Resistencia bacteriana : un enemigo en casa María Virginia Villegas, MD. MSc Coordinadora del Grupo de Resistencia Bacteriana, Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas ( CIDEIM ) mariavirginia.villegas@gmail.com
OBJETIVOS DE LA CHARLA 1. Identificar al enemigo 2. Conocer sus mecanismos de Resistencia 3. Identificar la magnitud del problema en cada hospital 4. Definir estrategias para su erradicación y control
MECANISMOS DE RESISTENCIA EN GRAM (-) Alteración permeabilidad a los antibióticos Cambios en la ME de porinas Mecanismo de Eflujo/Bombeo Alteración del blanco a nivel de PUPs, Ribosoma, DNA Producción de enzimas (β-lactamasas) Suárez CJ, Lolans K, Villegas MV, Quinn JP. Mechanisms of resistance to β-lactams in some common gram negative bacteria causing nosocomial infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:915-922
MECANISMO DE RESISTENCIA MEDIADO POR BETA_LACTAMASAS CLASIFICACION DE β LACTAMASAS Bush Jacoby - Medeiros Grupo Características Enzimas Representativas 1 2a 2b 2be 2br 2c 2d 2e 2f 3 4 Cafalosporinasas no inhibidas por Acido Clavulánico Penicilinasas inhibidas por Acido Clavulánico (A.C.) Enz. de amplio espectro inhibidas por A. C. Enz. de espectro extendido inhibidas por A.C. (BLEE) Enz. de amplio esp. con unión reducida a A.C. (IRTs) Carbenicilinasas inhibidas por A.C. Cloxacilinasas inhibidas por A.C. Cefalosporinasas inhibidas por A. C. Carbapenemasas no metallo β -lactamasas Metallo β lactamasas Penicilinasas no inhibidas por A. C. AmpC PC1 (S. aureus) TEM-1, TEM-2, SHV-1 TEM-3-28, SHV-2-6 TEM-30-36, TRC-1 PSE-1, CARB-3 OXA-1, PSE-2 P. Vulgaris IMI-1, NMC-A, Sme-1 L1 (Sten. maltophilia) P. cepacia
BETA-LACTAMASAS TIPO Amp C Hidroliza a cefalosporinas de 3ra generación e Inhibidores de Beta-lactamasas Característicamente en ciertas bacterias A Aereomonas M Morganella P Providencia/P.aeruginosa C Citrobacter freundii E Enterobacter S Serratia
BETA-LACTAMASAS TIPO BLEE Resistencia a : Cefalosporinas 3 gen Aztreonam Co-resistencia con: Cloranfenicol Aminoglicósidos Tetraciclinas TMP Sulfonamidas Resistencia asociada con : Quinolonas
CARBAPENEMASAS Tipo Serina Residuo de Serina en el sitio activo MetaloβLactamasas Cationes divalentes tipo Zinc como cofactor NMC A SME 1-3 IMI -1 E. cloacae S. marcescens Clase A KPC 1-3 K. pneumon GES 2 P. aerugino Clase D Tipo OXA A. bauman Clase B Tipo IMP Tipo VIM SPM 1 GIM -1
Identificación de BLEEs Subregistro en el Dx pues se siguen utilizando puntos de corte altos : S : 8 ug/ml I : 16 ug/ml R : 32 ug/ml Test confirmatorio de BLEEs debe ser sistemático (en todas las cepas) Resultado de BLEEs debe registrase en WHONET
Meropenem Imipenem Ceftriaxona Aztreonam Cefepime Pip/Tazo Ciprofloxacina Amicacina Ceftazidime 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% RED CIDEIM % R E. coli UCI 2003 (N 457) 2004 (N 427) 2005 (N 492) 2006 (694) Cefotaxima
Meropenem Ceftazidime Ceftriaxona Aztreonam Cefepime Pip/Tazo Ciprofloxacina Amicacina Imipenem 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% RED CIDEIM % R K. pneumoniae UCI 2003 (N 344) 2004 (N341) 2005 (N 431) 2006 (586) Cefotaxima
Klebsiella : alta prevalencia de BLEEs del 12-70 %. porta otros plásmidos como AmpC y Carpenemasas. E.Coli : resistencia a Quinolonas en la comunidad del 26 % y nosocomial del 25-60 %. Klebsiella y E.coli presencia de BLEEs 3-22 %. Villegas MV1,Lolans K, Correa A, Suarez C, Lopez G, Vallejo M, and Quinn JP, and the Colombian Nosocomial Resistance Study Group. First detection of the plasmid-mediated Class A carbapenemase, KPC-2, in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae from South America. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: 2880-2882. Villegas MV, Correa A, Perez F, Zuluaga T, Quinn JP. Prevalence and characterization of ESBLs from E. coli and K. pneumonia isolates in Colombian hospitals. Diag Micro Infect Dis 2004;49(3):217-222.
Co-resistencia en cepas BLEE+ Aminoglicósidos = 27% E. coli 48% K. pneumoniae. TMP-SMX = 73% E. coli 59.5% K. pneumoniae. Resistencia asociada Quinolonas = 60 % E. coli 11% K. pneumoniae Resistencia a antimicrobianos en bacilos Gram negativos aislados en Unidades de Cuidados Intensivos en hospitales de Colombia, WHONET 2003,2004 y 2005 Maria Consuelo Miranda, Federico Perez,Tania Zuluaga,Maria del Rosario Olivera,Adriana Correa,Sandra Lorena Reyes,Maria VirginiaVillegas y el Grupo de Resistencia Bacteriana Nososcomial de Colombia. Biomedica 2006; 26:424-433.
Definir estrategias para su erradicación y control Rice : cambio ceftazidime por pip/taz; Mebis : cambio ceftazidime por cefepime. Jan Patterson : restricción de cefalosp de 3ra, y cambio por cefepime, pip/taz y fluoroquinolonas. Bantar : cambio por cefepime y pip/taz. Cuando el mecanismo de resistencia está presente en una Institución, lo mas importante es remover el antibiótico que favorece su selección y permanencia.
Aproximación terapéutica Epidemia de Klebsiella productora BLEE 1990-199, New York Hospital 1995: 40% Klebsiellas eran BLEE INTERVENCIÓN 1996 Cultivos de vigilancia ID de ptes (+) para bacts Ceftaz (R) e Imipenem (R) En ptes (+) barreras de contacto y cohortización Restricción de Cefalosp de 3ra gen Aprobación para Imipenem Rahal et al. JAMA 1998;280:1233-37 RESULTADOS Reducción uso Cefalosp en un 80.1% Reducción del 44% incidencia Klebsiella infectando y colonizando ( p<0.01) Aumento 68.7% de la incidencia de P. aeruginosa Imipenem (R) (p<0.01)
P. aeruginosa Tamizar sistemáticamente TODOS los antibióticos antipseudomona Tamizar para carbapenemasas e identificar por PCR. Realizar EFCP para vigilar brotes e implementar restricción de antibióticos + precauciones estándar
Meropenem Aztreonam Cefepime Pip/Tazo Ciprofloxacina Amicacina Imipenem Ceftazidime 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% RED CIDEIM % R P. aeruginosa UCI 2003 (N 436) 2004 (N 342) 2005 (N 338) 2006 (438)
P.aeruginosa Múltiples mecanismos de Resistencia : eflujo, porinas, beta-lactamasas Presencia de plásmidos con carbapenemasas tipo MBL :VIM-2, VIM-8 y Serina : KPC-2. MV Villegas, K Lolans, A Correa, JN Kattan, J Lopez, JP Quinn and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. First detection of the plasmid-mediated carbapenemase KPC-2 in clinical strains of Pseudomonas aeruginosa., Antimicrob. Agents Chemother. 2007;51 1553-1555 Villegas MV, Olivera MR, Correa A, Suarez CJ, Queenan AM, Lolans K, Quinn JP and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group.. First detection of the metallo-beta-lactamase ( MBL ) VIM-2 in Pseudomonas aeruginosa isolates from Colombia. Antimicrob Agents Chemother; 2006; 50:226-229.
Tamizaje para Carbapanemasas IPM Control negativo IPM Cepa positiva IPM Control positivo Adaptation of: Thomson KS, Sanders CC. 1992. Detection of extended-spectrum beta-lactamases in members of the family Enterobacteriaceae: comparison of the double-disk and three-dimensional tests. Antimicrob. Agents Chemother. 36:1877-82.
Detección de Opr M y OprN en P. aeruginosa 860pb Control positivo Control negativo rpsl gen - constitutivo
P.aeruginosa Resistencia a todos los antibióticos ( Panresistente ). Presencia de clones multirresistentes en los hospitales del país: magnífica la resistencia. Lolans K, Villegas MVV, Quinn JP. Psuedomonas aeruginosa: An Understanding of Resistance Issues ( Inpress ) Villegas MV; Olivera MR; Correa A; Suárez CJ; Miranda MC; Lolans K; Quinn JP. High Prevalence of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from Colombian Hospitals: Evidence for Nosocomial Outbreaks. 43rd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA), October 6-9, 2005 at the Moscone Center in San Francisco. ABSTRACT # 492
Electroforesis de campos pulsados para P. aeruginosa 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 86930 Pa HGM HOSP 2 PMAR 06 75872 Pa HGM CIRUG P. FEB 06 80261 Pa HGM HOSP 2P MAYO 06 79693 Pa HGM HOSP 2P MAYO 06 81216 Pa HGM HOSP 2P JUN 06 82825 Pa HGM HOSP 7P. JUL 06 86883 Pa HGM HOSP 2 POCT 06 85389 Pa HGM HOSP 5P SEP 06 85273 Pa HGM HOSP 5P AGO 06 76798 Pa HGM UCI 2P MAR 06 76191 Pa HGM UCI 2P FEB 06 76381 Pa HGM ORTOPE. FEB 06 75928 Pa HGM ORTOPE. FEB 06 87153 Pa HGM HOSP 8 PJUN 06 80182 Pa HGM HOSP 5P MAYO 06 88921 Pa HGM HOSP 5P DIC 06 83596 Pa HGM HOSP 5P JUL 06 MPM
A. baumannii Tamizar sistemáticamente sulbactam ( con Amp y Cefoperazone ) y tigeciclina. Puntos de corte ( CLSI ) aun por definir. Tamizar para carbapenemasas e identificar por PCR. Realizar EFCP para vigilar brotes e implementar restricción de antibióticos + precauciones estándar
Imipenem Meropenem Ceftazidime Ceftriaxona Aztreonam Cefepime Pip/Tazo Ampi/Sulbactam Ciprofloxacina Amicacina Cefotaxima 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% RED CIDEIM % R A. baumannii UCI 2003 (N 316) 2004 (N 166) 2005 (220) 2006 (291)
Acinetobacter Presencia de Acinetobacter panresistente. Adquisición de carbapenemasa OXA 23. VillegasMV, KattanJN, Correa A, Lolans K, Guzman AM, WoodfordN, Livermore D, Quinn JP and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. Dissemination of Acinetobacter baumannii clones with OXA-23 carbapenemase in Colombian Hospitals (Accepted in AAC; to be published ). Villegas MV, and Hartstein AI. Acinetobacter outbreaks, 1977-2000: An Emerged and Commonly Transmitted Hospital Pathogen. Infection Control and Hospital Epidemiology 2003; 24 (4): 284-295
Acinetobacter baumannii y Oxas Pereira Barranquilla bp 1000 850 Bogota Cali 650 500 OXA23 (501bp) 400 300 Ctrl (+) Ctrl (-) OXA51 (353bp)
Presencia de OXA-23 en A.baumannii resistente a carbapenem CITY HOSPITAL CARB-R A. bau ISOLATES SENT TO CIDEIM NUMBER OF ISOLATES PER CLONE POLY CLONAL ISOLATES PCR (+) OXA - 51 LIKE PCR (+) OXA-23- LIKE CARB-R WHONET %(N) CALI A 31 CLONE 1 (19) ; CLONE 2 (2) 10 + + 29% (78/268) B 12 CLONE 3 (8) 4 + + 62% (43/69) BOGOTÁ C 2 CLONE 3 (2) + + 33% (3/9) D 0 11% (3/27) MEDELLÍN E F 12 0 CLONE 4 (12) + + 34% 50% (17/50) (3/6) PEREIRA G 9 CLONE 1 (2) ; CLONE 5 (3) 4 + + 29% (15/52) BUCARAMANGA H I 2 0 2 + + 18% 40% (2/11) (10/25) BARRANQUILLA J 3 3 + + 32% (8/25) TOTAL 71 ISOLATES 5 CLONES
Tamizaje para MBL Villegas et al. ACC 2006 VIM-2 RELACION IP/IPI >= 8
Acinetobacter Evidencia de transmisión cruzada de clones en los hospitales, entre hospitales y ciudades. Multirresistencia deja muy pocas opciones terapéuticas. Miranda MC; Correa A; Osorio L; Perez M; Villegas MV. Clinical and Molecular Epidemiology of Acinetobacter baumannii (AB) at a University Hospital in Colombia. 43rd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA), October 6-9, 2005 at the Moscone Center in San Francisco. ABSTRACT # 1087. Miranda MC; Olivera MR; Barrera L; Martínez E; Correa A; Villegas MV., Clinical Response in Patients with Nosocomial Infections (NI) Caused by Multiply-resistant (MR) Acinetobacter baumannii (AB) Treated with Cefoperazone/Sulbactam (CS). 42nd Annual Meeting of IDSA - Septiembre 30 - Octubre 03. 2004. Boston, USA. p. 75 # 227
ELECTROFORESIS DE CAMPOS PULSADOS DE A. baumannii CLON 2 CLON 1
Prevalencia de AmpC Fenotipo típico : resistencia a Cefalosporinas de 3ra gen y Pip/taz Puede aparecer S y seleccionar resistencia durante tto. No existe prueba microbiológica que prediga la de-represión!! Típicamente podrían de-reprimir 30-40% de Enterobacter spp & C. freundii 10-20% de M. morganii
Meropenem Imipenem Ceftriaxona Aztreonam Cefepime Pip/Tazo Ciprofloxacina Amicacina Ceftazidime Cefotaxima 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% RED CIDEIM % R E. cloacae UCI 2003 (N 147) 2004 (N 153) 2005 (N 178) 2006 (220)
AmpC Dereprimido β-lactamase++ ampd ampr ampc ampd inactivado por mutación AmpR constante/te convertido en activador ampc hyper-expresado
Definir estrategias para su erradicación y control Chow JW et al. Ann Intern Med. 1991;115:585-590. Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 20 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 32 % Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628; Cosgrove et al. Arch Intern Med 2002, 162, 185 Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 63 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 26 % Restricción del uso de cefalosp de 3ra gen para el tto de infecciones por el grupo AMPCES.
Enterobacter Hiperproducción de AmpC en cepas de la comunidad 17 % y nosocomiales del 25-45 % Enterobacter con hiperproducción de AmpC + cierre de porinas Resistencia hasta carbapenems. Villegas MV and Quinn JP. Antibiotic therapy for Enterobacter infections. In: Antibiotics and vaccines, Victor Yu, editor, 2002. Villegas MV and Quinn JP. An update on antibiotic resistant gram negative bacteria. Infect Med 2004;21:595-599.
Definir estrategias para su erradicación y control 1. Selección adecuada del antibiótico basada en 3 conceptos: Epidemiología local ( de cada hospital ) Mecanismo de Resistencia natural o adquirida de la bacteria causante de infección : SER SELECTIVOS!! Antibiótico con la menor Presión selectiva
Definir estrategias para su erradicación y control 2. Precauciones estándar Barreras de contacto OJO : solo utilizar objetos asignados para ese paciente en su cubículo 3. Desinfección adecuada Utilizar desinfectantes de calidad 4. Esterilización adecuada Definir cómo y qué materiales
12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults Step 12: Break the chain of contagion La vida de los pacientes está en nuestras MANOS Chlorinated lime hand antisepsis Ignaz Philipp Semmelweis (1818-65)
Agradecimientos a la Red de Resistencia Bacteriana Nosocomial Bogotá Hospital Santa Clara ( 2007 ) Hospital Central de la Policía Hospital Militar INC y ISS (2006 ) Medellín Hospital Pablo Tobón Uribe Clínica Las Américas Hospital General de Medellín Barranquilla Clínica General del Norte Cali Hospital Universitario del Valle Fundación Valle del Lili ( 2007 ) Bucaramanga La FOSCAL Fundación Cardiovascular Hospital Univ de Santander (2007) Pereira Hospital Universitario San Jorge Ibagué Hospital Federico Lleras Acosta
GRACIAS