una prueba de tuberculina (+).

Mi paciente tiene una prueba de tuberculina (+). y ahora qué hago? HU Fundación Alcorcón Mayo 2017

Quéesla Tuberculina? ANTES AHORA

Tuberculina Solución acuosa para inyección intradérmica preparada a partir de cultivos de cepas humanas de M.tuberculosis, inactivadas por calentamiento a 100ºC, filtradas y tras obtención de la fracción proteica por precipitación.

TINE TEST VOLLMER PATCH TEST

HEAF TEST

Mantoux TEST

Intradermorreacción tuberculínica (IDT)

Preparados de Tuberculina Standard Derivado proteico purificado (PPD): tiene múltiples determinantes antigénicos que le otorgan una alta sensibilidad a costa de compartir antígenos con micobacterias ambientales y BCG: Dos preparados: USA: CT-68 TUBERSOL ; 0.1 ml (equivalentes a 5TU de PPD-S) Europa: RT-23dosis de 0.1 ml contiene 2 UT (equivalentes a 5TU de PPD-S)

Tuberculina Europa PPD RT23 "SSI" 2 T.U./0.1 ml Tuberculin PPD Statens SerumInstitut. 5, Artillerivej. DK-2300 Copenhagen S. Denmark.

La mitad de las estudiantes e enfermería llegaban al Hospital ya con infección latente tuberculosa: en los tres años siguentes se infectaba la práctica totalidad de los restantes: - El riesgo de desarrollar TB activa era claramente mayor en los NO previamente infectados

185 pacientes: - 108 pacientes PPD- Esputo - - 45 pacientes PPD+ Esputo + - 29 pacientes PPD Esputo + 3/29 reaccionan a un segundo PPD No reactores: alcohólicos/comorbilidad

Frequency of Negative Intermediate-Strength Tuberculin Sensitivity in Patients with Active Tuberculosis N Engl J Med 1971; 285:1506-1509 115 pacientes consecutivos con TB activa: PPD-PD PPD-S PPD Tween80* 0-4mm 49% 34% 17% 5-9mm 10% 3% 2% *Tween80 es un detergente que previene la adsorción del antígeno tuberculínico al cristal del recipiente

Am J RespirCritCare Med Vol 149. pp 1699-1709, 1994 Caquexia y malnutrición Sarampión y enfermedades virales agudas Inmunodeficiencia primaria y adquirida (HIV, tratamiento esteroideo e inmunosupresor) Linfomas, Sarcoidosis, ERC, enfermedades graves etc

Skin test reactions to Mycobacterium tuberculosis purified protein derivative and Mycobacterium avium sensitin among health care workers and medical students in the United States Infections with NTM are responsible for the majority of 5 14 mm PPD reactions among US-born health care workers and medical students subject to annual tuberculin testing INT J TUBERC LUNG DIS 5(12):1122 11

Reactividad a la tuberculina en 643,694 reclutas navales de EEUU y 865 nativos Inuit de Alaska

A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guérin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002;57:804 809

What Does Tuberculin Reactivity after Bacille Calmette-Guerin Vaccination Tell Us? Clinical Infectious Diseases 2000;31(Suppl 3):S71 4

VACUNACION BCG ESPAÑA Vacuna BCG (Pfizer): proviene de la cepa original del bacilo de Calmette-Guérin (Cepa Danesa 1331). Es de uso intradérmico, liofilizada a una concentración de 1 mg/ml (equivalente a 2-8 millones de bacilos viables). Uso sistemático en España hasta 1980 (hasta el 2013 en el País Vasco)

Zwerling et al. (2011) The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies and Practices. PLoS Med 8(3): e1001012. doi:10.1371/journal.pmed.1001012 A: The country currently has universal BCG vaccination program. B: The country used to recommend BCG vaccination for everyone, but currently does not. C: The country never had universal BCG vaccination programs.

Intradermorreacción tuberculínica Base del diagnóstico inmunológico de la tuberculosis Interferencia con BCG e infecciones por micobacterias no tuberculosas Efecto anamnésico: efecto Booster Inoculación y lectura sujetas a errores técnicos y de interpretación Lectura CUANTITATIVA (mm induración) Producto biológico y por tanto degradable

Tuberculina Detecta INFECCION TUBERCULOSA: - Latente No las - Activa distingue! SENSIBILIDAD: - Dependiente de la inmunidad del huésped: disminuida en inmunodeprimidos y pacientes con enfermedades crónicas - 70-80% en TB activa - > 90% en contactos recientes inmunocompetentes Falso positivo: - BCG (especialmente si vacunado > 1 año) -- Sensibilización a micobacterias ambientales

Interpretación Una reacción positiva indica la existencia de una reacción inmune a: - Infección por Mycobacteriumtuberculosis complex, incluyendo M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microtii, or M. tuberculosis subsp. caprae. - Infección por micobacteria no tuberculosa - Vacunación previa con BCG (la vacunación BCG induce positividad de la tuberculina a partir de la semana +4-8) Es improbable que reacciones mayores de 15 mm se deban a vacunación BCG o a exposición a micobacterias ambientales.

2-5 mm 5-10 mm 10-15 mm > 20 mm BCG? Infección Latente? Enfermedad? - Contacto - Salud Laboral - Inmigrante sano - Inmunodeprimido - Comorbilidad

2-5 mm 5-10 mm 10-15 mm > 20 mm BCG? Si sospechas ENFERMEDAD TUBERCULOSA: - No distingue enfermedad de infección latente - La tuberculina no es buena herramienta diagnóstica para Enfermedad TB - Podría ser útil en: * Formas de TB extrapulmonar (pleuritis linfocítica, pericarditis, uveítis, paniculitis ) * Niños contacto de caso bacilífero

2-5 mm 5-10 mm 10-15 mm > 20 mm BCG? Si quieres descartar INFECCION LATENTE TUBERCULOSA: - El test es más exacto si la medida de la reacción es mayor de 15 mm de induración. - Si el paciente está vacunado de BCG las lecturas de 5-15 mm pueden deberse a BCG - La sensibilización a micobacterias ambientales pueden causar reacciones tuberculínicas de 5-15 mm - En pacientes con alto riesgo de exposición a TB, y/o con alto riesgo de enfermar interpreta como positiva cualquier medida de induración

Cuándo, cómo y por qué diagnosticar la infección latente tuberculosa? Kaufmann, Immunity 33, October 29, 2010

ATS recomienda el tratamiento de ITBL a conversores recientes, pacientescon TB previa no tratada, y a niños pequeños ATS recomienda tratara reactores de < 35 años ATS recomienda como opción en VIH+ pauta corta con RIF-PZA Concepto de TUBERCULINA DIRIGIDA e INFECCION TUBERCULOSA LATENTE Opciones -2m RIF-PZA -4m RIF Rifapentina-INH 12 dosis (3 meses) 1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016 ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health& Human Services Se expande la indicación a todos los pacientes con >10 mm Se desaconseja 2m RIF-PZA por hepatotoxicidad ATS recomienda el cribado de ITBL en población seleccionada

TUBERCULINA DIRIGIDA INFECCION LATENTE TUBERCULOSA Objetivos: 1. Identificar personas con ITBL que se beneficiarían de tratamiento 2.Identificar personas con TB activa que se beneficiarían de tratamiento Decision to test is a decision to treat. los grupos que no tienen riesgo elevado de TB no deberían realizarse la prueba de rutina

Indicaciones de estudio de ITBL ATS/IDSA/CDC 2000 ALTO RIESGO EXPOSICION - Contacto estrecho - Personal sanitario - Personas de países de alta endemia (?) - Colectivos (presos, albergues, etc) ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD - HIV - Silicosis -Trasplante, tratamiento inmunosupresor y biológicos - Leucemia linfoma, Cancer de CyC - Gastrectomía, by-pass yeyunoileal, malnutrición - ERC-Diálisis - Toxicomanía - Lesiones fibronodulares sugestivas de TB - Diabetes mellitus Decision to test is a decision to treat.

ATS recomienda el tratamiento de ITBL a conversores recientes, pacientescon TB previa no tratada, y a niños pequeños ATS recomienda tratara reactores de < 35 años ATS recomienda como opción en VIH+ pauta corta con RIF-PZA Concepto de TUBERCULINA DIRIGIDA e INFECCION TUBERCULOSA LATENTE Opciones -2m RIF-PZA -4m RIF 2003 QUANTIFERON Guidelines Rifapentina-INH 12 dosis (3 meses) 1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016 ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health& Human Services Se expande la indicación a todos los pacientes con >10 mm Se desaconseja 2m RIF-PZA por hepatotoxicidad ATS recomienda el cribado de ITBL en población seleccionada

Intradermorreacción tuberculínica: Cervical Pliegue caudal

Obtener sangre heparinizada Distribuir alícuotas de sangre completa en la microplaca Añadir los antígenos (tuberculina humana, aviar, mitógeno, tampón salino) Mezclar Incubar durante toda la noche Recuperar el plasma sobrenadante y medir IFN IGRA «Interferon- release assay»

INMUNODIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS alternativas Andersen P et al, Lancet 2000

- Interferon-gamma release assays - ELISpot Cuantificación de las células liberadoras de IFN-g ELISA Cuantificación del IFN-g liberado en el sobrenadante

ESAT-6, CFP-10 Presentes en M.tuberculosis (no en BCG) M.kansasii, M.marinum, M.szulgai Andersen P et al, Lancet 2000

n= 118 n= 213 BCG+ 35% PPD > 10mm n= 33 Moriy col. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 59 64, 2004

PPD vs IGRA PPD - Requiere al menos dos visitas - Booster - Lectura subjetiva - No identifica anérgicos - Interferencia BCG y micobacterias atípicas IGRA - Una sola extracción - No efecto Booster - Lectura analítica - Tubo control (Identifica anergia) - Posibilidad de utilizar antígenos específicos de M.tuberculosis PRECIO PPD 1-2 / IGRA 25-30

Evaluación de los tests para el diagnóstico de la TB activa SENSIBILIDAD IC 95% ESPECIFICIDAD IC 95% INDETERMINADOS PPD 70% [0.67 to 0.72] ND - QFN 81% [0.78 to 0.83]* 99% [0.98 to 1.00] 2.14% ELISPOT 88% [0.86 to 0.90]* 88% [0.84 to 0.91]. 3,8% * S: 84% y 90% respectivamente en los estudios de países desarrollados IGRA no diferencia ITBL de Enfermedad Activa Evidence based comparison of commercial interferon-gamma release assays for detecting active tuberculosis a meta-analysis. Diel et al, Chest, 2009

Evaluación de los tests para el diagnóstico de la ITBL % Concordancia/kappa Población expuesta Relación entre positividad y riesgo/nivel de exposición Estudios longitudinales Variable de medida: Desarrollo de Enfermedad tuberculosa en el seguimiento - Población general - No ético en población de alto riesgo de enfermar Ausencia de gold standard para el diagnóstico de la ITBL

Igra vs TST La mayoría de los estudios muestran una concordancia modesta entre IGRA y TST: Concordancia: 60 80% Kappa inconsistente: 0 03 to 0 87 La vacunación BCG explica solo parcialmente las discordancias (TST+/IGRA-) Tras 15 años de estudios comparativos, metanálisis y revisionessistemáticaspersistela INCERTIDUMBRE

Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis (SEPAR/SEIMC, 2010) En España la prueba se considera positiva cuando la induración es > 5mm en las personas que no han sido vacunadas con BCG. En personas con inmunodepresión importante (infectados por el VIH, trasplantados, tratamientos biológicos y con corticoides), se acepta como positiva cualquier induración de la PT. Como norma, no debería practicarse la PT ni las pruebas de determinación de interferón gamma si no se va a derivar una actuación posterior.

Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis (SEPAR/SEIMC, 2010) El papel de los nuevos métodos de diagnóstico de la infección de tuberculosa basados en la liberación de interferón gamma por los linfocitos T sensibilizados por antígenos específicos de M. tuberculosis no está bien establecido, y en el momento actual se recomienda su utilización en combinación con la PT en estudios protocolizados con el fin de poder establecer, en el futuro, su utilidad en el diagnóstico de la infección (BII).

- Contactos (adultos/niños) - Personal Sanitario - TB activa (adultos/niños) - VIH - Tratamiento biológico - Trasplante

Negative and Positive Predictive Value of a Whole-Blood Interferon-g Release Assay for Developing Active Tuberculosis Am J RespirCritCare Med Vol 183. pp 88 95, 2011 954 contactos evaluables: solo 51 completan tratamiento preventivo (Alemania) Ningún contacto QTF (-) desarrolla TB QTF fue mejor predictor de desarrollo de TB

Comparison of TST and IGRA in Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in a High TB Burden Setting Sharma et al, PlosOne 2017 Casos TB/n Proporción Incidencia 1000 p/año TST+ 42/732 5.74 2.26 (1.68±3.07) QFT-GIT+ 56/917 6.11 2.60 (2.00±3.38) TST- 34/779 4.36 1.99 (1.42±2.79) QFT-GIT- 19/581 3.27 1.38 (0.88±2.16) TST-QFT-GIT+ 28/377 7.42 3.70 (2.55±5.36) TST+ QFT-GIT- 13/187 6.95 2.98 (1.75±5.13) TST-QFT-GIT- 6/394 1.52 0.64 (0.29±1.42) TOTAL 76/1511 5.03 2.14 (1.71±2.67) Neither TST nor IGRA predicted subsequent development of active TB among household contacts of pulmonary TB patients during follow-up

- Contactos (adultos/niños > 5a) El grupo de expertos sugiere iniciar el estudio de contactos mediante la prueba PT pero, en los contactos que hayan recibido la vacuna BCG, los resultados positivos de la prueba PT se deberán confirmar con un IGRA efectuado en la fecha de la lectura - Contactos (niños < 5a) En niños menores de 5 años, el grupo de expertos sugiere usar ambas pruebas, PT e IGRA, independientemente de si el menor ha recibido la vacuna BCG

IGRA EN CRIBADO DE PERSONAL SANITARIO Mejor que PPD en personas vacunadas de BCG: menos candidatos a tratamiento con INH. Conversiones y reversiones frecuentes en los estudios seriados (difícil interpretación de resultados borderline 0.2-0.7 IU/mL). Boosting si utilizamos PPD previo al IGRA

Variabilidad en IGRAs Pai et al, Clinical Microbiology Reviews 2014

Within-Subject Variability of Interferon-g Assay Results for Tuberculosis and Boosting Effect of Tuberculin Skin Testing: A Systematic Review van Zyl-Smit RN et al, PlosOne 2009 Variabilidad 16-80% within-subject 2-12% de los IGRAS negativos se positivizan con la tuberculina: - El efecto booster no se produce en las primeras 72h

- Personal sanitario: Para el cribado inicial y periódico de trabajadores sanitarios, el grupo de expertos sugiere usar la prueba PT, pero los resultados positivos de la PT se deberán confirmar con un IGRA efectuado en la fecha de la lectura. Si el resultado de la PT es positivo y el del IGRA continúa siendo negativo, el grupo de expertos sugiere efectuar un cribado periódico mediante IGRA, siempre y cuando no exista sospecha de enfermedad activa ni evidencia de inmunosupresión

Tuberculosis en España Prevalencia de infección TB % tuberculin-positivos 100 80 60 40 20 0 1940 1980 57

Encuestas de prevalencia de ITBL Escolares de 1º Primaria (6 años) no vacunados con BCG; Comunidad de Madrid 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,3 Prevalencia de ITBL+ 0,6 0,67 PPD + 0 I 1993-94 II 1999-00 III2006-7 Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid Nº 9. Volumen 17. Septiembre 2011

- TB activa (adultos/niños > 5a) El grupo de expertos recomienda no emplear únicamente las pruebas IGRA y PT para diagnosticar TB activa En caso de que exista una sospecha bien fundamentada de enfermedad activa, se efectuará una prueba IGRA como prueba de la infección TB para respaldar el diagnóstico - TB activa (niños < 5a) En niños menores de 5 años en los que se sospeche una TB activa, el grupo de expertos sugiere emplear ambas pruebas, PT e IGRA, para complementar los estudios microbiológicos y radiológicos del diagnóstico de la TB activa

Risk assessment of tuberculosis in immunocompromised patients - A TBNET study Sester et al, AJRCCM 2014 1537 adultos de 17 centros europeos con Infección por VIH, ERC, AR, Trasplante órgano sólido ó TASPE: TST/IGRA + 211 controles inmunocompetentes. 11 pacientes desarrollan TB (10 VIH+ 1 TOS) 6/11 los tres tests negativos/indeterminados Baja incidencia de TB: - VIH + PPD+ 3.25 casos/100 personas-año - VIH+ QTF+ 1.31 casos/100 personas-año - VIH + ELISPOT+ 1.78 casos/100 personas-año Ningún caso de TB en pacientes bajo profilaxis

Risk assessment of tuberculosis in immunocompromised patients - A TBNET study Sester et al, AJRCCM 2014

- VIH El grupo de expertos sugiere usar ambas pruebas, PT e IGRA, para el cribado de la infección TB de personas infectadas por el VIH En personas infectadas por el VIH y con un recuento de CD4 < 200/ml, el grupo recomienda emplear únicamente una prueba IGRA - Trasplante/Biológicos El grupo de expertos sugiere usar las pruebas PT e IGRA para el cribado de la infección TB en pacientes en pacientes con una enfermedad inflamatoria crónica antes del inicio de un tratamiento biológico y en los que se deban someter a un trasplante de órgano sólido o un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Quantiferon TB gold plus TUBO nulo: (control negativo; nivel basal del Ifn-g) TUBO mitógeno: reacción baja a mitógenoindica resultado indeterminado < 0,5 UI/ml TUBO TB1: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4. TUBO TB2: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4 y CD8. Ifn-g TB2-Ifn-g TB1 > 0,6 UI/ml indica estímulo específico CD8 e infección reciente L Barcelliniet al, EurRespirJ 2016

First evaluation of QuantiFERON-TB Gold Plus performance in contact screening. Eur Respir J 2016

Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specific skin test for the diagnosis of tuberculosis infection. Eur Respir J 2016; 47: 919 928 Pacientes con dx reciente de TBC activa

Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial No BCG BCG + Lancet Respir Med 2017; 5: 259 68

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