2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Rabipur Polvo y disolvente para solución inyectable. Vacuna antirrábica inactivada 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Tras la reconstitución, 1 dosis (1 ml) contiene: Virus de la rabia* (inactivados, cepa Flury LEP) 2,5 UI * producidos en células embrionarias de pollo purificadas Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. Tras la reconstitución del polvo liofilizado de color blanco con el disolvente transparente e incoloro se obtiene una solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas a) Profilaxis preexposición (antes del posible riesgo de exposición al virus de la rabia) b) Profilaxis postexposición (tras sospecha o conocimiento de exposición al virus de la rabia) Se deben tener en cuenta las directrices nacionales y/o de la OMS relativas a la prevención de la rabia. 4.2 Posología y forma de administración Posología La posología recomendada para todos los grupos de edad es de 1 ml por vía intramuscular. En la medida de lo posible, y en función de la disponibilidad de la vacuna, se recomienda la utilización de una vacuna del mismo tipo de cultivo celular durante todo el ciclo de inmunización antes o después de la exposición. No obstante, en la profilaxis postexposición, se considera de capital importancia la adherencia a las pautas recomendadas, aun cuando deba usarse una vacuna de otro tipo de cultivo celular. PROFILAXIS PREEXPOSICIÓN Inmunización primaria En personas no vacunadas previamente, el ciclo inicial de profilaxis preexposición consiste en 3 dosis (de 1 ml cada una) los días 0, 7 y 21 ó 28. 1

Dosis de recuerdo La necesidad de realizar determinaciones serológicas periódicas para determinar la presencia de anticuerpos 0,5 UI/ml (mediante la prueba de inhibición rápida de focos fluorescentes [rapid focusfluorescent inhibition test]) y la administración de dosis de recuerdo debe evaluarse según las recomendaciones oficiales. A continuación, se muestra la pauta general: Se recomienda habitualmente la determinación de anticuerpos neutralizantes a intervalos de 6 meses si el riesgo de exposición es alto (p. ej., personal de laboratorio que trabaja con el virus de la rabia). En personas consideradas en riesgo continuo de exposición a la rabia (p. ej. veterinarios y sus ayudantes, trabajadores en contacto con animales salvajes, cazadores), en general deberán someterse a un análisis serológico al menos cada 2 años; se reducirá dicho intervalo si se considera adecuado en función del grado de riesgo percibido. En los casos citados previamente, se debe administrar una dosis de recuerdo si el título de anticuerpos es inferior a 0,5 UI/ml. Alternativamente, en función del riesgo percibido, se pueden administrar dosis de recuerdo en los intervalos recomendados oficialmente sin la evaluación serológica previa. La experiencia demuestra que, generalmente, se necesitan dosis de refuerzo cada 2-5 años. Rabipur se puede utilizar como vacuna de recuerdo tras la inmunización previa con vacuna antirrábica cultivada en células diploides humanas. PROFILAXIS POSTEXPOSICIÓN La inmunización postexposición debe comenzar lo antes posible después de la exposición y debe acompañarse de las medidas terapéuticas locales en el punto de inoculación para reducir el riesgo de infección. Se deben respetar las recomendaciones oficiales relativas a las medidas concomitantes adecuadas que deben adoptarse para prevenir la aparición de una infección (ver también la sección 4.4). Individuos totalmente inmunizados previamente: Para las categorías de exposición II y III de la OMS y en los casos de la categoría I en los que la clasificación de la exposición sea incierta (ver Tabla 1), se deben administrar dos dosis (de 1 ml cada una) los días 0 y 3. Tras una evaluación individualizada, puede aplicarse la pauta A (consúltese la Tabla 2 siguiente) si la última dosis de la vacuna se administró hace más de 2 años. 2

Tabla 1: Pautas de inmunización adecuadas a los distintos tipos de contacto, exposición y profilaxis postexposición recomendada (OMS 2004) Categoría Tipo de contacto con un animal Tipo de exposición Profilaxis postexposición recomendada doméstico o salvaje a) con sospecha o confirmación de rabia, o con un animal no disponible para su análisis I Tocar o alimentar animales. Lamedura en piel intacta. Contacto de la piel intacta con restos animales infectados con el virus de la rabia. Ninguna Ninguno, si la historia del caso es fiable. Si la historia del caso no es fiable, tratar conforme a la pauta A (consúltese la Tabla 2). II Mordisqueo en piel descubierta. Rasguños o abrasiones menores sin hemorragia. Contacto de la piel no intacta con restos animales infectados con el virus de la rabia. Menor Administrar inmediatamente la vacuna (b) Interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante un periodo de observación de diez días c) o si se ha comprobado que el animal es negativo para la rabia, en un laboratorio fiable, mediante técnicas de diagnóstico adecuadas. En caso de incertidumbre y/o exposición en una zona de alto riesgo, administrar tratamiento activo y pasivo según la pauta B (consúltese la tabla 2). III Mordeduras o rasguños transdérmicos únicos o múltiples, lamedura en piel no intacta. Contaminación con saliva de la membrana mucosa (p. ej., lamedura). Exposición a murciélagos d) Contacto de la membrana mucosa o una herida cutánea reciente con restos animales infectados con el virus de la rabia. Intensa Administrar inmunoglobulina antirrábica y vacunar inmediatamente (b) según la pauta B (consúltese la Tabla 2). Interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante un periodo de observación de diez días c) o si se ha comprobado que el animal es negativo para la rabia, en un laboratorio fiable, mediante técnicas de diagnóstico adecuadas. a) La exposición a roedores, conejos y liebres raramente requiere profilaxis después de la exposición, específica contra la rabia. b) Si se mantiene en observación a un perro o un gato aparentemente sano residente o procedente de una zona de bajo riesgo, la situación puede justificar el retraso del inicio del tratamiento. c) Este periodo de observación se aplica sólo a los perros y los gatos. Salvo en el caso de una especie amenazada o en peligro, se debe sacrificar de manera compasiva a otros animales domésticos o salvajes con sospecha de padecer la rabia, y se debe examinar la presencia del antígeno de la rabia en sus tejidos, mediante técnicas de laboratorio adecuadas. d) Deberá plantearse la profilaxis después de la exposición si se ha producido un contacto entre un ser humano y un murciélago, a menos que la persona expuesta pueda descartar una mordedura o arañazo, o la exposición de una mucosa. 3

Individuos no inmunizados o con un estado de inmunidad dudoso De acuerdo con la categoría de la OMS, como en la tabla 1, las personas previamente no inmunizadas y las que hayan recibido menos de 3 dosis de vacuna o que hayan recibido una vacuna de dudosa eficacia pueden precisar tratamiento según las pautas A o B (consúltese la Tabla 2 siguiente). Tabla 2: Profilaxis postexposición de los sujetos no inmunizados o con inmunización dudosa Pauta A Pauta B Se requiere inmunización activa tras la Se requiere inmunización activa y pasiva tras exposición. la exposición Una inyección IM de Rabipur los días: 0, 3, 7, 14, 28 (pauta de 5 dosis) O Se administra una dosis de Rabipur en el músculo deltoides derecho y una dosis en el músculo deltoides izquierdo el día 0 y se administra una dosis en el músculo deltoides los días 7 y 21 (pauta 2-1-1). En niños, la vacuna debe administrarse en los muslos. * Respetar las instrucciones de administración del fabricante Administrar Rabipur según la pauta A + l 20 UI/kg peso corporal de inmunoglobulina antirrábica humana* administrada de manera concomitante con la primera dosis de Rabipur. Si la inmunoglobulina antirrábica humana no está disponible en el momento de la primera vacunación, se debe administrar antes de los 7 días siguientes de la primera vacunación. Pacientes inmunodeprimidos y pacientes con un riesgo particularmente alto de contraer la rabia En pacientes inmunocomprometidos, pacientes con heridas múltiples y/o heridas craneofaciales o de otras zonas ricamente inervadas y pacientes en que se retrase el inicio del tratamiento, se recomienda: - En estos casos, aplicar la pauta de inmunización de los días 0, 3, 7, 14 y 28 - El día 0 se pueden administrar dos dosis de vacuna. Es decir, debe inyectarse en el deltoides derecho una dosis de 1 ml de vacuna y otra dosis en el músculo deltoides izquierdo. En niños debe administrarse una dosis en la región anterolateral de cada muslo. Es posible que los pacientes con inmunodepresión grave no desarrollen respuesta inmunológica tras la vacunación antirrábica. Por tanto, el tratamiento rápido y apropiado de la herida es esencial para prevenir la muerte. Además, debe administrarse globulina inmune antirrábica a todos los pacientes inmunodeprimidos que presenten las lesiones incluidas en las Categorías II y III En pacientes inmunocomprometidos, el título de anticuerpos neutralizantes se debe determinar a los 14 días siguientes a la primera inyección. Los pacientes que exhiban un título inferior a 0,5 UI/ml deben recibir otras dos dosis de vacuna simultáneamente y lo antes posible. Deberá determinarse ulteriormente el título de anticuerpos y se administrarán dosis adicionales de vacuna según sea preciso. En todos los casos, se deberá seguir la pauta de inmunización exactamente según lo recomendado, aun cuando el paciente acuda para recibir tratamiento después de haber transcurrido un periodo de tiempo considerable desde la exposición. Forma de administración La vacuna se debe administrar mediante inyección intramuscular en el músculo deltoides y en niños, en la región anterolateral del muslo. No se debe administrar mediante inyección intraglútea. No administrar mediante inyección intravascular (consúltese el Apartado 4.4). 4

4.3 Contraindicaciones Profilaxis postexposición No existen contraindicaciones para la vacunación cuando está indicado el tratamiento postexposición. No obstante, los sujetos con riesgo de una reacción de hipersensibilidad grave deben recibir una vacuna antirrábica alternativa si se dispone de un producto adecuado (consúltese también el apartado 4.4 relativo a las reacciones de hipersensibilidad previas). Profilaxis preexposición Rabipur no se debe administrar a sujetos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquiera de los componentes de la vacuna. Obsérvese que la vacuna contiene poligelina y residuos de proteínas de pollo, y puede contener cantidades escasas de neomicina, clortetraciclina y anfotericina B (consúltese también el apartado 4.4). Se debe retrasar la vacunación en los sujetos que padezcan una enfermedad febril aguda. Las infecciones menores no representan una contraindicación para la vacunación. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Al igual que con todas las vacunas, se debe disponer del tratamiento médico adecuado para uso inmediato en el caso raro de que se produzca una reacción anafiláctica frente a la vacuna. Los antecedentes de alergia al huevo o una prueba cutánea positiva a ovoalbúmina no indican necesariamente que el paciente sea alérgico a Rabipur. No obstante, los sujetos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a los huevos o a sus derivados no deben recibir la vacuna como profilaxis preexposición. Dichos sujetos no deben recibir la vacuna para la profilaxis postexposición, a menos que no se disponga de una vacuna adecuada alternativa, en cuyo caso, todas las inyecciones deben administrarse bajo estrecha vigilancia en dependencias dotadas para el tratamiento de emergencia. Del mismo modo, los sujetos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquiera de los otros componentes contenidos en Rabipur, como la poligelina (estabilizante) o a la anfotericina B, clortetraciclina o neomicina (que pueden estar presentes como cantidades escasas) no deben recibir la vacuna como profilaxis preexposición. La vacuna no se debe administrar a dichas personas para la profilaxis postexposición, a menos que no se disponga de otra vacuna adecuada alternativa, en cuyo caso se adoptarán las precauciones detalladas previamente. No administrar mediante inyección intravascular. Si la vacuna se administra inadvertidamente en un vaso sanguíneo existe el riesgo de reacciones adversas graves, incluyendo el shock. Tras el contacto con animales sospechosos de ser portadores de la rabia, es esencial observar los siguientes procedimientos (según la OMS 1997): Tratamiento inmediato de la herida Para eliminar el virus de la rabia, limpiar inmediatamente la herida con jabón e irrigarla con bastante agua. A continuación, tratar con alcohol (70%) o solución de yodo. En la medida de lo posible, las lesiones por mordedura no deben suturarse o sólo suturarse para asegurar la aposición. Vacunación antitetánica y administración de la inmunoglobulina antirrábica Si es necesario se administrará profilaxis antitetánica. Si está indicada la inmunización pasiva, se administrará en el interior y alrededor de la herida, tan profundamente como sea posible, la mayor cantidad anatómicamente posible del total de la dosis recomendada de inmunoglobulina antirrábica humana. El resto de la inmunoglobulina se debe inyectar por vía intramuscular en un lugar separado del punto de vacunación, preferentemente en el glúteo. 5

Para información más detallada, consúltese la Ficha Técnica y/o el prospecto de la inmunoglobulina antirrábica. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los pacientes inmunocomprometidos, incluyendo los que reciben tratamiento inmunosupresor, posiblemente no desarrollen una respuesta adecuada a la vacuna antirrábica. Por tanto, se recomienda la vigilancia de la respuesta serológica de dichos pacientes y la administración de dosis adicionales si se juzga necesario (consúltese el apartado 4.2 para más detalles). La administración de inmunoglobulina antirrábica puede ser necesaria para el tratamiento, pero puede atenuar los efectos de la vacuna antirrábica cuando se administra de manera concomitante. Por consiguiente, es importante que la inmunoglobulina antirrábica se administre sólo una vez para tratar cada exposición de riesgo y en la dosis recomendada. Se pueden administrar otras vacunas inactivadas imprescindibles al mismo tiempo que Rabipur. Las distintas vacunas inactivadas inyectables se deben administrar en puntos de inyección separados. 4.6 Embarazo y lactancia No se han detectado casos de lesiones atribuibles al uso de Rabipur durante el embarazo. Como se desconoce si Rabipur se excreta por la leche materna, no se ha identificado riesgo en lactantes. Rabipur se puede administrar a mujeres embarazadas y en periodo de lactancia si se requiere profilaxis postexposición. La vacuna se puede utilizar también como profilaxis preexposición en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia si se considera que el beneficio potencial excede cualquier posible riesgo en el feto/lactante. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Es improbable que la vacuna produzca efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas En los estudios clínicos las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron dolor en el punto de inyección (30 85 %, principalmente, dolor por la inyección) o induración en el punto de inyección (15-35 %). La mayoría de las reacciones en el punto de inyección no fueron graves y se resolvieron entre las 24 y 48 horas siguientes a la inyección. Además, se observaron los siguientes efectos indeseables en los ensayos clínicos y/o durante el periodo poscomercialización: 6

Clasificación normalizada por sistema orgánico Trastornos generales y trastornos en el punto de administración Trastornos cardiacos Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Trastornos del oído y del laberinto Trastornos oculares Trastornos del sistema nervioso* Trastornos cutáneos Trastornos del sistema inmunitario Trastornos del tejido musculoesquelético y del tejido conjuntivo Trastornos gastrointestinales Frecuencia Muy frecuentes >1/10 Frecuentes >1/100, <1/10 Poco frecuentes >1/1000, <1/100 Raros >1/10.000, <1/1.000 Frecuentes > 1/100, <1/10 Muy raros <1/10.000 Raros >1/10.000, <1/1.000 Frecuentes >1/100, <1/10 Raros >1/10.000, <1/1.000 Muy raros <1/10.000 Frecuente >1/100, <1/10 Muy raros <1/10.000 Frecuentes >1/100, <1/10 Frecuente >1/100, <1/10 Reacciones adversas Dolor en el punto de inyección, reacción en el punto de inyección, induración en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección. Astenia, malestar general, fiebre, escalofríos, fatiga, síndrome pseudogripal, eritema en el lugar de la inyección. Mareos. Reacciones circulatorias (como palpitaciones o rubefacción). Linfadenopatía. Vértigo. Alteración visual. Cefalea. Parestesia Trastornos del sistema nervioso (como paresia o síndrome de Guillain-Barré). Exantema. Reacciones alérgicas (como anafilaxia, broncoespasmo, edema, urticaria o prurito), síntomas del tipo de la enfermedad del suero. Mialgia, artralgia Trastornos gastrointestinales (como náuseas o dolor abdominal) * Estadísticamente no se ha indicado un aumento de la frecuencia de las manifestaciones primarias ni de desencadenamiento de brotes de enfermedades autoinmunitarias (p. ej., esclerosis múltiple) tras la vacunación. No obstante, en casos aislados no puede descartarse absolutamente que la vacunación pueda desencadenar un episodio en pacientes predispuestos genéticamente. De acuerdo con el estado actual de conocimientos científicos, las vacunaciones no causan enfermedades autoinmunitarias. 7

4.9 Sobredosis Se desconocen los síntomas de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC: J07B G01 Profilaxis preexposición En los ensayos clínicos con sujetos no inmunizados previamente, casi todos los sujetos alcanzaron un título protector de anticuerpos ( 0,5 UI/ml) hacia el día 28 de la serie primaria con tres inyecciones de Rabipur, administradas según la pauta recomendada por vía intramuscular. Como los títulos de anticuerpos descienden lentamente, es preciso administrar dosis de recuerdo para mantener las concentraciones de anticuerpos por encima de 0,5 UI/ml. No obstante, en ensayos clínicos se ha observado que la persistencia de títulos protectores de anticuerpos durante los 2 años siguientes a la inmunización con Rabipur, sin dosis de recuerdo adicionales, es del 100%. En los ensayos clínicos, la dosis de recuerdo de Rabipur incrementó en 10 veces o más los títulos de la media geométrica (GMT, Geometric Mean Titres) hacia el día 30. También se ha demostrado que los individuos que habían sido previamente inmunizados con la vacuna de células diploides humanas (HDCV, human diploid cell vaccine) desarrollaban una respuesta anamnésica rápida cuando recibieron dosis de recuerdo de Rabipur. En un número limitado (n = 28) de sujetos evaluados se demostró la persistencia de títulos de anticuerpos durante 14 años. No obstante, debe evaluarse individualizadamente la necesidad y la periodicidad de las dosis de recuerdo, considerando las directrices oficiales al respecto (consúltese también el apartado 4.2). Profilaxis postexposición En los estudios clínicos, Rabipur indujo anticuerpos neutralizantes ( 0,5 UI/ml) en el 98% de los pacientes en un periodo de 14 días y en el 99-100% de los pacientes hacia los días 28 38, cuando fue administrado según la pauta recomendada por la OMS de cinco inyecciones intramusculares de 1 ml, administradas los días 0, 3, 7, 14 y 28. La administración concomitante de cualquier inmunoglobulina antirrábica humana o inmunoglobulina antirrábica equina con la primera dosis de la vacuna antirrábica redujo ligeramente los GMT. Sin embargo, esto no se consideró clínicamente relevante. 5.2 Propiedades farmacocinéticas No procede. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos, incluidos los estudios de dosis única, dosis repetida y de tolerabilidad local, no demostraron resultados inesperados ni toxicidad en órganos concretos. No se han realizado estudios de genotoxicidad ni de toxicidad de la reproducción. 8

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: Trometamol Cloruro sódico Edetato disódico (Titriplex III) L-glutamato potásico Poligelina Sacarosa Disolvente: Agua para inyección 6.2 Incompatibilidades A falta de estudios de compatibilidad, Rabipur no se debe mezclar en la misma jeringa con otros productos farmacéuticos. No se han notificado interacciones con la administración concomitante de otras vacunas. 6.3 Periodo de validez 4 años 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C). No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Envase que contiene Polvo liofilizado en un vial (vidrio de tipo I) provisto de tapón (clorobutilo) 1 ml de disolvente para solución contenido en una ampolla (vidrio de tipo I) con o sin jeringa (de polipropileno, émbolo de polietileno). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La vacuna debe inspeccionarse visualmente antes y después de la reconstitución para detectar cualquier partícula extraña y/o modificación del aspecto físico. La vacuna no se debe utilizar si se ha detectado cualquier cambio de su aspecto. Después de la reconstitución del polvo liofilizado blanco con el disolvente cristalino e incoloro, se obtiene una solución cristalina e incolora. El polvo para solución se debe reconstituir con el diluyente para solución suministrado, agitando la mezcla con cuidado antes de la inyección. La vacuna reconstituida se debe utilizar inmediatamente. Durante la fabricación, el vial está sellado al vacío. Por lo tanto, a fin de evitar problemas al extraer la vacuna reconstituida del vial, después de la reconstitución de la vacuna, se recomienda desenroscar la jeringa de la aguja para eliminarla presión negativa. Después de esto, la vacuna puede extraerse fácilmente del vial. No se recomienda inducir una presión excesiva, puesto que el exceso de presurización creará problemas al extraer la cantidad adecuada de la vacuna. Toda vacuna no utilizada y los materiales de desecho deberán eliminarse con arreglo a la normativa legal. 9

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Emil Von Berhing Strasse, 76 D-35041 Marburg Alemania 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 66100 9. FECHA DE LA PRIMERA APROBACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo 2004/Mayo 2008 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Febrero 2009 10