Capítulo 35 Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la Enfermedad inflamatoria intestinal José Fernando Muñoz Núñez Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario de León. INTRODUCCIÓN Los inmunomoduladores y los biológicos constituyen fármacos esenciales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). De hecho, su empleo en estas enfermedades se ha incrementado de forma significativa en los últimos años. Por otra parte, su introducción se ha hecho cada vez más precoz, con la intención de modificar la historia natural de estos procesos y sus complicaciones. En todos los casos es fundamental conocer sus riesgos y los efectos secundarios de estas terapias (tabla 1) identificarlos con precocidad y actuar en consecuencia para minimizar sus consecuencias. Los inmunosupresores tiopurínicos, los más empleados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, conllevan una tasa de efectos secundarios del 15% obligando a su retirada en el 10% de los pacientes tratados. La alternativa en caso de intolerancia o efectos secundarios, al menos en la enfermedad de Crohn, es el metotrexate. Este fármaco también se acompaña de efectos adversos frecuentes (40%) generalmente leves, que condicionan su suspensión en un 10-15% de los casos. En el caso de la ciclosporina la tasa de efectos adversos graves se sitúa en torno al 15% con un riesgo potencial de mortalidad bajo, pero real (alrededor del 1%). Los fármacos biológicos que bloquean el TNF-α (infliximab, adalimumab, certolizumab) también se acompañan de efectos adversos graves hasta en el 5-10% de los pacientes tratados destacando, de entre todos ellos, las infecciones. El principal efecto secundario grave asociado al empleo de fármacos inmunosupresores son las infecciones, en la tabla 2 se describen las medidas encaminadas a evitar su aparición o sus consecuencias. 327
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología INMUNOSUPRESORES ALGORITMO 1 1. La causa más frecuente de intolerancia a la azatioprina consiste en la aparición de dispepsia, vómitos, exantema o síntomas pseudogripales. Aunque no se consideran efectos adversos graves, conducen a la retirada del fármaco en un porcentaje apreciable de casos. En esta situación el cambio por 6-mercaptopurina permite mantener el tratamiento hasta en un 60-70% de los enfermos. 2. La mielotoxicidad (generalmente leucopenia) es el efecto secundario grave más frecuente asociado al empleo de tiopurínicos. La incidencia se sitúa en el 3% por paciente y año (PA), siendo grave en menos de 1% PA. Puede aparecer en cualquier momento del seguimiento (hasta 27 años después del inicio del tratamiento) lo que obliga a monitorizar de forma continua a estos pacientes. El porcentaje de descenso de los leucocitos, en el primer recuento ( 25%), ayuda a identificar a los pacientes con mayor riesgo de leucopenia precoz grave. 3. La alteración de las transaminasas se puede manejar únicamente con vigilancia, si la elevación es leve. Cuando es moderada, se hace necesario un descenso transitorio de la dosis administrada. La suspensión definitiva del fármaco resulta obligada en casos de hepatitis colestásica, al tratarse de un efecto idiosincrásico. 4. Entre 1-3% de los pacientes que reciben AZT pueden presentar una pancreatitis aguda, generalmente en el primer trimestre. En tales casos debe retirarse el tratamiento. 5. Los pacientes tratados con ciclosporina (CyA) pueden presentar elevaciones de la glucemia, hipertensión arterial e insuficiencia renal. Los pacientes con hipocolesterolemia (< 120 mg/dl) o hipomagnesemia pueden presentar convulsiones. La principal causa de mortalidad asociada a CyA son las infecciones. Este riesgo puede minimizarse evitando la fase de triple inmunosupresión (corticoides sistémicos, ciclosporina y azatioprina), una vez conseguido el control de la enfermedad, con unos resultados similares en cuanto a eficacia. En caso de triple inmunosupresión es aconsejable realizar profilaxis de la neumonía Pneumocystis jirovecii. 6. El metotrexate comporta riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en pacientes con factores de riesgo. En éstos casos se aconseja evitar su administración. No se recomienda realizar biopsia hepática en pacientes asintomáticos y con bioquímica hepática normal, incluso con importantes dosis acumuladas del fármaco, aunque sí estaría indicada en caso de elevación enzimática mantenida. La administración de ácido fólico disminuye el riesgo de hepatoxicidad, en particular la hipertransaminasemia. 328
35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII Manejo de los efectos secundarios de los inmunosupresores tiopurínicos Enfermedad inflamatoria intestinal Brote grave Enfermedad fistulizante Corticodependencia-Corticorresistencia Factores de mala evolución IMM tiopurínicos MONITORIZACIÓN PANCREATITIS RETIRADA DEFINITIVA MIELOTOXICIDAD Mod-Grave PMN<1.000 HEPATOTOXICIDAD Leve INTOLERANCIA: Vómitos, exantema, síntomas pseudogripales,... Retirar AZA Leve PMN<1.500 Dosis al 50% Moderada- Grave (Sin ictericia) Colestasis grave (Ictericia) Dosis al 50% REAPARICIÓN Reintroducir a dosis inferior (50%) Mantener AZA SÍ Bioquímica hepática normal RETIRADA DEFINITIVA NO Cambiar a 6-mercaptopurina 329
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología BIOLÓGICOS 1. Los fármacos anti-tnf se han asociado a un 3-4% de infecciones graves en los ensayos clínicos publicados, siendo oportunistas en un 0,3-0,9%. De entre todas ellas hay que destacar el especial riesgo de reactivación tuberculosa, sobre todo en países de alta incidencia como el nuestro, y las reactivaciones por el virus de la hepatitis B habiéndose descrito algún caso con mortalidad. La tabla 2 muestra un conjunto de medidas encaminadas a evitar, en lo posible, estos riesgos mediante la adopción de medidas preventivas específicas. 2. La incidencia global de tumores no parece aumentar con las terapias biológicas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma y de linfoma. Aunque en los registros no se detecta un aumento de casos, sí se ha observado un aumento de incidencia en los metaanálisis y estudios de cohortes publicados. La asociación entre terapias biológicas y linfoma viene apoyada por la descripción de casos de este tipo de tumor en localizaciones atípicas, como ocurre con el linfoma hepatoesplénico que es excepcional fuera de un contexto de inmunosupresión. 3. Debe subrayarse en todo momento que la relación entre el riesgo-beneficio de los inmunosupresores y biológicos empleados en el tratamiento de la EII no siempre se ha estudiado, pero los datos disponibles cuando se ha llevado a cabo con azatioprina o infliximab los beneficios obtenidos superan globalmente a los riesgos. 330
35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII A B Figura. A) Psoriasis palmoplantar: las lesiones cutáneas en pacientes que están siendo tratados con anti-tnf son frecuentes (hasta un 60% de pacientes en estudios prospectivos) siendo motivo de la retirada del tratamiento en un 20% de ellos. Una de las lesiones más características es la pustulosis palmoplantar. B) Tuberculosis miliar: es necesario un seguimiento estrecho en busca de contactos o síntomas sugestivos de tuberculosis en los pacientes tratados con anti-tnf, sobre todo al inicio del tratamiento. Se presenta una tuberculosis miliar desarrollada a los dos meses del inicio de infliximab a pesar de un adecuado despistaje de tuberculosis con Mantoux, Booster, radiología de tórax y Quantiferon negativos. Errores comunes en la práctica clínica 1. Interrumpir las medicaciones preescritas para el control de la actividad de la EII durante el embarazo es un error que puede tener consecuencias graves, tanto para la madre como para el feto. De hecho, el principal determinante de complicaciones ocurridas durante el embarazo está claramente asociado a la actividad de la enfermedad. Un fármaco claramente teratogénico es el metotrexate. La AZT y los anti-tnf alfa parecen seguros durante el embarazo y, en todo caso, los beneficios asociados a su empleo superan los riesgos durante la gestación. Únicamente podría ser aconsejable suspender los anti-tnf en el último trimestre para no interferir con las vacunas en el niño. 2. Un error frecuente es esperar a iniciar el protocolo de vacunaciones cuando se va a comenzar un tratamiento biológico. Hay que tener en cuenta que la eficacia de las vacunas es claramente inferior en pacientes inmunodeprimidos (> 20 mg prednisona 2 semanas, IMM, biológicos) por lo que se recomienda su prescripción antes de la inmunosupresión y de forma óptima en el momento de diagnosticar la enfermedad. Esto permite iniciar el tratamiento inmunosupresor o biológico cuando es necesario sin espera, maximizando la eficacia de las vacunas. 331
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología 3. Existe la creencia errónea de que los pacientes con EII que requieren cirugía presentan una mayor tasa de complicaciones cuando están sometidos a tratamiento biológico. Sin embargo, los últimos metaanálisis publicados no han logrado documentar un mayor riesgo de complicaciones postquirúrgicas globales, fugas anastomóticas o complicaciones infecciosas. Por el contrario, cuando se analiza, el riesgo de complicaciones se asocia primordialmente al tratamiento previo con corticoides. Tabla 1. Efectos secundarios de los IMM y biológicos IMM TIPOURÍNICOS Idiosincráticos No idiosincráticos Metotrexate Ciclosporina Anti-TNF Graves Pancreatitis Mielotoxicidad Mielotoxicidad Convulsiones Inmunogenicidad Hepatitis Infecciones Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Reacciones colestásica Tumores Toxicidad pulmonar Hipertensión paradógicas Teratogenicidad Alergia (lupus, hepatitis, Infecciones Infecciones etc...) Neoplasias Insuficiencia cardiaca Enfermedad desmielinizante Mielotoxicidad Infecciones Tumores Leves Fiebre Hepatotoxicidad Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos Cutáneos Cuadro Diarrea Diarrea Reacciones locales pseudogripal Estomatitis Hepatotoxicidad Exantema Rash Parestesias Artralgias Alopecia Temblor Vómitos Toxicidad Hiperplasia gingival Diarrea neurológica Hirsutismo Dolor abdominal Metabólicas 332
35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII Tabla 2. Medidas preventivas previas al inicio de tratamiento con inmunosupresores o biológicos Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor Historia clínica Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropicales Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngicas (intertrigo, c. vaginal u oral) Antecedentes de contactos con pacientes con tuberculosis Vacunación BCG Antecedente de infección tuberculosa latente o activa Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc. Examen físico Investigar la presencia de infecciones activas locales o sistémicas Evaluación de la salud bucodental Visita ginecológica y citología cervical Laboratorio Recuento leucocitos y linfocitos CD4 en caso de linfopenia Proteína C reactiva Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas o antecedentes de infecciones urinarias Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV Examen de heces y serología Strongiloides en casos con estancias en el trópico Otros Intradermorreacción tuberculínica o PPD Radiología de tórax Educación Aprendizaje de síntomas de alarma Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas procesadas (patés, embutidos) Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocinadas Vacunaciones Contraindicadas si inmunosupresión (administrar antes, idealmente al diagnóstico) Varicela Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en adultos en países industrializados) Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso de viajes a países endémicos Aconsejadas ECCO British Society Rheumatology DTP cada 10 años Meningococo Gripe anualmente Haemophilus Neumococo cada 5 años VHA VHB (Además de las anteriores) Papilomavirus (< 26 años) Quimioprofilaxis Antituberculosa: contactos recientes, pacientes PPD positivos ( 5 mm) o signos TBC residual no tratada en Rx tórax. Anti-Pneumocistis jirovecii: considerar en función de la prevalencia local en caso de 2 o más IMM o CD4 300/μl. Tratamiento de infecciones víricas subyacentes VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos 3 meses antes (sobre todo del biológico) VIH: considerar tratamiento anti-tnf sólo si CD4 500/μl. 333
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología BiblIografía 1. Gisbert JP, Gomollon F. Thiopurine-induced myelotoxicity in patients with inflammatory bowel disease: a review. Am J Gastroenterol 2008 Jul;103(7):1783-800. 2. Gisbert JP, Gonzalez-Lama Y, Mate J. Thiopurine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2007 Jul;102(7):1518-27. 3. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P, D Haens G, et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn s and Colitis. 4. Viget N, Vernier-Massouille G, Salmon-Ceron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF. Opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease: prevention and diagnosis. Gut 2008;57(4):549-58. 5. Norgard BM, Nielsen J, Qvist N, Gradel KO, de Muckadell OB, Kjeldsen J. Pre-operative use of anti-tnf-alpha agents and the risk of post-operative complications in patients with ulcerative colitis - a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2012;35(11):1301-9. 334