FACULTAD DE QUÍMICA U.N.A.M.

Transcripción

1 FACULTAD DE QUÍMICA U.N.A.M. Curso Genética y Biología Molecular (1630) Licenciatura Químico Farmacéutico Biológico Ciclo celular y cáncer LIBB. Valeria López Salazar Profesora en formación. Programa 121. valeria.losa@gmail.com Dra. Herminia Loza Tavera Profesora responsable del curso Departamento de Bioquímica Lab 105, Edif E hlozat@unam.mx

2 VIII. Regulación de la expresión genética Objetivo general El alumno identificara los diferentes mecanismos que operan en la regulación de la expresión genética en eucariontes

3 Objetivos particulares VIII. Regulación de la expresión genética 3. Regulación del ciclo celular y cáncer El alumno Conocerá los diferentes tipos de proteínas que ejercen funciones antiproliferativas cuya mutación provoca la aparición de células malignas Distinguirá entre proteínas supresoras de proliferación y proteínas promotoras de proliferación y su relación con el cáncer Comprenderá el mecanismo por el que la acumulación de mutaciones hace a las células propensas a proliferación desregulada Conocerá sobre la capacidad celular de percibir daño a su material genético, o bien señales erróneas de proliferación y la decisión de promover mecanismos de muerte celular. Conocimiento Comprensión Aplicación X X X X

4 Cáncer Las mutaciones en los genes que controlan el crecimiento y la división celular son responsables de cáncer Imagen coloreada de rayos X de un feocromocitoma mostrando excesivo crecimiento de vasos sanguíneos en el área del tumor.

5 Es un conjunto de enfermedades en las que hay multiplicación rápida de células anormales que se extienden más allá de sus límites habituales, conduce a la formación de masas tumorales, que pueden invadir partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros órganos, proceso conocido como metástasis. Las metástasis son la principal causa de muerte por cáncer. Cáncer

6 Causas del cáncer Qué causa la formación de los tumores y que hace que algunos de ellos se propaguen? Es hereditaria la tendencia a desarrollar cáncer? Los factores ambientales contribuyen al desarrollo de cáncer?

7 Carcinógenos Agentes que pueden transformar irreversiblemente las células normales en células cancerosas. Ejemplos: la radiación UV, radiación ionizante, productos químicos mutagénicos (asbestos, aflatoxinas, arsénico) y ciertos tipos de virus. Agente que Lesión daña el DNA Radiación ionizante Rayos X Fármacos antitumorales Ruptura de cadena sencilla Ruptura de cadena doble Entrecruzamiento en la misma hebra o con la otra hebra Luz UV Agentes químicos mutagénicos Aductos voluminosos Dímeros de pririmidina Radicales libres de oxígeno Hidrólisis Agentes alquilantes Sitios apúricos o apirimídicos Ruptura de cadena sencilla Lesiones 8-oxoguanina Errores en la replicación Inserciones Deleciones Desajuste de bases

8 Causas genéticas del cáncer Los cánceres surgen cuando se mutan genes críticos. Estas mutaciones pueden conducir a la proliferación no regulada de las células. Sin regulación, las células cancerosas se dividen sin cesar formando tumores. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

9 Características de las células cancerosas No sufren inhibición por contacto Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento auto crina. Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis) Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogénesis) Por lo general fallan en diferenciarse No presenta apoptosis

10 Las células cancerígenas no responden a las señales químicas que inhiben la división celular Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

11 Cáncer y el ciclo celular La transición entre cada fase del ciclo celular requiere de la integración de señales químicas específicas y si las señales se detectan de forma incorrecta o la célula no está preparada para responder, la célula podría convertirse en cancerosa. Figure 17-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

12 Control del ciclo celular Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

13 Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan el ciclo celular Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

14 Los complejos ciclinas-cdks controlan el ciclo celular Ciclinas G 1 /S: promueven el crecimento de la ce lula y la preparan para la replicacio n de su DNA Ciclinas S: son indispensables para la replicacio n del DNA Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis Ciclinas D: determinan si la ce lula entra o no en G 0 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15 Los complejos ciclinas-cdks controlan el ciclo celular Table 17-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

16 Activación del complejo ciclina-cdk Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

17 Regulación inhibitoria del complejo ciclina-cdk por fosforilación Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

18 Regulación inhibitoria del complejo ciclina-cdk por CKI Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

19 En la etapa final de la división celular, la transición metafase-anafase, se activa por la destrucción de proteínas. Los tres objetivos principales de la degradación de la APC/C son las ciclinas S y M. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

20 El complejo promotor de la anafase (APC) es el regulador maestro de la transición metafase-anafase Figure 17-20a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

21 El complejo (F-box containing complex) SCF regula la proteólisis de los CKIs SCF controla las transiciones entre las fases G 1 /S y G 2 /M Figure 17-20b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

22 La activación e inhibición de los complejos ciclinas-cdks depende de señales internas y externas que promueven la proliferación Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

23 El complejo S-CDK regula el inicio de la replicación del DNA Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

24 El complejo M-CDK dirige la entrada a la mitosis El complejo M-CDK regula: la condensación de los cromosomas la ruptura de la envoltura nuclear el rearreglo del citoesqueleto induce el ensamblaje del huso mitótico regula que cada par de cromátidas hermanas estén unidas al polo opuesto del huso. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

25 La proteína APC/C regula la separación de las cromátidas hermanas y la terminación de la mitosis Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

26 Mecanismos que coordinan el crecimiento y la división celular Nutrientes FACTORES EXTRACELULARES CRECIMIENTO CELULAR DIVISIÓN CELULAR

27 Mecanismos que coordinan el crecimiento y la división celular Factor de crecimiento: es una sustancia capaz de estimular el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación celular. Por lo general, es una proteína o una hormona esteroidea. Mitógeno: es una sustancia química que estimula una célula para iniciar la división celular (induce mitosis), es generalmente una proteína. Los mitógenos activan vías de transducción de señales en las que la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) se encuentra involucrada.

28 Crecimiento celular inducido por factores de crecimiento y nutrientes mtorc1 un regulador maestro que acopla la disponibilidad de amino ácidos y señales de factores de crecimiento para el crecimiento celular Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

29 División celular inducida por mitógenos Figure (part 1 of 3) Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

30 Si la célula no puede reparar los daños entra en apoptosis Agente que daña el DNA Radiación ionizante Rayos X Fármacos antitumorales Lesión Ruptura de cadena sencilla Ruptura de cadena doble Entrecruzamiento en la misma hebra o con la otra hebra Luz UV Agentes químicos mutagénicos Aductos voluminosos Dímeros de pririmidina Radicales libres de oxígeno Hidrólisis Agentes alquilantes Sitios a básicos Ruptura de cadena sencilla Lesiones 8-oxoguanina Errores en la replicación Inserciones Deleciones Desajuste de bases

31 1. Se impide la liberación de los contenidos celulares al espacio extracelular 2. Permite muerte celular sin inflamación 3. La apoptosis permite la muerte celular sin provocar daño a las células adyacentes

32 Características de las células apoptóticas Reducción del volumen celular Compactación de los organelos Condensación de la cromatina Degradación internucleosomal del DNA Exposición de fosfatidil-serinas en el lado externo de la membrana plasmática Formación de cuerpos apoptóticos

33 Fases de la apoptosis 1. Decisión 2. Ejecución Activación de receptores Desequilibrio entre factores inductores e inhibidores Temprana: Activación de proteasas y endonucleasas Intermedia: Fragmentación DNA Tardía: Emisión de cuerpos apoptóticos 3. Fagocitosis Detección de fosfatidil serina (PS) 4. Degradación y presentación antígenos Evita liberación de componentes intracelulares inflamación TGF b

34 El cáncer pueden desarrollarse si el mecanismo de la muerte celular programada (apoptosis) se ve afectada La muerte celular programada es un control de seguridad contra las células renegadas que de otro modo proliferarían sin control en un organismo. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

35 El cáncer es un grupo de enfermedades en las que el crecimiento y la división celular no está regulado Figure 20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

36 Los tipos más frecuentes de cáncer se derivan de las poblaciones de células que se dividen activamente Formas más raras de cáncer se desarrollan a partir de poblaciones de células que normalmente no se dividen Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

37 Tumores: benignos y malignos Cuando las células se desprenden de un tumor e invaden los tejidos circundantes, el tumor es maligno. Su tratamiento es muy complicado Cuando las células no invaden los tejidos circundantes y permanecen en su sitio de origen, el tumor es benigno. Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

38 Factores gene ticos Se han identificado dos grandes clases de genes que cuando son mutados contribuyen al desarrollo de cáncer. En una de estas clases, los genes mutantes promueven activamente la división celular (oncogenes). En la otra clase, los genes mutantes fracasan en reprimir la división celular (genes supresores de tumores). Mutaciones ma s frecuentes: Puntuales Amplificacio n de segmentos de DNA Translocaciones cromoso micas Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes. Los oncogenes estimulan la proliferacio n celular Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular

39 Las mutaciones críticas del cáncer se dividen en dos categorías fácilmente distinguibles, dominantes y recesivas Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

40 Oncogenes Los oncogenes comprenden un grupo de genes que regulan la división celular. Estos genes fueron descubiertos en los genomas de virus de RNA que eran capaces de inducir tumores en hospederos vertebrados. Más tarde los homólogos celulares de estos oncogenes virales fueron descubiertos en muchos organismos diferentes.

41 Tipos de alteraciones que ocasionan que un proto-oncogen se súper active y se vuelva un oncogen Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

42 La señalización de la proteína Ras y el cáncer Las señales extracelulares influencian en el estado de activación de Ras La proteína mutante Ras es activada por fosforilación del GDP y desactivada por defosforilación del GTP La proteína Ras activa transduce señales al núcleo Las señales regulan la transcripción de genes involucrados en la división celular La división celular se lleva a cabo de manera controlada

43 La señalización de la proteína Ras y el cáncer Las señales extracelulares no influencian en el estado de activación de Ras La proteína mutante Ras permanece en estado activo La proteína mutante Ras transduce constitutivamen te señales al núcleo Las señales inducen la transcripción inapropiada de genes involucrados en la división celular La división celular se lleva a cabo de manera incontrolada

44 Virus asociados con cánceres humanos Table 20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

45 Los retrovirus actúan como vectores para oncogenes Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Cada tipo de oncogén viral parece codificar una proteína que teóricamente podría desempeñar un papel en la regulación de la expresión de genes celulares, incluyendo los implicados en los procesos de crecimiento y división celular.

46 Los cromosomas de un tumor muestran anormalidades en estructura y número Ciertos tipos de cáncer humano se asocian con reordenamientos cromosómicos. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

47 Translocaciones implicadas en cánceres humanos Leucemia mielógena crónica La desregulación de la c-abl tirosina quinasa conduce a la fosforilación anormal de proteínas involucradas en el control del ciclo celular. Linfoma de Burkitt: El gen c-myc codifica un factor de transcripción que activa los genes implicados en la promoción de la división celular.

48 Genes supresores de tumores Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogén.

49 Los mecanismos genéticos que ocasionan el retinoblastoma El producto proteico de prb es una proteína expresada de forma ubicua que interactúa con una familia de factores de transcripción implicados en la regulación del ciclo celular. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

50 Hipótesis de los dos hits de Knudson La hipótesis de los dos hits de Knudson explica la aparición de casos heredados y esporádicos de retinoblastoma.

51 Cambios genéticos y epigenéticos pueden inactivar a genes supresores de tumores Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

52 Papel de prb en la progresión del ciclo celular A inicios de G 1, prb se une a la familia de factores de transcripción E2F. Las proteínas E2F unidas son incapaces de estimular la transcripción de sus genes blanco. Los complejos ciclina / CDK fosforilan a prb. La proteína PRB fosforilada libera las proteínas E2F unidas, que activan sus genes blacno. Las proteínas codificadas por los blancos de los factores de transcripción E2F están involucrados en la progresión del ciclo celular. La célula progresa más allá del punto de control START en la fase S y la replicación del DNA se inicia. La división celular se produce.

53 P53 Guardián del Genoma

54 El papel de p53 en la respuesta celular al daño del DNA Figure 9.8 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

55 El papel de p53 en la respuesta celular al daño del DNA

56 Evolución clonal en la progresión del tumor La evolución del tumor involucra rondas sucesivas de alteraciones genéticas heredadas. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

57 Pasos en la progresión de la metástasis Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

58 Principales vías de señalización afectadas en cáncer Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)