Recibido: 20.01.2017 I Aceptado: 27.04.2017 Palabras clave: Tumores, cáncer, células malignas, angiogénesis y VEGF. Tumores Entes desafiantes de la vida MA. DEL CARMEN GONZÁLEZ CASTILLO cgonzalez.uaslp@gmail.com FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS ALMA BARAJAS ESPINOSA FACULTAD DE MEDICINA 4 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 212 JUNIO 2017
Escuchar la palabra cáncer, aún en estos días, significa todo un reto a la vida, pues esta afección representa una lucha campal. El cáncer es un conjunto de enfermedades que presenta un alto índice de mortalidad. En general, se le reconoce por una producción excesiva de células malignas, las cuales se dividen descontroladamente y pueden formar un tumor en un tejido determinado. Para el crecimiento de un tumor se requiere la vascularización, es decir, la formación o existencia de vasos sanguíneos para el transporte de los alimentos a las células malignas. Este proceso es tan importante para el crecimiento tumoral que sin ella no pueden crecer más de 2 milímetros cúbicos (mm 3 ), por esta razón, conforme crece un tumor, su parte interna queda desprovista de oxigenación, por lo que se ve en la necesidad de producir sustancias capaces de promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, con ello puede nutrirse y seguir creciendo de manera descontrolada. (Figura 1). Angiogénesis Es un proceso fisiológico que consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes; es un fenómeno normal poco frecuente en la vida adulta que se restringe a procesos reproductivos como el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y la cicatrización de heridas. Es vital para nuestro desarrollo, sin embargo, desafortunadamente también juega un papel importante en la proliferación de células malignas. La angiogénesis puede dividirse en etapas, la primera inicia con la estimulación de las células endoteliales, que forman parte de la superficie interna de todos los vasos sanguíneos. ANGIOGÉNESIS: DESARROLLADOR DE TUMORES JUNIO 2017 212 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 5
Cuando el crecimiento de un tumor es mayor que su capacidad de obtener nutrientes, su centro se vuelve hipóxico (A) y aumenta la probabilidad de que células se desprendan y entren en la circulación (B). Así, las células malignas son capaces de viajar al torrente sanguíneo (C) hasta sitios lejanos del cuerpo y, eventualmente, salir del vaso sanguíneo (D). A este proceso se le denomina metástasis. El nuevo tumor comienza su crecimiento, estimulando así el proceso de angiogénesis (E) lo cual, a su vez, permite que el nuevo tumor rebase un volumen de 2 mm 3 (F). 5. La angiogénesis en nueva masa tumoral permite que rebase un volumen de 2mm 3. 4. Migración celular fuera del vaso sanguíneo y crecimiento de un nuevo tumor. 2. Migración celular hacia torrente sanguíneo. 1. Tumor grande sufre hipoxia. 3. Migración hacia tejidos lejanos. Figura 1. Metástasis y crecimiento de un tumor. Éstas son blanco de diversas sustancias como factores de crecimiento, que promueven la degradación de la matriz extracelular, que representa el cemento que las mantiene unidas. que contiene todos los nutrientes que llegarán a los tejidos. Estos pericitos son esenciales para el establecimiento y manutención de la vasculatura (Caporali, 2016). (Figura 1). Al degradarse dicho cemento, se activan mecanismos de proliferación y posterior migración endotelial para dar lugar a la formación de un nuevo capilar. Este capilar inmaduro es estabilizado por la llegada de un segundo tipo de células, llamadas pericitos, que le brindan soporte y le confieren la capacidad de contracción, para finalmente recibir un aporte de flujo sanguíneo Durante la angiogénesis existe un equilibrio entre la producción de factores que activan este proceso y los inhibidores de éste, por lo que se establece un balance entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos. Sin embargo, cuando existe un desbalance en la producción y acción de estos factores, sobrevienen patologías, entre las que se encuentran el 6 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 212 JUNIO 2017
desarrollo y progresión del cáncer y Agentes reguladores otras conocidas como afecciones an- de la angiogénesis giogénico-dependientes, como la reti- Entre los reguladores positivos de nopatía diabética. la angiogénesis o sustancias proangiogénicas, se incluyen factores de Es importante notar que los nuevos crecimiento, moléculas de adhesión, vasos sanguíneos creados dentro y al- señales de diferenciación, sustancias rededor de un tumor son diferentes que reclutan otras células y enzimas. a los que se generan bajo condiciones fisiológicas normales. La angio- Algunos de los reguladores negativos génesis estimulada por tumores da de la angiogénesis son los factores in- lugar a vasculatura anormal, altamen- hibitorios o sustancias antiangiogéni- te permeable y capaz de expresar cas, como la angiostatina, endostatina diferentes marcadores moleculares y vasoinhibinas, fragmentos peque- (Wagner, 2015). ños derivados de la proteólisis enzi- La angiogénesis es un proceso fisiológico que consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes mática de grandes moléculas como el Interacción con plaquetas, linfocitos y otros componentes de la sangre Desprendimiento / invasión Transporte Embolia / circulación Corazón Detención en órganos Pulmones Linfáticos, vénulas capilares Adherencia a la pared del vaso Proliferación / angiogénesis Metástasis Establecimiento de un microambiente Tumor primario Crecimiento tumoral. ANGIOGÉNESIS: DESARROLLADOR DE TUMORES JUNIO 2017 212 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 7
plasminógeno, colágeno y prolactina, respectivamente. Las sustancias antiangiogénicas bloquean la proliferación celular, las vías de comunicación, migración celular y la atracción de otros tipos celulares al vaso sanguíneo en formación. Crecimiento tumoral El crecimiento tumoral requiere el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Uno de los factores que propician la angiogénesis tumoral es la baja difusión de oxígeno hacia el centro del tumor. Estas condiciones estimulan la liberación de uno de los más potentes factores angiogénicos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve el crecimiento capilar, con ello favorece el crecimiento de la masa tumoral al proveer los nutrientes necesarios. Por lo tanto, la angiogénesis representa un paso crucial para la transformación de un grupo pequeño de células en un tumor de gran tamaño. La angiogénesis también es imprescindible para la diseminación del cáncer o metástasis. En este caso, las células cancerosas pueden desprenderse de un tumor determinado, entrar en un vaso sanguíneo para trasladarse a un sitio distante, implantarse e iniciar 8 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 212 JUNIO 2017
el crecimiento tumoral secundario o metástasis, a su vez requerirán una fuente de alimentos y oxigenación, que será aportada por los nuevos vasos sanguíneos, con lo que se repetirá el ciclo angiogénico (Figura 1). Angiogénesis en la terapia para combatir el crecimiento tumoral Los intentos de bloquear el crecimiento tumoral con terapias que controlen la angiogénesis han sido numerosos. Por un lado, se han administrado factores antiangiogénicos (Yaday, 2015) como la angiostatina y la endostatina, por el otro, se han utilizado agentes que antagonizan la acción de moléculas angiogénicas, como el VEGF, a través de anticuerpos dirigidos contra éste, y otros que bloquean su receptor. Algunos resultados muestran que la acción combinada de fármacos antiangiogénicos y tratamientos citotóxicos, como la quimioterapia y radioterapia convencionales, pueden ayudar a la regresión de tumores de manera más eficiente, ya que se destruye al tumor directamente, al mismo tiempo que impide la neovascularización. Hasta el momento han sido descritos más de 300 inhibidores de la angiogénesis; alrededor de 70 se encuentran en pruebas clínicas, algunos en las fases II y III de estudio. Las terapias antiangiogénicas antes mencionadas no sólo se encuentran en pruebas clínicas para el tratamiento del cáncer, sino también para otras patologías caracterizadas por una sobreproducción de los vasos sanguíneos, incluyendo Uno de los factores que propician la angiogénesis tumoral, es la baja difusión de oxígeno hacia el centro del tumor. Figura 2. Retinopatía del prematuro. Vasculatura de una retina de ratón con retinopatía del prematuro. Las flechas apuntan a sitios de nuevos vasos sanguíneos, formados a causa de la retinopatía. Crecen de manera aberrante y pueden causar un edema (hinchazón) en la retina y su desprendimiento. ANGIOGÉNESIS: DESARROLLADOR DE TUMORES JUNIO 2017 212 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 9
MA. DEL CARMEN GONZÁLEZ CASTILLO Realizó el Doctorado en Ciencias Biomédicas Básicas en la Facultad de Medicina de la UASLP y es profesora investigadora de la Facultad de Ciencias Químicas de la misma universidad. En 2017 recibió el galardón Mujer Potosina del Año en la modalidad Académico- Científica por parte del Gobierno del Estado de San Luis Potosí. retinopatías vasoproliferativas (figura 2), como la diabética y del bebé prematuro y degeneración macular asociada con la edad, artritis reumatoide, psoriasis, sarcoma de Kaposi asociado al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y hemangiomas de la niñez (Folkman, 1995). Es necesario mencionar que existen riesgos generales en la terapia antiangiogénica. Aún si su administración es local (intratumoral) en las dosis utilizadas, los fármacos se adentran en la circulación sistémica, es decir, en el flujo de sangre en el cuerpo, por lo tanto, son capaces de interferir con las acciones periféricas de factores angiogénicos que operan en procesos como la cicatrización, el crecimiento óseo, procesos reproductivos y en la función cardiaca. cuales destruyen el tumor a través de incrementos locales de temperatura. Recientemente están fabricándose nanomateriales que actúan como bombas dosificadoras de agentes antiangiogénicos directamente sobre el tumor y no sobre las células normales. La exploración de éstas y otras estrategias es importante, pues sólo así podrán proponerse nuevas herramientas que, en combinación o de forma independiente, permitan combatir eficientemente el cáncer. Por estas razones es de vital importancia llevar a cabo desarrollos tecnológicos o estrategias experimentales que permitan dirigir el tratamiento con factores antiangiogénicos de una forma localizada y específica en el área deseada, para reducir sustantivamente los efectos colaterales. Existe una serie de estrategias que involucran compuestos naturales que inhiben la angiogénesis, como el té verde y los principios activos obtenidos de distintos extractos medicinales herbales, así como agentes nutracéuticos (productos medicinales elaborados a base de ingredientes naturales). También se han empleado otras alternativas que incluyen a la nanotecnología (Salazar-García, 2015), como el uso de las nanopartículas de oro, las Bibliografía: Caporali A., et al. (2016). Contribution of Pericyte Paracrine Regulation of the Endothelium to Angiogénesis. Pharmacology and Therapeutics, 16, pp. 30176-30179. Folkman J. (1995). Angiogenesis in Cancer, Vascular, Rehumatoid and other Disease. Nature Medicine, 1, pp. 27-31. Salazar-García S., et al. (2015). Comparative Effects on Rat Primary Astrocytes and C6 Rat Glioma Cells Cultures After 24-h Exposure to Silver Nanoparticles (AgNPs). J Nanoparticles Research, 17, p. 450. Wagner S. C., et al. (2015). Cancer Anti-Angiogenesis Vaccines: Is the Tumor Vasculature Antigenically Unique? Journal of Translational Medicine, 13, pp. 340-351. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P. y Sharma V. (2015). Tumour Angiogenesis and Angiogenic Inhibitors: A Review. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 9, pp. XE01-XE05. 10 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 212 JUNIO 2017