabilidad de las inversiones en nuevos medicamentos, lo cual también le interesa a la autoridad sanitaria: sin nuevos
medicamentos no habrá nuevos genéricos en un futuro, (con el permiso de los medicamentos de terapias avanzadas). Este periodo se fija en 10 años, independiente de las patentes, más uno de propina si durante los primeros 8 años del período de 10 años, el titular de la autorización de comercialización del medicamento de referencia obtiene una autorización para una o varias indicaciones terapéuticas nuevas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes 2,3. La patente viene reglada por nuestra Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes de Invención y Modelos de utilidad, que adaptó la normativa comunitaria sobre patentes a nuestro ordenamiento jurídico e introdujo por fin el reconocimiento de la patente de producto, siendo el principio del fin de los medicamentos copia (medicamentos esencialmente similares que no han demostrado bioequivalencia, autorizados con la normativa anterior). Según esta norma, en su artículo 49º se indica: la patente tiene una duración de veinte años improrrogables, contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud y produce sus efectos desde el día en que se pública la mención de que ha sido concedida. No olvidemos que lo que se registran son moléculas y que deben demostrar si van a ser medicamentos algún día, primero en un laboratorio y después ensayando en humanos. Las exigencias de los expedientes de autorización implican unos tiempos mínimos de investigación en los que se invierten una media de 10 años (algunos más como por ejemplo la trabectedina). Por lo tanto, la explotación del invento se reduce y siempre ha sido objeto de queja de la industria farmacéutica. Aunque esto está compensado por el precio que nos hacen pagar por un medicamento nuevo, (lleva calculado el retorno de esta inversión y el beneficio), los primeros en ablandarse fueron los japoneses, seguidos de los Estados Unidos y finalmente la Unión Europea, otorgando el Certificado Complementario de Protección de Patentes, que otorga hasta 5 años de ampliación de la patente farmacéutica, (previa solicitud) 4. En función del tiempo empleado en la investigación, el periodo de protección de la autoridad sanitaria puede ser mayor que el de la patente. En cualquier caso son distintos. La violación de la patente origina una demanda ante los juzgados de lo mercantil que produce como medida cautelar la inmovilización inmediata de producto demandado y hasta que se resuelva el contencioso (lo que ocurrió con las atorvastatinas genéricas que se intentaron comercializar a finales de 2008). 2.- Cuando se patenta una molécula que llega a ser un medicamento, también se patenta y/o registran muchas cosas, previamente a su comercialización: procedimiento de elaboración, tecnología empleada, nombre comercial, formato de la caja, incluso tipo de letra empleada, del comprimido con su color (véase el de la Viagra), y por supuesto, la patente de segunda indicación y de la forma farmacéutica, (si está es aun patentable). Es la forma de blindarse ante su enemigo natural: el genérico cuando salga. La patente de segunda indicación: De acuerdo con el criterio del Convenio de Múnich sobre la concesión de Patentes Europeas, ratificado por España las reivindicaciones de segundas indicaciones son adecuadas para proteger nuevos usos de medicamentos ya conocidos. Este tipo de patente generó cierta controversia al ser interpretado de manera diferente entre los países que ratificaron el convenio de Múnich, (finales de los 80). Tras una modificación de la redacción del mismo se acordó otorgar la patente de segunda indicación bajo la siguiente fórmula: El uso de (sustancia conocida) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una (enfermedad concreta). Por este motivo el titular de una patente de segunda indicación está
legitimado para impedir a un competidor la comercialización, utilización, ofrecimiento y, promoción del compuesto para el nuevo uso protegido, pero sin embargo nunca podrá prohibir que los médicos prescriban el uso para la segunda indicación del producto que ya está en el mercado para la primera indicación 5. 3.- La autoridad sanitaria (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios) es la que fija los precios de los medicamentos financiados y permite el retorno del I+D 6 fijando un precio bastante elevado para los medicamentos nuevos. Lo hace pensando en la llegada de los genéricos en unos 10 años aproximadamente porque en ese momento, podrá crear un conjunto y aplicar el sistema de precios de referencia: ahí te esperan supermedicamento! 7. Ya no hay I+D que valga a menos que lo demuestren, los señores del I+D, haciendo una innovación galénica declarada de interés terapéutico, la cual se llevará el premio gordo de 5 años excluido de los precios de referencia, manteniendo el precio original 8. Es que pensabais que la proliferación de formas farmacéuticas de liberación modificada era una casualidad? Como veis una de cal y una de arena a un sector, con el fin de buscar un equilibrio en el que todos estén a gusto. 4.- Efectivamente, el artículo 37 del Real Decreto 1345/2007 permite, (con intención de excepcionalidad), que la ficha técnica de un genérico no contemple las mismas indicaciones que un medicamento de referencia, si alguna de ellas está amparada por la patente, ( la AEMPS podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no figuren en el prospecto o en la ficha técnica, en particular cuando el solicitante de un medicamento genérico comunique que estas indicaciones estuvieran cubiertas por el derecho de patentes o de protección de datos en el momento en que el medicamento genérico se autorice ) 9, como es el caso del clopidogrel. Esto contradice el principio de bioequivalencia e intercambiabilidad entre medicamentos que ya son equivalentes terapéuticos, y que se debe basar en todos los pilares de la ley 29/2006: seguridad, eficacia, calidad, identificación e información. Pero no se está cumpliendo por qué?, se barrunta criterio económico. El legislador se enfrenta al dilema de permitir una excepción temporal en la información, de la que pocos se van a dar cuenta o bien, arriesgarse a autorizar unas indicaciones que tiene intrínsecamente, (si eres clopidogrel lo eres para lo bueno y lo malo), sabiendo que al día siguiente queda inmovilizado el medicamento por el juez de lo mercantil y en consecuencia, no se pueden aplicar los precios de referencia que tanto ahorro nos van a generar. Como sabéis han optado por la excepción. 5.- Para facilitar la labor al médico prescriptor, el legislador puso a su disposición el artículo 85 de la ley 29/2006, recientemente modificado por el Real Decreto Ley 9/2011: Como criterio general la prescripción en receta del SNS se hará por principio activo y el farmacéutico dispensará el medicamento que tenga menor precio 10. No se habla de indicaciones y es perfectamente legal la dispensación del clopidogrel genérico en una oficina de farmacia ante una receta por principio activo para cualquiera de sus indicaciones. Este caso no es nuevo: ocurre con muchos medicamentos que han ido solicitando nuevas indicaciones al aparecer el genérico. Ocurrió hace unos años con la paroxetina, (cuya indicación para el trastorno de estrés postraumático no está presente en las fichas de los EFG), sucede con los genéricos de escitalopram, (donde la indicación: trastorno de ansiedad generalizada, no aparece en los genéricos), y también con el ropirinol: (Glaxo lo comercializó con 2 marcas, Requip (1997), para tratamiento de la enfermedad de párkinson y Adartrel (2006), para el síndrome de piernas inquietas). Esta
indicación para el síndrome de piernas inquietas, no aparece en el primer genérico comercializado en 2008. 6.- Entre los titulares de los medicamentos genéricos se encuentran casos realmente muy curiosos. Hace tiempo que la industria farmacéutica original ha encontrado soluciones para recoger un pellizco de esta tarta: han creado empresas filiales que comercializan genéricos. Algunos hasta le ha puesto nombre, autogenéricos, es decir, el genérico fabricado por el mismo que fabrica el original pero bajo una marca distinta y un titular diferente (su filial); ejemplos: Sanofi tiene a Winthrop; Novartis tiene a Sandoz, Tedec-Meiji tiene a Mabo, Como os podéis imaginar, no van a tener ningún problema de patente y en su ficha técnica se van a recoger todas las indicaciones. Está tan claro que es el mismo producto que la normativa le exime de demostrar bioequivalencia 11 : Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo a la presente disposición, desde hace ocho años como mínimo por un Estado miembro o en la Unión Europea por procedimiento centralizado. A estos efectos, se entiende por medicamento de referencia aquel autorizado en base a un expediente completo. Quién puede demostrar esto? el que es a la vez titular del medicamento original o quien tiene su permiso. Esto puede variar en función de los acuerdos comerciales entre empresas y no tienen por qué afectar a todos los países por igual. Por esa razón se ven genéricos de clopidogrel que recogen todas las indicaciones sin conflicto de patentes. A todo ello podemos añadir el caso de los permisos de utilización de datos que se conceden los diferentes titulares de genéricos entre sí. Os habréis dado cuenta que cuando un EFG se autoriza no lo hace solo, viene acompañado casi de inmediato por muchos EFG, (parece un comando). Lo que suele ocurrir es que el primer titular de genéricos que consigue demostrar bioequivalencia comparte/vende los resultados a otros titulares de genéricos, a cambio de fabricar todas las presentaciones. Esto es totalmente lícito, nos guste o no. Algo similar ocurre con los medicamentos de referencia cuando buscan licenciatarios o lo que es lo mismo, compañeros de viaje para promocionar más intensamente el medicamento y llegar a todos los rincones. A cambio, comparten su principio activo por un porcentaje de las ventas sin compartir el monopolio de la fabricación ni sus secretos de elaboración. Lo gracioso de esto es cuando los laboratorios que son exclusiva o mayoritariamente licenciatarios van de innovadores y no dejan de sembrar dudas sobre la bioequivalencia, sus principios, la calidad de los laboratorios de genéricos, etc. De estos tenemos unos cuantos en España y estamos esperando que algún día nos sorprendan con alguna investigación real o I+D. 7.- Existe un punto negro en la normativa que demuestra incoherencia desde la AEMPS y para el cual, no he encontrado una respuesta lógica. Hace tiempo se publicó la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional
de los medicamentos y productos sanitarios. En ella se insiste en impedir la sustitución en la oficina de farmacia de ciertos medicamentos alegando razones de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, por lo que debían constituir una excepción a los criterios generales de sustitución por el farmacéutico. Por fin se publicó el ansiado listado de medicamentos considerados de estrecho margen terapéutico; el problema está que REFERENCIAS: al verlo, encontramos fármacos como la carbamacepina que ya disponen de EFG comercializados en el momento de la publicación de la orden. Si el principio de los genéricos medicamentos esencialmente similares es su intercambiabilidad por demostrar bioequivalencia, cuándo se equivocó la administración: al autorizar el genérico o al publicar el listado? Hasta ahora no he encontrado respuesta oficial y las oficiosas no las digo porque me ruborizan. 1. Artículo 8 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional del 2. Artículo 18 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional del 3. Artículo 7.3 del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el 4. REGLAMENTO (CEE) No 1768/92 DEL CONSEJO de 18 de junio de 1992, relativo a la creación de un certificado complementario de protección para los medicamentos; ver artículo 13. 5. Fernández-Novoa Valladares Luis. Conceptos básicos. Patentes de procedimiento. Procedimiento por analogía. Patente de producto. Patente de segunda indicación. Posesión de patente posterior. Certificado complementario de protección de los medicamentos. Comunicaciones en propiedad industrial y derecho de la competencia; 2002, 25: p 29-52. 6. Artículo 3 del Real Decreto 271/1990 de 23 de febrero, de reorganización de la intervención de los precios de las especialidades farmacéuticas de uso humano. 7. Artículo 93 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional del 8. Artículo 3 del Real Decreto 1338/2006, de 21 de noviembre, por el que se desarrollan determinados aspectos del artículo 93 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios en el marco del sistema de precios de referencia. Desarrollado por los artículos 3, 4 y 5 de la Orden SPI/3052/2010, de 26 de noviembre, por la que se determinan los conjuntos de medicamentos, y sus precios de referencia, y por la que se regulan determinados aspectos del sistema de precios de referencia y la Nota informativa de la AEMPS, de 25/05/2011 sobre el procedimiento para declarar un medicamento como innovación galénica de interés terapéutico. 9. Artículo 37 del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el 10. Artículo 85.1 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional del Medicamento y productos sanitarios, modificado por el Real Decreto-Ley 9/2011, de medidas para la mejora de la calidad y cohesión del sistema nacional de salud 11. Artículo 7.2 del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el