Las células reciben señales
Ubicación espacial
Temporalidad del efecto
Mensaje
Bifurcación y convergencia de las señales
La química de la transducción de señales Tyr, Ser, Thr: aminoácidos fosforilables
RTK: Receptor de tipo Tirosin cinasa
Ligando Fosforilación de RTK Fosforilación de sustratos
Superfamilia Ras (GTPasa) Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos
Resultado de la señal: DIFERENCIACION DIVISION CICLO CELULAR SUPERVIVENCIA / MUERTE
CICLO CELULAR
MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis)
La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos
Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN
La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación
Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido
Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES
Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa
El ciclo celular tiene puntos de control 2 3 Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase La célula se prepara El DNA se replica Se corrigen errores 1
Tipos de ciclinas La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN
Si existen condiciones adecuadas, el ciclo celular progresa
El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
FASE S DNA ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) G2-M CDC6 CDT1 M-G1 PROTEINAS MCM (2-7) G1-S
FOSFORILACIÓN CDK2/CIC E, CDC7/DBF 4, (asociación a MCM4, MCM7, MCM2, MCM6) y P p p p CDC 45 SLD1, MCM1, MCM10 SLD2, SLD3 ACTIVACION DEL ORIGEN p p p p p p p p p p
HAT DP1 H E2F RNA POL II ON ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION FASE S DNA POLIMERASAS PROTEINAS MCM PCNA DNA LIGASA CICLINA A CICLINA E PROTEINA CDC6 CDKs MUCHAS OTRAS
El complejo APC promueve la separación de las cromátidas
APC degrada el complejo M CdkC APC degrada inhibidor de anafase Ciclina D Se ensamblan los complejos pre-replicativos en los orígenes de replicación Después de lag M CdkC activa APC Se inactiva APC Activación de componentes G1 CdkC Se inactivan inhibidores de G1 CdkC Ciclina B M CdkC activa condensación de cromosomas, ruptura membrana nuclear y ensamblaje de huso mitótico S CdkC activa la replicación Ciclina A Ciclina E Se degrada inhibidor de S CdkC Checkpoint
Las células pueden tener mitosis sin citocinesis
Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC? En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n? Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases ocurren? Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que regulan
Cáncer y Ciclo Celular
REGULACION DEL CICLO CELULAR Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAS ANIMALES
Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G0 Diferenciación Apoptosis
Apoptosis: Muerte celular programada
Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis
Transducción intracelular de la señal (Proliferación) P P P P Activación de factores de transcripción Crecimiento/División celular
Regulación en el punto restrictivo G1/S E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F
La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación p16 p16 cdk4 ciclina D F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun) p21 cdk6 ciclina E P Rb P Rb Rb E2F cdk2 ciclina A P P P E2F G1 M E2F G2 S P P P Rb p21 E2F cdk2 ciclina A p21 G0 P P P Rb P P P Rb cdk1 ciclina A cdk1 ciclina B
La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S
Célula normal Muerte celular programada (Apoptosis) Caspasa inactiva (zimogeno) Célula apoptotica Proteolisis Caspasa activa proteolisis Activación de endonucleasa Degradación de actina Otros blancos Deglución por macrófagos
El mecanismo de Apoptosis fue descubierto por los estudios de desarrollo en Caenorhabditis elegans
Transducción de la señal de muerte celular programada (Apoptosis)
Cell 144: 646 (2011)
Qué es el cáncer? 1 sola célula Más de 1 mutación Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Elementos implicados en el control del número celular PROLIFERACIÓN APOPTOSIS
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Agentes causantes de cáncer
Las mutaciones producen cambios genéticos y epigenéticos
Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)
Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores
Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer
Diferentes formas de generar un oncogen
La proteína Rb es un supresor de tumor
Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA
Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Hidroxiurea Análogos de acido fólico (metotrexato) Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo) Análogos de purina (6- mercaptopurina) Colchicina Vinblastina Modo de acción Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia)
La droga bloquea la vía del oncogen
Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético? Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular Una célula normal se ha convertido en cancerosa debido a la aparición de mutación en un gen determinado. Supongamos que podemos introducir copias normales de este gen en las células tumorales. a) Si la mutación fuese de un gen supresor de tumores, podríamos esperar que los transgenes normales bloquearan la proliferación celular? Explica tu respuesta. b) si la mutación fuese de tipo oncogénico, se podría esperar bloqueo de la actividad proliferativa de tumores? Por que?