Formulario de Información y Consentimiento Informado para Pacientes

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1 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 1 de 30 Formulario de Información y Consentimiento Informado para Pacientes Patrocinador: Janssen Research & Development, LLC (Janssen Research & Development, LLC es una compañía farmacéutica de Johnson & Johnson) Representado por: Janssen Cilag Farmacéutica S.A. Mendoza 1259(C1428DJG), Ciudad Autónoma de Buenos Aires Número de Protocolo: PCI-32765DBL3001 Título del protocolo Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 de PCI (Ibrutinib), un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK), en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) en sujetos con linfoma difuso de células B grandes de subtipo no centro germinal recientemente diagnosticado Título Simplificado: PCI (Ibrutinib) en pacientes con linfoma difuso de células B grandes de subtipo no centro germinal recientemente diagnosticado Investigador Principal: Nombre y dirección del centro: Teléfono: Por favor, lea este documento detenidamente. Se lo invita a participar en un estudio de investigación debido a que usted tiene linfoma difuso de células B grandes potencialmente de origen no centro germinal (no-gcb). La participación en un estudio de investigación es voluntaria. Antes de decidir, usted debe saber el motivo por el cual se está realizando la investigación y lo que ésta implica. Por favor, lea detenidamente este formulario y tómese su tiempo para decidir. Formule al médico del estudio (o a su personal) todas las preguntas que pueda tener. Podrá llevarse a su casa una copia sin firmar de este formulario para volver a leerla. Tómese su tiempo para pensar y convérselo con su familia y amigos antes de tomar su decisión. El hecho de participar en un estudio de investigación no es parte de su atención médica de rutina. La descripción de este estudio clínico estará disponible en según lo exigido por las leyes de los Estados Unidos. Esta página web no incluirá información que pueda identificarlo. Como mucho, la página web incluirá un resumen de los resultados del estudio. Puede navegar por esta página Web en cualquier momento. Por qué se realiza este estudio? Página 1 de 30

2 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 2 de 30 El Doctor [ nombre del PI] está realizando este estudio para el patrocinador. Un comité de ética independiente o un consejo de revisión institucional han aprobado el estudio. Alrededor de 800 pacientes participarán en este estudio a nivel mundial. Mientras usted esté participando en este estudio y esté recibiendo el tratamiento del estudio, no podrá participar en ningún otro estudio de investigación médica. Los estudios de investigación se realizan para averiguar la mejor manera de tratar a los pacientes. Los estudios de investigación pueden evaluar medicamentos u otros tipos de tratamientos. Si se está evaluando un medicamento en humanos, el mismo ya ha sido estudiado en tubos de ensayo y en animales. El medicamento experimental utilizado en este estudio se llama ibrutinib (también se lo conoce como PCI-32765). El ibrutinib se está evaluando para determinar si podría ser útil en el tratamiento de pacientes con el subtipo no-gcb del linfoma difuso de células B grandes que no han recibido ningún tratamiento para la enfermedad antes (recientemente diagnosticado). Simultáneamente, se está evaluando al ibrutinib en otros estudios, para otras enfermedades. Se lo ha invitado a participar en este estudio porque usted ha sido diagnosticado con linfoma difuso de células B grandes potencialmente de origen no centro germinal de células B (no-gcb) y aún no recibió ningún tratamiento. El linfoma difuso de células B grandes es un tipo de cáncer que afecta el sistema linfático. El sistema linfático ayuda a luchar contra las infecciones y la enfermedad. Al ibrutinib se lo conoce como un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK). Este es un medicamento experimental que bloquea una enzima que afecta el crecimiento y la supervivencia de los linfocitos. El bloqueo de esta enzima es un mecanismo importante para matar a las células cancerosas. En este estudio, se agregará ibrutinib a la quimioterapia estándar para determinar si puede ser útil en pacientes con linfoma difuso de células B grandes no-gcb que no han sido tratados por esta enfermedad antes. Janssen Research and Development LLC y Pharmacyclics Inc. están desarrollando el ibrutinib conjuntamente. El propósito de este estudio es comparar los efectos (tanto buenos como malos) del ibrutinib administrado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (abreviada como "R-CHOP") con R- CHOP solo. Qué se conoce acerca de estos medicamentos? El ibrutinib no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ni por ninguna de las Autoridades Regulatorias del Área Económica Europea (EEA), Europa oriental, Rusia, Asia, incluyendo la administración Nacional de Medicamentes, Alimentos y Tecnología (ANMAT) de la Argentina o cualquier otro país para pacientes que no han sido tratados por linfoma difuso de células B grandes. Por lo tanto, sólo se lo puede usar en un estudio de investigación como este. Página 2 de 30

3 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 3 de 30 La combinación de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se usa actualmente en muchos países y está aceptada como un régimen quimioterapéutico estándar para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes recientemente diagnosticado. El rituximab, comercializado como MabThera está aprobado por ANMAT para el tratamiento de pacientes con distintos tipos de cáncer y algunas enfermedades inmunológicas. El rituximab pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes antineoplásicos biológicos. Actúa causando la muerte de las células sanguíneas que se han multiplicado anormalmente. La ciclofosfamida, comercializada como CICLOFOSFAMIDA DOSA, CICLOFOSFAMIDA FILAXIS o CICLOFOSFAMIDA MARTIAN, está aprobada por ANMAT para el tratamiento de pacientes con diversos tipos de cáncer y algunos trastornos autoinmunes. A menudo se la utiliza en combinación con otros medicamentos. La ciclofosfamida pertenece a una clase de medicamentos conocidos como agentes alquilantes, pero también se la considera un inmunosupresor, es decir, un medicamento que puede reducir la respuesta del sistema inmune. La doxorrubicina, comercializada como ADRIBLASTINA, CAELYX, COLHIDROL, DOXOCRIS, DOXOKEBIR, DOXOPEG, DOXORUBICINA GADOR entre otros, está aprobada por ANMAT para el tratamiento de pacientes con distintos tipos de cáncer. Se la usa comúnmente para tratar algunas leucemias y el linfoma de Hodgkin y otros tipos de cáncer. La doxorrubicina pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes antineoplásicos antraciclina. Actúa causando la muerte de las células sanguíneas que se han multiplicado anormalmente. La vincristina, comercializada como VINCES, VINCRISTINA FAULDING, VINCRISTINA FILAXIS, VINCRISTINA MARTIAN, VINCRISTINA SULFATO TEVA, está aprobada por ANMAT para el tratamiento de pacientes con diversos tipos de cáncer, tales como leucemias, linfomas no Hodgkin y otros tipos de cáncer. La vincristina pertenece a una clase de medicamentos conocidos como alcaloides de la vinca. Desacelera o detiene el crecimiento de las células cancerosas en su cuerpo. La prednisona, comercializada como METICORTEN y PREDNISONAL, está aprobada por ANMAT para el tratamiento de pacientes con muchas afecciones diferentes tales como trastornos alérgicos, afecciones cutáneas, artritis, lupus, psoriasis o trastornos respiratorios. La prednisona pertenece a una clase de medicamentos llamados corticosteroides. Previene la liberación de sustancias que causan inflamación en el cuerpo. Su médico del estudio puede darle más información sobre el uso de estos medicamentos en su país. Página 3 de 30

4 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 4 de 30 Qué tratamiento recibiré? En este estudio se está evaluando a dos grupos de tratamiento. Un grupo recibirá RCHOP con ibrutinib, y el otro grupo recibirá RCHOP con placebo. Todos los pacientes que participen en este estudio recibirán tratamiento con un régimen quimioterapéutico. Esta quimioterapia consiste en la combinación de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Todos los pacientes recibirán tratamiento durante 6 ciclos u 8 ciclos, dependiendo de la práctica común en su hospital (antes del tratamiento, su médico del estudio especificará previamente el número de ciclos de tratamiento). Cada ciclo durará 21 días. El rituximab, la ciclofosfamida, la doxorrubicina y la vincristina se administran mediante infusión intravenosa el primer día de cada ciclo. La prednisona se administra por vía oral desde el Día 1 hasta el Día 5 de cada ciclo. Su médico del estudio podrá darle más información sobre este tratamiento. Además de la quimioterapia, la medicación del estudio se administrará en forma de cápsulas orales. La medicación del estudio consiste en ibrutinib o placebo. Las cápsulas de placebo tienen idéntico aspecto a las de ibrutinib y se administran de la misma manera, pero no contienen medicamento activo; por ejemplo, una cápsula de azúcar. El hecho de que usted reciba una u otra cápsula se decide al azar (como tirar una moneda al aire para cara o cruz). Esto significa que no todas las personas que participen en el estudio recibirán ibrutinib. Tiene las mismas probabilidades de recibir ibrutinib o placebo. Usted tomará la medicación del estudio todos los días. Continuará tomándola hasta el final de los ciclos de quimioterapia (6 u 8 ciclos) o hasta que su condición empeore. Mientras el estudio se encuentre en curso, ni usted ni su médico del estudio (o su personal) sabrán a qué grupo de tratamiento ha sido asignado. No obstante, en el caso de una emergencia médica, su médico del estudio podrá averiguar rápidamente el grupo de tratamiento en el que usted está. Qué sucederá con la(s) medicación(es) que estoy tomando ahora? Durante este estudio no se permite ningún otro medicamento anticancerígeno (que no sea R-CHOP) (a excepción de los medicamentos con actividad antineoplásica recetados por otras razones). A fin de proteger su seguridad durante el estudio, debe informar a su médico del estudio todos los medicamentos de venta bajo receta y de venta libre que usted tome. Esto incluye vitaminas, hierbas y otros tipos de terapias. Su médico del estudio analizará todas sus medicaciones con usted y le dirá si puede tomar sus medicaciones actuales mientras esté participando en este estudio. Página 4 de 30

5 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 5 de 30 Por cuánto tiempo permaneceré en el estudio? La duración de su participación en este estudio es variable y depende de su respuesta al tratamiento y del momento en que usted sea enrolado. Se prevé que el estudio durará aproximadamente 7 años después de que se haya enrolado al primer paciente, de modo que podrá estar en el estudio durante un máximo de 7 años. Usted visitará al médico del estudio hasta aproximadamente 8-10 veces durante la Fase de Pretratamiento (Selección) y Tratamiento Activo, y hasta alrededor de 12 veces durante la fase de Seguimiento Postratamiento. El estudio se divide en 3 partes: 1. Selección: Si usted quisiera participar en este estudio, su médico del estudio verificará que reúna los requisitos. Este proceso se llama selección. En primer lugar, se reunirá con el investigador principal o un médico de su equipo para revisar este Formulario de Consentimiento Informado y firmarlo confirmando su deseo de participar en el ensayo. Si está de acuerdo en participar en el estudio, se le realizarán los procedimientos descriptos a continuación (en la sección " Qué sucede durante el estudio?", y en la Tabla 2) para determinar si usted puede participar en el estudio. Estos procedimientos de selección deben realizarse dentro de los 30 días antes de que usted comience a recibir la medicación del estudio. Si los resultados de los procedimientos indican que usted puede participar en el estudio, entonces podrá ingresar al Período de Tratamiento Activo. De lo contrario, el médico del estudio lo asesorará respecto de las opciones de tratamiento disponibles. 2. Tratamiento Activo: Usted recibirá R-CHOP además de ibrutinib o placebo. El tratamiento se administra en ciclos. El Período de Tratamiento comienza el Día 1 del Ciclo 1 y consta de 6 u 8 ciclos. Cada ciclo tiene 21 días. Su médico del estudio podrá demorar cada ciclo por un máximo de 3 semanas si usted no tolera bien el tratamiento. Este tratamiento dura hasta 18 semanas si usted es asignado a 6 ciclos o hasta 24 semanas si es asignado a 8 ciclos. Después de 4 ciclos, su médico del estudio determinará su respuesta al tratamiento, para evaluar si su enfermedad está empeorando o no. Si usted deja de tomar el tratamiento de R-CHOP antes de completar 6 u 8 ciclos, su médico podrá decidir que continúe con el medicamento del estudio (placebo o ibrutinib) hasta que complete 6 u 8 ciclos (tal como fue preespecificado por el médico del estudio) de terapia si usted puede tolerarla. Usted comenzará la toma de la medicación del estudio desde el Día 1 del Ciclo 1 y finalizará en el Día 21 del último ciclo a menos que usted no sea capaz de tolerarla o si su enfermedad empeora. Cuando deje de tomar el medicamento del estudio, su médico del estudio evaluará su enfermedad y decidirá si usted necesita tratamiento adicional para su enfermedad. Usted regresará al centro del estudio para la visita de Fin del Tratamiento/Retiro Anticipado, que deberá realizarse aproximadamente 30 días después de que usted reciba la última dosis del medicamento del estudio. Si su médico del estudio considera que usted necesitaría otro tratamiento para su cáncer Página 5 de 30

6 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 6 de 30 entre la última dosis del medicamento del estudio y la Visita de Fin del Tratamiento, dicha visita deberá realizarse antes de que usted reciba este nuevo tratamiento. 3. Seguimiento Postratamiento: Después de haber completado los procedimientos correspondientes al Fin del Tratamiento, usted ingresará a esta parte del estudio. Tendrá visitas de Seguimiento cada 16 semanas en los primeros 24 meses (2 años) y luego cada 24 semanas hasta que se su enfermedad empeore, o hasta el momento que los datos sean revisados para determinar si la droga del estudios es efectiva (corte clínico) o hasta que se cumplan 5 años, lo que ocurra primero. Estas visitas se realizarán en el centro, a fin de poder evaluar su enfermedad y realizar algunos estudios, según se indica en la Tabla 2. En el caso de que su enfermedad empeorara, usted tendrá una visita de seguimiento cada 16 semanas hasta el final del estudio. Estas visitas podrán realizarse en el centro o a través de una llamada telefónica realizada por su médico del estudio o su personal, a fin de poder evaluar su enfermedad. Qué ocurrirá durante el estudio? A continuación se detalla una lista de todas las cosas que suceden durante el estudio. Más adelante en este formulario, también se presenta una tabla que detalla qué sucede en cada visita. Antes de realizar cualquiera de los procedimientos del estudio, se le pedirá que revise y firme este consentimiento informado. Si está de acuerdo en participar, su médico del estudio o un miembro del personal del estudio realizarán las pruebas enumeradas para determinar si usted es adecuado para este estudio. Si usted no es elegible para el estudio su médico le informará el motivo. Algunas de estas pruebas se repetirán durante el estudio. Revisión de los antecedentes médicos: Se le harán preguntas acerca de sus antecedentes médicos en general, incluyendo la historia de su linfoma difuso de células B grandes, toda enfermedad que usted tenga y los tratamientos previos. Revisión de las medicaciones: Se le harán preguntas acerca de los medicamentos que está tomando actualmente. Examen Físico y Signos Vitales: Al comienzo del estudio se le realizará un examen físico completo, que incluirá estatura, peso, temperatura, presión arterial y pulso. También se le preguntará acerca de los síntomas relacionados con el linfoma. En algunos puntos temporales durante el estudio, se le realizará un examen físico limitado durante el cual se revisarán y registrarán los síntomas del linfoma. Además, durante el examen físico limitado, también se revisarán y se registrarán todos los cambios en los ojos, si los hubiera. ECG (también llamado electrocardiograma): Se colocan parches adhesivos en su pecho. Estos parches están conectados a una máquina que registra la actividad eléctrica de su corazón. Página 6 de 30

7 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 7 de 30 Ecocardiograma o MUGA (gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple): se obtendrá para medir la cantidad de sangre bombeada fuera del corazón y para determinar si su corazón está bombeando sangre correctamente. Ecocardiograma: Un ecocardiograma es un estudio que utiliza ondas de sonido para crear una imagen en movimiento del corazón. El estudio toma aproximadamente 40 minutos. Exploración MUGA: Una exploración MUGA es un estudio de medicina nuclear utilizado para determinar si su corazón está bombeando sangre correctamente. La realización del estudio puede tomar hasta 2 o 3 horas Tomografía computada (TAC): de cuello, tórax, abdomen y pelvis: Una tomografía computada es un estudio radiológico. Para mejorar la calidad de este estudio exploratorio, se inyecta líquido de contraste en una vena. Si usted no tolera el fluido de contraste su médico podrá usar un contraste oral. La tomografía computada es indolora y utiliza rayos X. - Usted se acostará en una camilla móvil que lo introducirá y lo sacará de un túnel. Debe permanecer acostado y muy quieto mientras se obtienen las imágenes. Avísele a su médico del estudio si tiene miedo de los espacios cerrados. - Las tomografías computadas se realizarán en la selección, al final del Ciclo 4 y en la visita de Fin del Tratamiento, y luego cada 16 semanas en los primeros 2 años y cada 24 semanas hasta que su enfermedad empeore, o hasta el corte clínico del estudio o hasta un máximo de 5 años. Después de los 5 años, podrá realizarse una tomografía computada si su médico del estudio lo considera necesario (según esté clínicamente indicado). - La tomografía computada es un estudio importante para realizar un seguimiento del efecto del medicamento del estudio en su cáncer. Por lo tanto, es extremadamente importante que usted respete los tiempos mencionados anteriormente. Tomografía por emisión de positrones (PET): la tomografía por emisión de positrones puede ayudar a los médicos a ubicar la presencia de cáncer en su cuerpo. El estudio toma aproximadamente 90 minutos. Se realizará un PET después de haber completado el tratamiento. Si fuera necesario, el médico del estudio puede también realizar un PET en la visita de selección. Resonancia Magnética por imágenes (RMI): La MRI es un estudio indoloro; solo se realizará en la (rara) circunstancia en que una tomografía computada sea insuficiente para identificar tejido tumoral en su cuerpo. - Usted se acostará en una camilla móvil que entra y sale de un túnel. Oirá ruidos fuertes. Debe permanecer acostado y muy quieto para que puedan obtenerse las imágenes. Avísele a su médico del estudio si tiene miedo de los espacios cerrados. Página 7 de 30

8 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 8 de 30 Muestras de médula ósea: Debido a que el linfoma afecta la médula ósea, se obtendrá una muestra de su médula ósea para evaluar los efectos del tratamiento. La realización de este procedimiento toma aproximadamente 15 a 30 minutos. Es posible que este procedimiento se repita más adelante en el estudio para confirmar la recuperación completa. Esto implica la inserción de una aguja en un hueso grande tal como la pelvis y la extracción de una pequeña cantidad de células y líquido de la médula ósea. Si se le hubiera extraído una muestra de médula ósea dentro de los 60 días anteriores al inicio de su primera dosis del medicamento del estudio, no será necesario que el médico obtenga una muestra de su médula ósea en la selección. Biopsia de tejido: Se deberá enviar una pequeña porción del tejido tumoral que se obtuvo previamente de usted, habitualmente un ganglio linfático, a un laboratorio especializado. Esta muestra de tejido se utilizará para confirmar el tipo de linfoma difuso de células B grandes que usted tiene y si puede participar en este estudio. A fin de ser considerado para este estudio, es necesario que usted tenga el subtipo denominado no-gcb. Si resultara que usted tiene el subtipo GCB, no será elegible para este ensayo. De 100 personas con linfoma difuso de células B grandes, algo más de la mitad (55%) tienen el tipo GCB y no serán elegibles para participar en este ensayo. En el caso de que usted haya sido diagnosticado con DLBCL en otro hospital u otra práctica, su médico tendrá que contactar a dicho hospital o práctica para obtener una porción de la biopsia de tejido obtenida en el momento de su diagnóstico. Si la biopsia de tejido no estuviera disponible, su médico del estudio obtendrá una nueva biopsia del tumor. - El patrocinador está desarrollando una prueba especializada diagnóstica en investigación que determinará si usted tiene el subtipo no-gcb de DLBCL para participar en este estudio. Si esta prueba es aprobada por el Departamento de Control de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) o cualquier Autoridad Regulatoria en la Región Económica Europea (EEA), Europa del Este, Rusia, Asia, o cualquier otro país, en el futuro estará disponible comercialmente para ser utilizada por los médicos para determinar si pacientes con DLBCL deben ser tratados con Ibrutinib. - La biopsia de ganglio linfático se obtiene durante un procedimiento quirúrgico en el que se realiza una pequeña incisión en la piel para extirpar parte, o la totalidad, del ganglio linfático. Los ganglios linfáticos son parte del sistema inmunológico de su cuerpo. - El laboratorio especializado tardará unos días en confirmar su diagnóstico. En algunos casos, esto podría demorar el inicio de su tratamiento. Mientras tanto, su médico podrá iniciar la medicación (esteroides) para tratar los síntomas de su enfermedad. - En caso de que usted tenga el subtipo GCB de Linfoma de Células B Grandes Difuso y no sea elegible para este estudio, sus muestras recolectadas para la confirmación del diagnóstico podrían aún ser utilizadas para desarrollar pruebas diagnósticas para Linfoma de Células B Grandes Difuso e Ibrutinib. Página 8 de 30

9 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 9 de 30 - Si su enfermedad empeora, y su médico estima que es técnica y clínicamente posible, se le pedirá que se le tome una muestra de biopsia. Dicha muestra va a hacer usada para investigación científica. Una pequeña muestra de tejido del ganglio linfático va a ser removido para este examen. Diario: Un miembro del personal del estudio le entregará un diario y le explicará como usarlo. Usted anotará en el diario una vez por día si ha tomado el medicamento del estudio. Deberá traer el diario consigo cuando venga al centro del estudio. Cuestionarios: en determinadas visitas del estudio se le pedirá que complete 2 cuestionarios sobre el grado en que su enfermedad está afectando su vida cotidiana. Completar los cuestionarios le llevará aproximadamente 15 minutos. Tendrá que completar dichos cuestionarios antes de que se realice cualquier otra prueba o procedimiento del estudio. Prueba de embarazo: Si usted es mujer y podría quedar embarazada, también se realizará una prueba de embarazo en una muestra de sangre u orina. Si el resultado es positivo, no podrá ingresar al estudio. Además, se realizarán otras pruebas de embarazo según criterio del investigador principal regularmente durante el transcurso del mismo. Extracción de sangre: En puntos temporales regulares, se le extraerán pequeñas cantidades de sangre de una vena del brazo para análisis de rutina. Se utilizará una aguja para extraer sangre de una vena de su brazo. El volumen total de sangre es de aproximadamente 289 a 339 ml, lo que equivale a alrededor de 19 a 22 cucharadas soperas durante todo el estudio. La cantidad total de sangre a extraer dependerá del número de ciclos de tratamiento que usted reciba. A veces, es posible que sea necesario tener que repetir un análisis de sangre. Si esto ocurre, la cantidad total de sangre a extraer será superior a este valor. Su sangre se usará para controlar: - Su estado de salud general y la seguridad del medicamento del estudio (pruebas de laboratorio de hematología serán realizadas cada semana durante la fase activa de tratamiento) - Los signos del linfoma difuso de células B grandes. - Cómo su cuerpo responde o no responde al medicamento del estudio, cómo actúa un medicamento en las células tumorales. Para hacerlo, se obtendrán muestras de sangre para investigación científica. Las muestras de sangre para investigación científica se obtendrán el Día 1 del Ciclo 1, y al momento en que su enfermedad empeore o en la Visita de Fin de Tratamiento si usted termina con el tratamiento del estudio sin que su enfermedad haya empeorado. El volumen total de sangre para estos análisis es de alrededor de 12 ml (aproximadamente 1 cucharada sopera) Muestras colectadas para investigación científica Página 9 de 30

10 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 10 de 30 Sus muestras de sangre y de biopsias de tejido se utilizarán para investigación científica. Estas muestras podrán utilizarse para ayudar a los científicos a entender cómo podrían funcionar ibrutinib y R-CHOP, o por qué podrían causar eventos adversos. Estas muestras podrían también ayudar a los científicos a entender el linfoma difuso de células B grandes. Las muestras también podrían utilizarse para estudiar por qué las personas pueden responder de diferente manera al ibrutinib y para desarrollar pruebas relacionadas con ibrutinib y R-CHOP o el linfoma difuso de células B grandes. Estas muestras se utilizarán para ayudar a los científicos a entender los cambios en su sangre y su tumor antes y después del tratamiento con ibrutinib y R-CHOP. Los resultados de los análisis realizados en estas muestras son exclusivamente para investigación. No se los utilizará para su atención médica. Tampoco se los utilizará para efectuar un diagnóstico sobre su salud. Por lo tanto, estos resultados no le serán entregados ni a usted ni a su médico del estudio. Qué se realizará en cada visita? En todas las visitas, su médico del estudio revisará sus medicaciones con usted. El o ella también le hará preguntas acerca de los eventos adversos que usted pueda tener. Los efectos adversos son cualquier tipo de reacción imprevista, no deseada o a veces desagradable que pueda ser consecuencia de haber tomado un medicamento o de haberse sometido a un procedimiento. Se le informará si se producen cambios en los análisis de sus muestras correspondientes a este estudio. La tabla 2 presentada en la página 11 de este documento muestra lo que se hace en cada visita. Página 10 de 30

11 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 11 de 30 Tabla 2 Fase de Pretratamiento Fase de Tratamiento Activo (1 ciclo=21 días3 días) Fase de Seguimiento Postratamiento Procedimientos Selección* Tratamiento Activo Visita de Retiro Prematuro/Fin del Tratamiento Antes de que su enfermedad empeore (TAC cada 16 semanas durante los primeros 24 meses; cada 24 semanas hasta que su enfermedad empeore, corte clínico o hasta los 5 años) Después de que su enfermedad empeore (cada 16 semanas) <30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio Día 1 de cada ciclo Revisión de los criterios de elegibilidad Tomar la medicación del estudio: ibrutinib/placebo (4 cápsulas) Tomar el tratamiento R-CHOP Revisión de los diarios del estudio para determinar el cumplimiento del tratamiento Revisión de eventos adversos y otros medicamentos tomados Todos los días hasta que usted complete 6 u 8 ciclos de terapia (tal como lo ha pre-especificado su médico del estudio) si usted puede tolerarlo. Análisis de sangre (evaluaciones de laboratorio de hematología serán realizadas cada semana) Pruebas de embarazo (si aplica) (según necesidad) Página 11 de 30

12 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 12 de 30 Examen físico limitado (síntomas de linfoma de células B, cambios oculares), signos vitales Entrevista sobre su estado de salud actual y antecedentes médicos/ examen físico completo ECG/ecocardiograma/MUGA Signos vitales Solo examen físico limitado Peso, estatura Estatura, peso Peso Solo peso Cuestionarios TAC/RMI PET Tejido tumoral Biopsia de ganglio linfático en fresco Muestra de médula ósea Solo al final del Ciclo 4 ** (al menos 3 semanas contadas a partir de la última dosis de R- CHOP; preferentemente 6-8 semanas) (al menos 3 semanas contadas a partir de la última dosis de R- CHOP; preferentemente 6-8 semanas) (si es factible, al momento que su enfermedad empeora) (si el resultado de la médula ósea es positivo en la evaluación basal) (durante 5 años, luego solo según indicación clínica) Evaluar su enfermedad * Usted podrá recibir los esteroides hasta 10 días antes de ingresar al estudio. **No es un procedimiento obligatorio en la selección. Página 12 de 30

13 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 13 de 30 Cómo debo tomar el medicamento del estudio? Ibrutinib: Si usted decide participar en este estudio, debe comprometerse a tomar el medicamento del estudio siguiendo las instrucciones del personal del estudio. El medicamento del estudio es una cápsula de tamaño estándar (de aproximadamente 2 centímetros de largo) Usted tomará las cápsulas de ibrutinib o placebo por boca con un vaso de agua (alrededor de 240 ml) todos los días. Debe tomar todas sus cápsulas aproximadamente a la misma hora todos los días, al menos 30 minutos antes de comer o al menos 2 horas después de una comida. Debe tragar las cápsulas enteras y no debe intentar abrirlas, masticarlas ni disolverlas en agua. No debe comer pomelo (ni beber jugo de pomelo) ni naranjas de Sevilla (incluyendo mermelada) durante todo el período en que esté tomando cápsulas de ibrutinib, ya que pueden interactuar con la medicación del estudio. Usted tomará 4 cápsulas de ibrutinib (para una dosis de 560 mg) o placebo por vía oral todos los días, comenzando el Día 1 del Ciclo 1. El medicamento del estudio/placebo se suministrará en cápsulas en frascos a prueba de niños. Se le entregará una cantidad suficiente de cápsulas para que complete 1 ciclo de tratamiento. Su médico le dará instrucciones sobre cómo tomar el medicamento en su casa. Los días en que usted tenga una visita al centro se le pedirá que tome las cápsulas en el centro en lugar de tomarlas en su casa. En otros días del ciclo de tratamiento, usted tomará la medicación del estudio en su casa. Se le entregará un diario para que registre la medicación del estudio tomada en su casa y para llevar un control de las fechas de sus visitas. Tendrá que traer el diario al centro en cada visita. Si se saltea una dosis, podrá tomarla hasta 6 horas después de la hora en que la hubiera tomado. Si hubieran transcurrido más de 6 horas, deberá saltearse la dosis y comenzar a tomar las cápsulas a la misma hora de siempre al día siguiente. Su médico del estudio conversará con usted acerca de otras medicaciones que usted no debe tomar mientras esté tomando el medicamento del estudio. Podría ocurrir que tenga eventos adversos por tomar el medicamento del estudio (véase la sección Cuáles son los posibles eventos adversos? más adelante). En este caso, su médico del estudio decidirá si es necesario que cambie la cantidad de medicamento(s) que está tomando. Qué debo hacer yo? Mientras esté participando en el estudio usted debe: Página 13 de 30

14 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 14 de 30 Proporcionar información correcta y precisa sobre sus antecedentes médicos y su estado de salud actual. Contarle al médico del estudio cualquier problema de salud que usted tenga durante el estudio. Informar al médico del estudio acerca de cualquier droga o medicamento nuevo que usted tome durante el estudio. Someterse a todas las tomografías computadas o tomografías por emisión de positrones exploraciones requeridas en el estudio, así como también a otras pruebas del estudio Completar los diarios de medicación y traerlos con usted en sus visitas Tomar la medicación del estudio siguiendo las instrucciones Devolver toda la medicación del estudio no utilizada y todos los envases vacíos a su médico del estudio en cada visita Conservar la medicación del estudio a temperatura ambiente Conservar la medicación del estudio fuera del alcance de los niños Concurrir a todas las visitas programadas del estudio Si usted es una mujer que es sexualmente activa y puede quedar embarazada, deberá usar un método de altamente efectivo para el control de la natalidad durante y después del estudio: por 12 meses después de la última dosis de rituximab o 1 mes después de la última dosis de la droga del estudio, lo que ocurra más tarde. Mientras usted esté participando en el estudio NO debe: Participar en otros estudios de investigación médica. Comer ni beber nada que contenga pomelo y/o naranjas de Sevilla, incluyendo mermelada Tomar otros medicamentos o remedios a menos que el médico del estudio los haya aprobado antes. Esto incluye medicamentos de venta bajo receta y de venta libre (incluidas las vitaminas y las hierbas). Entregar su medicación del estudio a ninguna otra persona. Quedar embarazada ni causar que su pareja quede embarazada Si usted es hombre, no debe donar semen ni durante ni después del estudio: por 12 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que ocurra más tarde. Estará la medicación del estudio disponible una vez que finalice el estudio? Una vez finalizado el estudio, Janssen Research & Development LLC (el Patrocinador) no seguirá suministrándole ibrutinib, aunque su médico del estudio considere que usted podría beneficiarse a partir del tratamiento. Tarjeta de participación del sujeto Se le entregará una tarjeta de participación de pacientes que contenga el nombre de la droga o las drogas de estudio, el número del estudio, el nombre del médico del estudio y Página 14 de 30

15 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 15 de 30 un número de contacto de emergencia de 24 horas. Se le aconsejará llevar consigo la tarjeta de participación en todo momento. Existe el riesgo de que cualquier persona que observe esta tarjeta tome conocimiento de su enfermedad. Cuáles son los posibles eventos adversos? Eventos adversos del ibrutinib: Usted podría desarrollar eventos adversos mientras esté participando en este estudio. Deberá informar al personal del estudio cualquier efecto secundario que usted desarrolle. Los eventos adversos enumerados a continuación han sido informados por pacientes que han recibido ibrutinib en ensayos clínicos. Los eventos más comunes, que ocurrieron en uno de cada 3 a 4 pacientes, han sido: Diarrea Cansancio (Fatiga) Náuseas Otros eventos adversos que se han observado en uno de cada 5 a 10 pacientes incluyen: Tos Hinchazón de las manos o los pies (edema periférico) Rash (erupción cutánea) Resfrío común (Infección de las vías respiratorias superiores) Fiebre Mareo Estreñimiento Dolores en las articulaciones (Artralgia) Hematomas (contusión) Dolor de cabeza Dolores musculares (mialgia) Dificultad para respirar (disnea) Vómitos Calambres musculares (espasmos musculares) Disminución del apetito La mayoría de estos eventos adversos han sido de severidad leve a moderada; no obstante, han ocurrido eventos adversos severos. Algunos eventos adversos han sido lo suficientemente severos como para conducir a la hospitalización, discapacidad y algunas veces, la muerte. Los eventos adversos severos importantes observados en uno de cada 20 a 100 pacientes incluyen: Bajo recuento sanguíneo (anemia) Bajo recuento de plaquetas, células que ayudan a que la sangre se coagule (trombocitopenia) Bajo recuento de glóbulos blancos, células que ayudan a luchar contra las infecciones (neutropenia) Ritmo cardíaco anormal (fibrilación auricular) Infección cutánea (celulitis) Infección en la sangre (sepsis/bacteriemia) Dolor estomacal (dolor abdominal) Página 15 de 30

16 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 16 de 30 Infección pulmonar (neumonía) Cantidad insuficiente de líquidos (deshidratación) Bajo recuento de glóbulos blancos con fiebre (neutropenia febril) Sangrado alrededor del cerebro (hematoma subdural) Otros eventos adversos serios muy poco frecuentes (menos de 1 en 100 pacientes) acerca de los cuales usted debe saber son: Una reacción alérgica (hipersensibilidad) Accidente cerebrovascular con sangrado en el cerebro (accidente cerebrovascular con hemorragia) Inflamación del colon con sangrado (colitis hemorrágica) Muerte de células tumorales y liberación de sustancias químicas en la sangre (síndrome de lisis tumoral) Bajos niveles de todas las células sanguíneas (pancitopenia) Desvanecimiento (síncope) Deberá informar a su médico del estudio o a su personal todos los eventos adversos que usted esté experimentando. Es posible que su médico le de medicaciones para ayudar a tratar los eventos adversos y evitar que éstos empeoren. Su médico del estudio también podrá optar por discontinuar el ibrutinib durante un período corto o reducir la dosis para permitirle que se recupere de los eventos adversos. Efectos de sangrado: En el laboratorio, el ibrutinib puede evitar que las plaquetas (células coagulantes de la sangre) se agrupen normalmente. A pesar de que hasta el momento el sangrado serio ha sido poco común en los pacientes, el tratamiento con ibrutinib podría aumentar las probabilidades de formación de hematomas o sangrado. Este efecto también podría empeorar debido a otros medicamentos que bloquean las plaquetas, como la aspirina, el ibuprofeno o el naproxeno; o debido a medicamentos que reducen la capacidad de coagulación de la sangre como la warfarina. Informe a su médico todos los medicamentos de venta bajo receta o de venta libre que pueda estar tomando. Los medicamentos que reducen la capacidad de coagulación de la sangre similar a la warfarina no están permitidos mientras usted esté tomando ibrutinib. Hable con su médico antes de tomar estos medicamentos. Reacciones alérgicas: A veces, las personas tienen reacciones alérgicas a los medicamentos. Las reacciones alérgicas serias pueden implicar un riesgo para la vida. Si usted tiene una reacción alérgica al ibrutinib podría tener un rash (erupción cutánea), dificultad para respirar, sibilancias al respirar, caída súbita de la presión arterial con mareos hinchazón alrededor de la boca, la garganta o los ojos, aceleración del ritmo cardíaco y sudoración. Página 16 de 30

17 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 17 de 30 Antes de comenzar a tomar el medicamento del estudio, usted debe informar a su médico del estudio si es alérgico a algún(os) medicamento(s). Debe informar al médico del estudio de inmediato si tiene alguno de los síntomas de alergia enumerados anteriormente. Otros Posibles Riesgos: Los estudios de laboratorio y los estudios en animales sugieren que podrían ocurrir otros eventos adversos no observados hasta el momento en humanos. Estos incluyen: Efectos en los ojos: Algunos animales tratados con dosis muy altas de ibrutinib desarrollaron nubosidad en la córnea, que es la parte transparente del ojo delante de la pupila. La causa de esto se desconoce; no obstante, este efecto secundario se observó únicamente con la dosis más alta evaluada en animales y no se ha observado en pacientes. No deje de informar cualquier problema ocular o visual que usted pueda tener a su médico. Interferencia con otros medicamentos: Algunos alimentos como el jugo de pomelo y las naranjas de Sevilla, así como también otros medicamentos, pueden interferir con la manera en que su cuerpo procesa el ibrutinib. Esta interferencia podría llevar a que la cantidad de ibrutinib presente en su cuerpo fuera mayor o menor de lo previsto. También es posible que la toma del medicamento del estudio con sus medicamentos o suplementos regulares, incluidas las vitaminas, pueda cambiar la forma en que actúan sus medicaciones regulares o sus suplementos regulares. Es muy importante que evite el jugo de pomelo y las naranjas de Sevilla, y que informe al médico del estudio todas las medicaciones o suplementos que usted esté tomando durante el estudio. No deje de informar a su médico o al personal del estudio todos los eventos adversos de inmediato a fin de evitar posibles daños. Interrupción del medicamento debido a procedimientos quirúrgicos: El ibrutinib puede aumentar el riesgo de sangrado con cualquier procedimiento quirúrgico. El ibrutinib debe discontinuarse (interrumpirse) antes y después de los procedimientos quirúrgicos. Se ruega se comunique con su médico si tiene procedimientos quirúrgicos planificados. En el caso de procedimientos quirúrgicos de emergencia, el ibrutinib debe discontinuarse (interrumpirse) después del procedimiento hasta que la zona quirúrgica esté razonablemente curada (que no supure líquido). Se ruega se comunique con su médico lo antes posible después de cualquier procedimiento quirúrgico de emergencia. Además de los riesgos enumerados anteriormente, podrían existir eventos adversos desconocidos o infrecuentes e imprevistos asociados con el uso de ibrutinib. Toda nueva información, hallazgos o cambios en la forma en que se llevará a cabo la investigación que pudieran influenciar su deseo de continuar participando en este estudio le serán informados a su debido tiempo, verbalmente y por escrito. Página 17 de 30

18 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 18 de 30 Eventos adversos de los procedimientos del estudio Extracción de Muestras de Sangre: Los posibles eventos adversos de las extracciones de sangre incluyen dolor, sangrado, formación de hematomas, mareo, desvanecimiento y, en raras ocasiones, formación de coágulos sanguíneos locales o infección con enrojecimiento e irritación de la vena. Obtención de Muestras de Médula Ósea: Se inyectará un agente anestésico que puede causar una sensación punzante o de ardor en la zona donde se obtiene la biopsia de médula ósea. La aguja utilizada para la biopsia atravesará la piel y el hueso y podría causar un dolor breve y agudo. A medida que se extrae el líquido de la médula ósea del hueso, podría experimentarse un dolor breve y agudo. Dado que no se puede anestesiar la parte interior del hueso, este procedimiento podría causar cierta molestia; sin embargo, no todos los pacientes experimentan molestias. Los posibles eventos adversos asociados con una biopsia de médula ósea incluyen dolor, sangrado, formación de hematomas e infección, así como una reacción al agente anestésico. Biopsia de tejido tumoral: el riesgo potencial asociado con la biopsia incluye dolor o sangrado por la aguja usada para der la anestesia y el procedimiento mismo, o una reacción alérgica por la anestesia local usada. Pueden aparecer moretones en el lugar de la biopsia. Sangrados continuos e infecciones son raras y muy a menudo pueden ser controladas bien. Dependiendo del procedimiento involucrado en la realización de la biopsia, podría haber otros riesgos involucrados, todos los cuales van a ser discutidos su médico. Tomografías computadas (TC) /Tomografía por emisión de positrones (PET): tendrá que realizarse tomografías computadas y/o exploraciones PET regularmente para controlar el progreso de su enfermedad mientras esté participando en este estudio. Estas exploraciones lo exponen a radiación; la cantidad depende del número de áreas corporales exploradas. Con el tiempo, una cantidad excesiva de radiación puede llevar al desarrollo de cánceres secundarios o leucemia. ECG (electrocardiograma): Se le colocarán hasta 12 electrodos autoadhesivos (pequeñas piezas redondeadas de metal) sobre la piel de los brazos, las piernas y el pecho. Se higienizarán las zonas donde se coloquen los electrodos; es posible que sea necesario afeitar algunas zonas. La piel se puede irritar un poco en la zona donde se colocan los electrodos. Una vez colocados los electrodos, comenzará el estudio. El estudio es totalmente indoloro y su realización toma menos de un minuto. Después del estudio, se retiran los electrodos. RMI (resonancia magnética por imágenes): La RMI no posee riesgos ni eventos adversos conocidos. Si se utiliza un material de contraste, su médico del estudio le informará acerca de los posibles eventos adversos o reacciones alérgicas. Usted podría tener todos, algunos o ninguno de los eventos adversos enumerados de ibrutinib o de los procedimientos realizados para este estudio. Sus médicos y enfermeros lo controlarán estrictamente respecto de los eventos adversos. Es posible que le administren medicamentos u otros tratamientos para prevenir o reducir algunos de estos efectos. Por favor informe al médico del estudio o al personal del estudio de inmediato si tiene eventos adversos. Cuénteles si tiene algún otro problema de salud o relacionado con la forma en que se siente durante el estudio, independientemente de que crea que está relacionado con el medicamento del estudio o no. Página 18 de 30

19 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 19 de 30 Si experimenta alguno de estos eventos adversos o cualquier otro durante el estudio deberá obtener asistencia médica y comunicarse con el médico del estudio o el personal del estudio. Eventos adversos de los estudios/análisis: Extracción de sangre: Las extracciones de sangre pueden causar formación de hematomas en el lugar donde se introduce la aguja en la piel. Se podrían producir desmayos, y en casos poco frecuentes, infección. Riesgo del ECG: Por lo general no existen riesgos cuando se realiza un ECG. Los parches adhesivos pueden tirar de su piel o causar enrojecimiento o picazón. Posibles eventos adversos de la terapia R-CHOP Algunos de los mismos eventos adversos enumerados anteriormente para el ibrutinib pueden también ocurrir con estos otros medicamentos (R-CHOP), incluyendo: Recuentos sanguíneos disminuidos Mayor riesgo de infección Efectos en el tracto gastrointestinal, tales como náuseas, vómitos, estreñimiento y diarrea Erupciones cutáneas (rash) Reacciones a la infusión y otras reacciones alérgicas A continuación se enumeran algunos eventos adversos adicionales importantes de estos otros medicamentos. Rituximab Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La LMP es una rara infección del cerebro que por lo general causa la muerte o discapacidad severa. La LMP se presenta habitualmente en pacientes con sistemas inmunológicos debilitados. La LMP puede ocurrir durante el tratamiento con rituximab o después de haber finalizado el tratamiento. No existe tratamiento, prevención o cura conocidos para la LMP. Las reacciones severas a la infusión pueden causar la muerte. Síndrome de lisis tumoral (SLT). Este es causado por la rápida degradación de algunos tipos de células cancerosas. El SLT puede causar insuficiencia renal y necesidad de tratamiento con diálisis. Reacciones cutáneas severas con llagas dolorosas en la piel y la boca. Reactivación del virus de la hepatitis B. Si usted tenía el virus de la hepatitis B o es portador del virus de la hepatitis B, el tratamiento con rituximab podría causar que el virus de la hepatitis B se volviera a convertir en una infección activa. Esto podría causar problemas hepáticos serios y muerte. Problemas cardíacos, incluyendo dolor de pecho y latidos cardíacos irregulares. Problemas estomacales e intestinales, incluyendo dolor en la zona del estómago Página 19 de 30

20 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 20 de 30 Ciclofosfamida Caída del cabello con posible cambio del color o la textura del cabello cuando vuelve a crecer Oscurecimiento de la piel Inflamación de la vejiga con sangrado severo Ausencia de menstruación (períodos) en mujeres e infertilidad en hombres. El efecto habitualmente es reversible. Problemas pulmonares con dificultad para respirar Problemas renales o hepáticos resultantes en una función reducida Mayor riesgo de formación de coágulos de sangre Inflamación del páncreas y cambios en los niveles de azúcar en la sangre Rara vez pueden ocurrir otras formas de cáncer más adelante en el transcurso de la vida Doxorrubicina Prednisona Daño cardíaco con síntomas que podrían incluir dificultad para respirar, hinchazón de los tobillos, latidos cardíacos irregulares Úlceras bucales Caída del cabello Orina de color rojizo-anaranjado Dolor de estómago y úlceras estomacales, a veces con sangrado Cambios en el estado de ánimo tales como depresión, agitación, excitación, dificultad para conciliar el sueño, aumento del apetito Aumento de los niveles de azúcar en la sangre, especialmente si usted tiene diabetes Retención de líquidos, aumento de peso, dificultad para respirar Vincristina Afecta los nervios y los músculos del cuerpo que podrían causar Micción dolorosa o difícil Dolor en las articulaciones, la espalda, los músculos y la mandíbula Entumecimiento, cosquilleo, dolor en brazos y piernas Debilidad con dificultad para caminar, pérdida del equilibrio Incapacidad para mover los músculos, como por ejemplo los músculos de la cara u otras partes del cuerpo Párpados caídos, ronquera, dificultad para hablar Cambios mentales o en el estado de ánimo tales como depresión, alucinaciones, confusión Afectación de los nervios de los intestinos, retardando el movimiento intestinal. Este efecto puede causar estreñimiento, que en algunos casos puede tornarse serio Página 20 de 30

21 Protocolo PCI-32765DBL3001 Página 21 de 30 Irritación de la piel si el medicamento se filtra dentro del tejido alrededor de la vena Caída del cabello Ceguera temporaria y pérdida parcial o total de la audición Daño renal Control de la natalidad y embarazo durante el estudio Efectos reproductivos Los efectos del ibrutinib en los bebés en desarrollo se desconocen; por lo tanto, las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden participar en este estudio. Nadie sabe cuáles son estos riesgos por el momento. Algunos medicamentos hacen que las mujeres tengan sus bebés prematuramente (temprano) o que tengan bebés con defectos de nacimiento. Si usted tiene capacidad para tener hijos, deberá usar un método anticonceptivo altamente efectivo mientras esté tomando el tratamiento del estudio y durante algún tiempo después de que deje de tomarlo a fin de evitar que usted o su pareja quede embarazada. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como un método con bajo índice de fracaso (es decir, menos de 1% por año) cuando se lo usa con continuidad y correctamente e incluye implantes, inyectables, píldoras anticonceptivas con 2 hormonas, algunos dispositivos intrauterinos (DIU) o una pareja esterilizada. También otro método aceptable para evitar el embarazo es la abstinencia sexual (que se define como abstenerse de todos los aspectos de la actividad sexual) Tenga en cuenta que usted puede quedar embarazada aún en el caso de que use un método anticonceptivo aceptable. Si usted lo solicita se le proveerá el método anticonceptivo más adecuado de acuerdo a su caso, según el criterio del investigador principal. Nota: Algunas píldoras anticonceptivas no funcionan cuando se están tomando algunos medicamentos. Si usted comienza a tomar estos medicamentos, su médico hablará con usted acerca de ello y si fuera necesario, es posible que tenga que tomar otros anticonceptivos. Si tiene preguntas acerca de esto no dude en conversarlo con el médico del estudio. Si usted es mujer: El hecho de participar en el estudio podría dañar a su hijo no nacido aún o a un bebé en período de lactancia. Usted no puede participar en este estudio si está embarazada o amamantando a un niño. Usted debe comprometerse a no quedar embarazada mientras esté en este estudio. Página 21 de 30