DESDE LA BIOMECÁNICA COMPUTACIONAL A LA SIMULACIÓN EN MECANOBIOLOGÍA

Transcripción

1 III Congreso Internacional sobre Métodos Numéricos en Ingeniería y Ciencias Aplicadas S. Gallegos, I. Herrera, S. Botello, F. Zárate, y G. Ayala (Editores) ITESM, Monterrey 2004 CIMNE, Barcelona 2004 DESDE LA BIOMECÁNICA COMPUTACIONAL A LA SIMULACIÓN EN MECANOBIOLOGÍA M. Doblaré Grupo de Estructuras y Modelado de Materiales (GEMM) Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) Edificio Betancourt, Campus del Actur, Universidad de Zaragoza María de Luna, 5, Zaragoza, España mdoblare@unizar.es web page: Resumen. La predicción del comportamiento de tejidos vivos exige conocer éste tanto a corto plazo, como su evolución a largo, consecuencia de la implantación de una prótesis, la limitación creada por una ortesis, la aparición de una fractura o la medicación con un fármaco, entre otras muchas causas. Este proceso evolutivo da lugar a alteraciones en la estructura interna (remodelado), en la geometría (modelado) o a microfisuras (daño) que modifican las propiedades macroscópicas del tejido en cuestión. Desde el punto de vista computacional ello exige el desarrollo de modelos capaces de reproducir estos procesos mecanobiológicos. El objetivo de este trabajo es presentar algunos de estos referidos a la remodelación y consolidación ósea. Se presenta un modelo de remodelación basado en la Mecánica del Daño Continuo y otro en el comportamiento biológico de las BMUs. Asimismo se discute un modelo de consolidación ósea que incorpora los procesos celulares característicos de la osteogénesis: proliferación, migración, diferenciación y apoptosis, además del crecimiento del callo óseo. Palabras clave: mecanobiología, remodelación ósea, consolidación ósea, implantes, elementos finitos. 1 INTRODUCCIÓN El aumento de la esperanza de vida ha traído consigo una demanda creciente de avanzado instrumental médico, nuevos implantes y fármacos, así como la aparición y desarrollo de tecnologías médicas de última generación. Todo ello ha dado lugar a nuevas exigencias de formación e investigación dentro de una disciplina reciente pero de gran futuro como es la Ingeniería Biomédica o Bioingeniería. En la actualidad es éste uno de los sectores industriales de mayor crecimiento en la economía mundial. La Bioingeniería aplica los principios y metodologías ingenieriles al estudio de problemas médicos y biológicos. Algunas de las líneas de investigación más importantes que pueden citarse son el diseño de órganos artificiales, de prótesis ortopédicas, de plataformas de cargas y de elementos de rehabilitación. También tienen cabida el diseño de biosensores e instrumentación médica, los sistemas de diagnóstico mediante captación de imágenes médicas (rayos X, RMN, PET, etc.) y el tratamiento digital de las mismas o mediante técnicas de análisis de señales médicas o la aplicación de las TICs en campos como la cirugía virtual y la telemedicina.

2 Dentro de la Ingeniería Biomédica, se conoce como Biomecánica la disciplina que trata de predecir la mecánica de los seres vivos. Ayuda, por tanto, a entender el funcionamiento motor de los organismos, a caracterizar el comportamiento de tejidos y órganos vivos desde el punto de vista estructural y a proponer métodos de intervención artificial. Según ello, la rehabilitación y mejora de prestaciones motrices, el diseño de prótesis y ortesis y el estudio tensional de materiales biológicos y biocompatibles se encuentran directamente relacionados con ella. Como en el resto de disciplinas científicas en la actualidad, las actividades de investigación en Biomecánica se plantean en tres campos: teórico, experimental y computacional. De hecho, en el caso de la Biomecánica humana, el elevado coste que supone la experimentación, junto a la imposibilidad de la personalización de la misma están motivando un creciente protagonismo de la Biomecánica Computacional. El método numérico más utilizado en Biomecánica es el método de los elementos finitos (MEF) 1 por su versatilidad y potencial de modelado. No obstante, se debe resaltar la dificultad de su aplicación en este campo motivada por aspectos tales como la complejidad de reproducción de las geometrías y mallas anexas, las incertidumbres en las cargas actuantes, el complejo comportamiento mecánico de los tejidos vivos: anisótropos, multifásicos, heterogéneos y de su interacción con otros materiales artificiales. Además de todo ello hay que tener en cuenta que los tejidos vivos no mantienen constantes sus propiedades mecánicas, sino que modifican su estructura e incluso dimensiones de forma adaptativa dependiendo del estado tensional al que se encuentran sometidos, involucrando una multitud de procesos biológicos. La primera expresión de esta relación suele atribuirse a Julius Wolff ( ) que planteó una relación directa entre el estado tensional y la microestructura ósea, estableciendo lo que se conoce en la literatura como Ley de Wolff 2, que indica que la característica estructura del tejido óseo trabecular está regulada por las trayectorias de las tensiones principales a las que se encuentra sometido. Este primer intento ha ido desarrollándose y extendiéndose a otras muchas situaciones y tejidos, apareciendo una nueva subdisciplina, denominada Mecanobiología, que trata de determinar de forma cuantitativa la influencia de los aspectos mecánicos en la diferenciación de tejidos, así como en su crecimiento, adaptación y modificación estructural, incorporando los procesos biológicos y celulares implicados. La simulación de este comportamiento evolutivo es de singular importancia al establecer predicciones sobre procesos que pueden durar años y cuya evaluación experimental es muy costosa y a veces imposible. En la actualidad se está haciendo un tremendo esfuerzo multidisciplinar entre biólogos, médicos e ingenieros para establecer modelos de procesos mecanobiológicos fiables y útiles en la práctica clínica. Estos modelos permitirán conseguir un mejor entendimiento de los patrones de comportamiento de los tejidos vivos, de la influencia de patologías determinadas y del efecto de fármacos sobre un proceso celular determinado, y con ello establecer comparaciones, predecir efectos secundarios o plantear protocolos de experimentación de una forma más general y menos costosa. El objetivo de este trabajo es presentar algunos de los avances actuales en Biomecánica Computacional y en el desarrollo de modelos mecanobiológicos. Para ello, en el próximo epígrafe se describe de forma genérica cuál es el comportamiento mecánico de algunos tejidos, centrándonos siempre en sus leyes constitutivas y distinguiendo entre tejidos duros y blandos. También se muestran diferentes ejemplos prácticos de simulación computacional en Biomecánica. En el siguiente apartado, por el contrario, se introducen de forma general los aspectos básicos de la Mecanobiología computacional, mostrándose diferentes modelos que intentar simular el comportamiento evolutivo de diferentes tejidos vivos, centrándonos fundamentalmente en el tejido óseo. Finalmente, se presentan las conclusiones más destacables de este trabajo. 2 COMPORTAMIENTO MECÁNICO DE LOS TEJIDOS VIVOS. ALGUNOS EJEMPLOS DE SIMULACIÓN EN BIOMECÁNICA En este apartado se realiza una breve revisión de las características mecánicas más relevantes de los tejidos vivos, distinguiendo entre duros y blandos. Se presentan también varios ejemplos de aplicación computacional en Biomecánica.

3 2.1. Composición, estructura y propiedades mecánicas Tejidos duros El tejido óseo es un material con propiedades mecánicas muy interesantes: su resistencia a tracción es similar a la del acero, mientras que es 3 veces más ligero y 10 veces más flexible. Ello es debido a su peculiar composición y estructura. Está formado por componentes inorgánicos (hidroxiapatita mineral) que le confieren la rigidez y resistencia a compresión y por elementos orgánicos (colágeno, proteoglicanos y proteinas no colágenas) que contribuyen a sus propiedades a tracción. Además, la estructura del tejido óseo no es uniforme, siendo un material heterogéneo, poroso y anisótropo. Ensayos sobre muestras extraídas de la diáfisis media de fémures humanos dan valores medios de resistencia a tracción de 135 MPa en sentido longitudinal frente a los 53 MPa para las dispuestas transversalmente. Los valores correspondientes de la resistencia a compresión fueron 193 MPa longitudinalmente y 133 para las orientadas en sentido transversal 3. La porosidad del hueso n es también una propiedad importante que caracteriza su comportamiento mecánico, pudiendo variar desde 5 a 95%, aunque lo habitual es encontrar porosidades muy altas o muy bajas. Se suele distinguir entre hueso esponjoso o trabecular (n= 50-95%) y compacto o cortical (n= 5-10%). El primero se encuentra en huesos cuboidales y planos y en las extremidades de huesos largos, mientras que el hueso compacto suele encontrarse en la parte externa de los huesos largos y rodeando al hueso esponjoso formando una lámina externa en otros huesos. La combinación de ambos forma una estructura de tipo sandwich (figura 1), muy conocida como una composición altamente optimizada. esponjoso cortical (a) Cresta ilíaca de una mujer con huesos cortical y esponjoso (b) Estructura microscópica de hueso cortical Figura 1. Estructura del tejido óseo Se han desarrollado muchos trabajos que intentan correlar las propiedades mecánicas del tejido óseo (módulo elástico y resistencia a compresión) con su composición 4-7, en particular con la densidad aparente 4,5 o con la densidad y el grado de mineralización 6,7. Estas correlaciones, sin embargo, no consideran la anisotropía. Esta propiedad macroscópica es consecuencia de diferentes estructuras microscópicas que dependen del tipo de hueso. En el hueso cortical la anisotropía está asociada a la orientación de las osteonas (figura 1b), mientras que en el esponjoso, la anisotropía está asociada esencialmente a la orientación espacial de las trabéculas (figura 1a). Con objeto de cuantificar la anisotropía del tejido esponjoso, Cowin 8 introdujo el concepto de fabric tensor, definiéndolo como un tensor de segundo orden, definido positivo, cuyos ejes principales son coincidentes con las direcciones principales de las trabéculas y cuyos autovalores son proporcionales a la cantidad de masa de la estructura trabecular asociada a cada dirección principal. Muchos autores 9-13 han medido dicho tensor utilizando diferentes técnicas, concluyendo que todas ellas caracterizan bien la estructura anisótropa del tejido óseo trabecular, demostrando que los valores y las direcciones principales del fabric tensor y las de ortotropía coinciden. El tejido óseo también presenta un cierto comportamiento viscoso 14, si bien para las velocidades de deformación fisiológicas el efecto de la misma es prácticamente despreciable. Finalmente, las cargas cíclicas a las que habitualmente está sometido producen microfisuras que pueden conducir a fallos por fatiga ( fractura por tensión ) si la acumulación de este microdaño es más rápida que su reparación por

4 remodelación natural, lo que ocurre en individuos con actividad física intensa y en personas de edad con hueso muy osteoporótico Tejidos blandos Se suelen considerar como tejidos biológicos blandos a aquellos en los que su módulo elástico es del orden de las tensiones a las que se ven sometidos. Típicos tejidos biológicos blandos son las arterias, venas, cartílagos, ligamentos, tendones, músculos, piel, etc. En general son materiales compuestos que, en la mayoría de las ocasiones, se encuentran reforzados por fibras de colágeno y elastina. Su comportamiento depende de nuevo de su composición estructural, especialmente del porcentaje de fibras, sus características y tipo de agrupamiento. Así, los tejidos especializados en la resistencia a tracción (i.e. los tendones) son ricos en fibras y su orientación coincide esencialmente con la dirección del esfuerzo al que están sometidos, mientras que los que absorben elásticamente las fuerzas de compresión (i.e. los cartílagos) son ricos en proteoglicanos. La organización, por ejemplo, en los tendones muestra una estructura jerárquica, tal como se muestra en la figura 2 16, mientras que en venas y arterias son dos las familias de fibras existentes orientadas de forma helicoidal y que giran en ángulos opuestos (figura 3) con el fin de aportar rigidez circunferencial para soportar la presión interna como longitudinal. Figura 2: Estructura jerárquica de un tendón. Figura 3. Distribución en capas de una arteria Otra de las características típicas de los tejidos biológicos blandos es su distribución por capas. Este fenómeno se puede observar en los cartílagos, la piel, la córnea y de forma especialmente clara en los vasos sanguíneos (Figura 3). La resistencia en un tendón humano, aunque muy variable, se encuentra entre 50 y 100 MPa, mientras que la elongación máxima a rotura puede variar entre el 10% y el 15%, es decir, están sometidos a grandes deformaciones que hacen que el modelo utilizado para este tipo de tejidos blandos sea el de material hiperelástico fuertemente anisótropo. Además, son prácticamente incompresibles para un amplio rango de deformaciones y presentan un cierto comportamiento viscolástico con gran influencia ante cargas cíclicas. Por el contrario, otro tipo de tejidos blandos, denominados hidratados, como los cartílagos (articulares, meniscos, discos intervertebrales, etc.) tienen un comportamiento altamente compresible correspondiente a un material bifásico saturado. El objeto principal de este comportamiento es el de proporcionar a las articulaciones sinoviales unas óptimas condiciones de lubricación, fricción, desgaste, absorción de impactos y distribución de la carga. La circulación del fluido intersticial en estos tejidos es determinante tanto en las propiedades viscoelásticas como en los mecanismos de lubricación siendo necesario contemplarlas en el modelado el comportamiento de este tipo de tejidos 17. Además, son de nuevo anisótropos debido a la orientación preferente de las fibras de colágeno y muy heterogéneos. Uno de los mayores problemas que surgen en el modelado de los tejidos biológicos blandos es la determinación del estado de referencia inicial ya que la mayoría de ellos se encuentran sometidos a pretensión 18 con objeto de proporcionar estabilidad en ausencia de cargas externas en ligamentos 19, o de reducir la tensión circunferencial interna y el gradiente de tensiones en las paredes arteriales 20.

5 2.2. Algunos ejemplos de simulación en Biomecánica Una vez estudiadas las principales propiedades mecánicas de los tejidos vivos, se van a comentar diferentes resultados de simulación que, utilizando estas propiedades y el método de los elementos finitos, han permitido obtener conclusiones cualitativas de relevancia clínica en el corto plazo al no haber tenido en cuenta las propiedades adaptativas de los tejidos ya comentadas. El primer ejemplo corresponde al trabajo de García et al. 21 quienes analizaron el tipo de tratamiento (fijación interna o externa) más adecuado para diferentes tipos de lesiones pélvicas. Dado que el objetivo principal era estudiar la movilidad global del foco de fractura, el tejido fue considerado como elástico lineal e isótropo, distinguiendo entre hueso cortical y esponjoso y utilizando módulos elásticos promedio. A pesar de estas simplificaciones se obtuvieron resultados en gran concordancia con la experiencia clínica (Fig. 4). (a) Placa en sínfisis más un tornillo sacroilíaco (b) Placa en sínfisis con dos tornillos sacroilíacos. Figura 4. Perspectiva de una fractura transforaminal del sacro tratada con fijaciones internas (Factor de magnificación=10.) Otro ejemplo de aplicación es el análisis comparativo entre diferentes tipos de fijaciones para el tratamiento de fracturas de la extremidad proximal del fémur 22. El fémur se simuló también como un material elástico lineal homogéneo e isótropo, distinguiendo entre hueso cortical y esponjoso. Se concluyó que las fijaciones intramedulares (clavo Gamma o PFN) consiguen una mejor estabilización de la zona fracturada tanto en fracturas estables como inestables, mientras que las extramedulares (sistema DHS) presentan mayores complicaciones en el caso de fracturas inestables, consiguiendo una estabilización muy similar a las anteriores en fracturas estables (figura 5). También se pudo observar que la distribución de tensiones sobre el fémur se ve fuertemente alterada en el caso de utilizar una fijación extramedular en comparación con la que soporta el fémur sano. Las tensiones obtenidas por el contrario con una fijación intramedular son más próximas a las del fémur sano. (a) clavo Gamma (b) sistema DHS

6 Figura 5. Fijaciones externas en el fémur proximal El estudio de los implantes dentales es otro ejemplo de aplicación directa de la Biomecánica computacional. A modo de ejemplo cabe citar el trabajo desarrollado por Pérez del Palomar et al 23 en el que se realiza un análisis comparativo de dos tipos de implantes dentales ante carga inmediata. Dado que una de las condiciones que determina la osteointegración del implante es el movimiento relativo entre el mismo y el hueso, se ha analizado dicho deslizamiento para dos tipos de implante: rígido y resiliente. Se observa que el desplazamiento relativo en el caso rígido es de 75 micras (Figura 6a) y en el resiliente de 65 micras (figura 6b). En ambas tipologías nos encontramos dentro del rango que marca el protocolo de carga inmediata ( micras); sin embargo, la configuración resiliente es más favorable al dar lugar a una micromovilidad inferior. (a) Desplazamiento vertical implante rígido (b) Desplazamiento vertical implante resiliente Figura 6. Simulación de implantes dentales sometido a la carga de un molar En la actualidad, la mayoría de los modelos de huesos mediante elementos finitos se generan a partir de geometrías obtenidas a partir de tomografías computerizadas, determinando una densidad promedio (y con ello el módulo elástico) a partir del nivel de grises de dichas tomografías, caracterizando con ello la heterogeneidad. Esta técnica, sin embargo, sólo permite caracterizar el comportamiento isótropo. Una forma de incorporar la influencia de la anisotropía es el empleo de modelos de remodelación ósea anisótropos, que se explicarán en detalle en el siguiente epígrafe, y que tras ajuste de las densidades de las tomografías con las predichas por el modelo pueden extrapolar con suficiente aproximación las propiedades que caracterizan la anisotropía. A modo de ejemplo se presenta la predicción de posibles mecanismos de fractura ante diferentes condiciones de carga mediante la definición de un nuevo criterio de fractura para materiales anisótropos, basado en el valor del fabric tensor 24. Con este criterio y utilizando análisis por elementos finitos, se analizaron diferentes tipos de fracturas de cadera debidas a la contracción del glúteo, prediciendo con éxito diferentes tipos de fractura subtrocantéreas e intertrocantéreas (figura 7). Figura 7. (a) Factor de riesgo a fractura; (b) Rayos-X de una fractura intertrocantérea. En cuanto a tejidos blandos, en el primer ejemplo se describe la simulación numérica de los cuatro ligamentos fundamentales de la rodilla humana trabajando a flexión 25. Para la obtención de la geometría se

7 ha partido de las imágenes obtenidas de RMN (Resonancia Magnética Nuclear) con cortes axiales, sagitales y coronales. A partir de esta geometría y tras exportar a un mallador de elementos finitos, en concreto, I- DEAS v 6.0, se elaboró la malla de elementos finitos correspondiente. El modelo de comportamiento empleado para los ligamentos corresponde a un material hiperelastico transversalmente isótropo, definido por una familia de fibras, utilizando la función densidad de energía de deformación propuesta por Weiss 26. En la figura 8 puede verse el desplazamiento de la articulación en su conjunto, para un movimiento de flexión de 15 y 60º. Observando la deformada puede comprobarse que el ligamento que experimenta mayor desplazamiento es el curzado lateral, lo que de esperar porque es el que más acompaña al fémur en su giro. 15º Figura 8. Tensiones principales máximas en los ligamentos para distintos grados de flexión. Un segundo ejemplo trata de caracterizar el papel de los meniscos en la transmisión de las cargas en la rodilla. Se pretende estudiar cómo se produce dicha transmisión de carga y cómo afectan la menisectomías parciales en dicha transmisión 27. En la figura 9 puede apreciarse cómo se produce contacto cartílagocartílago y cartílago-menisco, de forma que los meniscos absorben aproximadamente el 81% de la carga total y el cartílago articular el resto. 60º Figura 9. Tensiones en los meniscos y cartílago femoral 3 COMPORTAMIENTO EVOLUTIVO DE LOS TEJIDOS VIVOS. MECANOBIOLOGÍA COMPUTACIONAL Tal como se ha indicado repetidamente, los tejidos vivos crecen, modifican su forma y se renuevan internamente. El crecimiento y el cambio de forma se producen esencialmente en la infancia, mientras que la reparación se activa cuando se produce una fractura o daño interno. Por el contrario, la remodelación es el único de estos procesos que se produce a lo largo de la vida, ejerciendo un papel fundamental en la adaptación de las propiedades mecánicas de los tejidos vivos a las cargas que los solicitan. Estos procesos se rigen por factores mecánicos, hormonales y fisiológicos. Los modelos mecanobiológicos intentan describir la forma en que los distintos procesos celulares involucrados se activan como consecuencia del estado mecánico. La utilización de estos modelos es básica en la ingeniería de

8 tejidos y el tratamiento y prevención de situaciones patológicas como deformaciones congénitas, osteoporosis, osteoartritis y fracturas óseas. A continuación se presentan algunos ejemplos de modelos y resultados computacionales correspondientes a estos procesos Modelos de remodelación ósea Las principales células responsables de la remodelación ósea son los osteoblastos, los osteoclastos, las células de borde y los osteocitos. Los osteoblastos son las células encargadas de producir tejido óseo, mientras que los osteoclastos lo eliminan, desmineralizando el hueso y disolviendo el colágeno. Las células de borde son osteoblastos inactivos que quedaron depositados sobre las superficies óseas durante el proceso de formación. Los osteocitos son, como las células de borde, osteoblastos inactivos que se han visto rodeados por nueva matriz ósea. Muchos autores piensan que los osteocitos son las células sensoras de los estímulos mecánicos que controlan la remodelación, aunque esto no se ha probado todavía. El proceso de remodelación ósea se produce por paquetes de células, que Frost denominó unidades básicas multicelulares (BMUs). Estos paquetes trabajan en las superficies del periosteo, del endosteo y en las superficies trabeculares y del hueso cortical, sustituyendo hueso viejo por nuevo, siguiendo un patrón conocido como proceso A-R-F: Activación-Reabsorción-Formación. La mayor parte de los modelos desarrollados simulan este comportamiento desde un punto de vista fenomenológico 30-32, mientras que los más recientes procuran incluir un mayor sentido mecanobiológico En los siguientes epígrafes se resumen dos modelos de remodelación ósea desarrollados por los autores que presentan ambas características Un modelo de remodelación ósea basada en la teoría de la mecánica del daño continuo Doblaré y García 32 plantean la utilización de los conceptos de la Mecánica del Daño Anisótropo como marco general para la formulación del problema de remodelación ósea. Para ello consideran, desde un punto de vista puramente matemático, los poros del tejido óseo como una variable similar al daño, de forma que éste puede aumentar (formación ósea) o disminuir (reabsorción), generalizando, por tanto, la Mecánica del Daño Continuo incluyendo la posibilidad de reparación (disminución del daño). Eligen como variables internas independientes la densidad aparente ρ que cuantifica el grado de porosidad y el fabric tensor Hˆ normalizado (det Hˆ =1) que cuantifica el grado de anisotropía. Se define entonces el tensor de remodelación (equivalente al de daño) en función de estas variables independientes. La ley de evolución del tensor de remodelación se establece siguiendo el procedimiento estándar de la teoría de daño continuo: (I) definición del estímulo mecánico como la variable termodinámica asociada al tensor de remodelación; (II) planteamiento de los criterios que controlan los procesos de formación ósea y reabsorción en función del estímulo mecánico, y (III) establecimiento de una regla de flujo asociativo. La identificación de la ley de evolución resultante en el caso isótropo con un modelo isótropo como por ejemplo el de Jacobs et al. 31 finaliza este proceso. Este modelo verifica de forma teórica muchas de las propiedades conocidas del comportamiento adaptativo del tejido óseo, como el alineamiento de la microestructura con las direcciones principales del tensor de comportamiento y también con el tensor de tensiones (o equivalentemente el de deformaciones) para un caso único de carga (ley de Wolf) o el cumplimiento del principio de mínima disipación mecánica 32. Con objeto de evaluar su capacidad para predecir la evolución de la distribución de densidades y de sus propiedades direccionales, se han planteado varios ejemplos, alguno de ellos clásicos como el correspondiente al estudio 2D de la extremidad proximal del fémur sometida a una historia de cargas que caracteriza el movimiento de caminar. Se comienza la simulación con una distribución inicial de densidades homogénea, observando cómo evoluciona ésta a lo largo del tiempo hasta reproducir la morfología ósea interna (en la figura 11a se incluye un corte de la extremidad proximal del fémur, donde se puede observar de manera general la distribución de densidades). En la figura 11b se muestra la distribución de densidades que se obtiene para este modelo tras 300 incrementos de análisis, viendo cómo resulta ser muy similar a la del fémur sano (figura 11a). El carácter direccional del comportamiento se obtiene representando la variación del módulo elástico en función de la

9 dirección (figura 11c). La anisotropía que se predice con el modelo coincide cuantitativamente bien con lo medido experimentalmente. Por ejemplo, en la zona cortical se obtienen valores de módulo de elasticidad en torno a 18 GPa según la dirección longitudinal y 12 GPa según la transversal, muy próximos a los experimentales. Además, en la amplia zona de hueso esponjoso correspondiente a la cabeza y al cuello femoral se predice una orientación longitudinal pero con una anisotropía menor a la de la zona cortical tal y como sucede en la realidad, mientras que en el resto de zonas de hueso esponjoso el comportamiento es prácticamente isótropo. (a) (b) (c) Figura 11. Distribución de densidades y de la anisotropía de 300 incrementos de tiempo. Este mismo ejemplo se ha resuelto mediante un modelo 3D generado a partir de las tomografías de un fémur humano. Tras 100 incrementos el modelo propuesto predijo la distribución de densidades que se refleja en la figura 12a,b, mientras que en la figura 12c se muestra la distribución de anisotropía predicha. (a) (b) (c) Figura 12. Distribución de densidades y del módulo elástico después de 100 incremento. (a)(c) Perspectiva; (b) Corte frontal Estos modelos de remodelación permiten también analizar las alteraciones internas que sufre el tejido óseo como consecuencia de la nueva transmisión de cargas que se produce cuando se implanta una prótesis. Por ejemplo, es bien conocido que cuando se implanta una prótesis total de cadera, el estado tensional que soporta el tejido óseo que rodea la prótesis disminuye apreciablemente, efecto que se conoce como stressshielding o relajación de tensiones. El grado de relajación depende de muchos factores asociados al diseño del implante (tamaño, forma, ubicación espacial, características mecánicas y superficiales, etc.), al tejido óseo (geometría, porosidad y anisotropía) y, finalmente a la historia de cargas. Se muestra el ejemplo de una prótesis de cadera tipo Exeter 36, una de las más utilizadas por los cirujanos para resección total de la cabeza femoral. Es una prótesis cementada cuya geometría puede observarse en la figura 13a. Tras una primera etapa en la que se volvió a reproducir el mismo caso anteriormente explicado, es decir, se obtuvo la distribución de densidades y anisotropía en el fémur sano, se procedió a eliminar la cabeza femoral e incluir la prótesis y el cemento. De nuevo se sometió al conjunto fémur-prótesis a las mismas cargas, pero actuando directamente sobre la cabeza de la prótesis. En la figura 13b,c se muestra la distribución de densidades tras 300 nuevos incrementos de tiempo. En ella se puede observar que la capa

10 cortical ósea aumenta ligeramente en su parte distal, debido fundamentalmente al efecto punta. Se produce también una clara reabsorción en torno al vástago de la prótesis, siendo más importante en su parte proximal, lo que ha sido constatado por otros autores en prótesis análogas 37 y está en concordancia con lo observado clínicamente. (a) (b) (c) Figura 13. Prótesis Exeter (a) y distribución de densidades tras la implantación de la prótesis: (b) perspectiva y (c)corte frontal Un modelo mecanobiológico de remodelación ósea interna basado en la actividad de las BMUs Como se ha comentado anteriormente, la mayoría de los modelos de remodelación ósea parten de una idea fenomenológica obviando los procesos biológicos que se desarrollan y su interacción con los factores mecánicos. En la actualidad se está comenzando algunos modelos que los incorporan El modelo propuesto 41 considera de forma acoplada la influencia tanto de factores biológicos como mecánicos en la remodelación ósea. En concreto, predice los cambios de fracción volumétrica ósea como respuesta a estímulos mecánicos y tiene en cuenta también la evolución del daño y de la mineralización ósea. Como estímulo mecánico utiliza el segundo invariante del tensor de deformaciones ψ, que se supone controla la velocidad de nacimientos de las BMUs y la acumulación de microdaño. La desviación del valor del estímulo de un estado de equilibrio fisiológico ψ* determina las distintas actividades celulares. El valor del estímulo de referencia ψ* es también dependiente del estímulo aplicado en el sentido de acomodarse al valor promedio de éste a largo plazo. Figura 14. Evolución de la fracción volumétrica ósea en distintas condiciones de carga y valores iniciales de densidad. Figura 15. Evolución del microdaño El cambio de fración volumétrica ósea debido a la reabsorción y formación de tejido se determina mediante la integración a lo largo del tiempo de la velocidad de nacimiento de BMUs, teniendo en cuenta la vida de éstas y el valor del estímulo. El tensor elástico C se determina finalmente a partir de la fracción volumétrica ósea, el grado de mineralización y el estado de daño interno. Este modelo se ha probado para un caso monodimensional puro. En este problema simple se analizaron los efectos de diferentes valores de los parámetros del modelo. Todos los cálculos se realizaron para un periodo equivalente a 3000 días. El estado inicial se supone en equilibrio, es decir, con una velocidad de nacimiento constante y un estímulo previo igual a ψ =ψ* =0 para todo el periodo t < 0.

11 En la figura14 se muestra la evolución de la fracción volumétrica ósea para diferentes densidades iniciales (1.98, 1.0 y 0.3 g/m 3 ) y diferentes situaciones: equilibrio, sobrecarga y desuso. En el caso de hueso cortical (densidad inicial de 1.98 g/cm 3 ) el modelo responde con un pequeño incremento de hueso, mientras que en el caso de sobrecarga se produce un pequeño decremento debido a la acumulación de microdaño, siendo este decremento bastante mayor en el caso de desuso. Para hueso trabecular (densidad inicial de 1.0 a 0.3g/cm 3 ) se produce un pequeño incremento/reducción de hueso en los casos de sobrecarga o desuso respectivamente. En todas las condiciones analizadas la situación final de equilibrio es absolutamente estable. La acumulación de microdaño viene inducida por sobrecargas que dan lugar a reabsorción. En la figura 15 se observa cómo la acumulación de microdaño es claramente no lineal en función del número de ciclos, debido a la reparación continua que implica la reabsorción. Tal como se comentó en el apartado anterior un modelo 2D del fémur cortical se utiliza en muchas ocasiones como ejemplo de referencia y comparación por muchos autores. El modelo presentado en el apartado anterior, aunque permite obtener resultados cualitativamente muy próximos a los reales es relativamente inestable a largo plazo lo que impide alcanzar una situación de clara convergencia, lo que, a muy largo plazo, da lugar a focos puntuales de concentración de masa ósea 32. La aplicación del nuevo modelo de remodelación aquí considerado a simulaciones idénticas a las comentadas en el epígrafe anterior permite obtener un resultado completamente convergente sin oscilaciones incluso a muy largo plazo pero, por el contrario, no da lugar a una distribución de densidades realista a partir de una distribución inicial uniforme como ocurría anteriormente. Ello es completamente lógico dado que este modelo es mucho más cercano a la biología real y, por tanto, incapaz de partir de una situación lejana de la distribución de densidades, número de BMUs reales, etc. Por tanto, lo que se ha hecho es aplicar inicialmente el modelo fenomenológico del apartado anterior con objeto de obtener unas condiciones iniciales de densidad razonables y, a partir del ellas, seguir con el modelo presente. En la figura 16 se muestra la distribución de densidad ósea después de 1000 días para el fémur sano y tras implantación de una prótesis Exeter. En este caso se han considerado tres simulaciones diferentes con valores distintos de la velocidad de nacimiento de BMUs de fbio = 0.01, 0.02, y En todos los casos se observa una clara pérdida de masa ósea en el zona proximal del cortex, siendo ésta mayor para un mayor valor de fbio como era previsible. Además, la cantidad de hueso reabsorbida va decreciendo de la zona proximal a la distal. La cantidad y localización de la reabsorción ósea están en muy buena correspondencia con los resultados clínicos observados 37,42. Figura 16. Distribución de densidades tras implantación de una prótesis Exeter para distintos valores de la velocidad de nacimiento e las BMUs 3.2. Consolidación ósea Consolidación ósea es el proceso de mediante el que se produce la reconstrucción y continuidad del hueso fracturado. Se produce a través de una cascada de sucesos celulares que se inician con una

12 M. DOBLARÉ / Desde la Biomecánica Computacional a la simulación en Mecanobiología inflamación, seguida de la formación de un tejido fibroso y de una diferenciación hacia cartílago, terminando con la formación de hueso43. De forma similar a lo que ocurre en los modelos de remodelación ósea, la mayoría de los modelos de consolidación se basan en aspectos fenomenológicos44-49 más que en mecanobiológicos. A continuación se muestra uno de los pocos modelos de consolidación ósea existentes basado en el acoplamiento mecanobiológico50. Hemos simulado la consolidación ósea como un proceso dirigido por un estímulo mecánico, habiéndose elegido el segundo invariante del tensor desviador de deformaciones, si bien sería inmediato considerar otros posibles utilizados por otros autores En la primera etapa del proceso de consolidación la zona de fractura es invadida por células madre por proliferación (mitosis) y migración. Suponemos que la concentración de células madre puede variar de cero a un valor máximo de saturación, de forma que cuando se alcanza este valor, la única forma de incrementar el número de células es aumentar el volumen del callo. Las células madre también pueden morir cuando el estímulo es muy elevado. Dependiendo del valor del estímulo mecánico, las células madre pueden diferenciar en células cartilaginosas (condrocitos) u óseas (osteoblastos). Estas últimas pueden aparecer como consecuencia de la la diferenciación directa de células madre (osificación intramembranosa) o previa diferencian a condrocitos y posterior diferenciación a osteoblastos (osificación endocondral) La cantidad de matriz extracelular de cada tejido dependerá de la correspondiente población celular. Así, las células madre sintetizan tejido de granulación, los condrocitos matriz de tejido cartilaginoso y los osteoblastos matriz ósea. La rigidez del callo quedará pues completamente caracterizada por el volumen de matriz extracelular correspondiente a cada uno de los tejidos. Fig. 17: Diagrama de flujo de los distintos análisis realizados en el proceso de simulación Para resolver el conjunto de ecuaciones que definen matemáticamente el proceso hemos utilizado el Método de los Elementos Finitos. Las variables elegidas han sido la concentración cx de cada tipo de células y la proporción en volumen de cada tipo de matriz extracelular p x. En la figura 17 se muestra un esquema del flujo de análisis utilizado. Tres tipos de análisis diferentes acoplados se realizan en cada incremento de tiempo. En el primero de ellos se determina el valor del estímulo resolviendo un problema mecánico sobre la configuración actual del callo considerando un comportamiento poroelástico con propiedades del material determinadas por la relación relativa de cada uno de los tejidos y sus respectivas propiedades individuales. A continuación se realiza un análisis de difusión con objeto de simular la migración de las células madre. Finalmente se resuelve un análisis termoelástico con objeto de identificar la nueva posición de los nudos de la malla y con ello el tamaño y forma del callo, debido a la proliferación de las células

13 madre en condiciones de saturación y debido también a la calcificación de los condrocitos. En este análisis se utiliza la inversa de la densidad celular (células madre o condrocitos) como coeficiente de dilatación y la función de proliferación o la función de crecimiento de condrocitos como equivalente a la temperatura. (a) (b) (c) Fig. 18: Geometría inicial de la tibia fracturada (a), malla 2D (b) malla 3D. Como ejemplo de aplicación de esta metodología, se ha simulado un modelo simplificado de la tibia humana, con espesores del periostio, cortical, endosteo y médula ósea de 1, 7, 0.5 y 6.5 mm respectivamente (figura 18). Se ha supuesto un caso con simetría axial y simétrico respecto del foco de fractura. Bajo estas condiciones, se simuló el caso 3D y una sección para el caso 2D axisimétrico. Se han aplicado como condiciones de carga el movimiento interfragmentario obtenido de resultados experimentales 51, utilizando tres tamaños de separación interfragmentaria: 1, 2 y 3 mm, con objeto de estudiar la influencia de esta variable en la distribución tisular a lo largo del proceso de consolidación. Se impusieron las mismas condiciones iniciales a las tres separaciones. Después de dos semanas de evolución (Fig. 19b) podemos observar diferentes tamaños de callo, el mayor se obtiene para una separación 3 mm. Un primer frente de osificación intramembranosa avanza desde el periostio; el endosteo es ocupado por condrocitos y aparecen las primeras lagunas de cartílago en el exterior del callo. Las células madre y con ellas el tejido de granulación se localizan sobre el callo cerca de la fractura. Justo en la zona de fractura no hay células vivas debido a la alta deformación interfragmentaria. Cuatro semanas después de la fractura (Fig. 19c), las células cartilaginosas han invadido la mayor parte de la zona del callo, siendo la cantidad de cartílago mucho mayor en el caso de separación de 3 mm, debido a la mayor deformación interfragmentaria. El frente de osificación avanza a través del periostio hacia el callo. Las células madre migran hacia la fractura y diferencian a condrocitos en el caso de un estímulo alto como ocurre cuando la separación es de 3 mm. Seis semanas tras la fractura (Fig. 19d) el frente de osificación ha avanzado a través del callo y el cartílago ocupa el resto con unos pequeños reductos de células madre cerca del foco de fractura más acusados en el caso de la separación de 1 mm. Si comparamos estos resultados con estudios histológicos podemos observar que son cualitativamente muy similares. Cuanto mayor es el tamaño de la separación entre los fragmentos de fractura, mayor es el tamaño del callo resultante y la cantidad de cartílago generada también crece con el tamaño del callo. Es de hacer notar que, debido a la fuerte modificación de la geometría, es necesario modificar la malla para evitar la importante distorsión de los elementos que se va produciendo a lo largo del proceso. Esta formulación también se ha implementado en modelos 3D del callo, pudiéndose analizar otras condiciones mecánicas no simétricas en el callo de fractura. A modo de ejemplo, se ha simulado un caso de compresión más flexión en la zona de fractura que podría simular perfectamente el hecho de colocar en un lado de la fractura una fijación externa que reduciría los desplazamientos de compresión en un lado del callo frente al otro. Tras la introducción de este caso de carga se puede observar en la Figura 20, como el modelo es capaz de predecir un callo no simétrico, dónde el tamaño del callo es mucho menor en el lado en el que los desplazamientos interfragmentarios son menores (lugar donde estaría colocada la fijación).

14 (a) Condiciones iniciales en la zona de fractura (b) 2 semanas después de la fractura (c) 3 semanas después de la fractura (d) 4 semanas después de la fractura células células células células óseas cartilaginosas madre muertas Fig. 19: Esquemas de consolidación para separaciones de los fragmentos de fractura de 1, 2 y 3 mm. en diferentes etapas del proceso. (a) Condiciones iniciales (b) A los 8 días de la fractura (c) A los 12 días de la fractura células óseas células cartilaginosas (d) A los 16 días de la fractura células células madre muertas Fig. 20: Simulación 3D del proceso de formación del callo de fractura ante cargas de compresión más flexión.

15 4 CONCLUSIONES El interés creciente de la Ingeniería Biomédica estás atrayendo cada día a nuevos departamentos relacionados inicialmente con la Mecánica Computacional con dos objetivos principales: el análisis del comportamiento mecánico de tejidos vivos y su interacción con implantes, incluido el diseño de éstos (Biomecánica) y recientemente, pero también importante, el estudio del acoplamiento entre los procesos celulares en tejidos vivos y el estado tenso-deformacional al que están sometidos (Mecanobiología).. En este trabajo hemos tratado de demostrar las posibilidades en estas disciplinas de las herramientas de modelado, tanto en lo que se refiere a los modelos físicos que utilizan reconstrucciones reales como a los computacionales basados en las formulaciones matemáticas representativas del comportamiento de los mismos. De hecho, un modelo permite analizar fenómenos complejos de forma más precisa y establecer predicciones en condiciones muy diversas, algunas de ellas imposibles de realizar físicamente, así como tener en cuenta combinaciones muy complejas de factores influyentes en forma relativamente simple. Un aspecto esencial a considerar es la validación del modelo. En muchos casos una validación directa no es posible. Por ejemplo, en el caso aquí analizado de consolidación ósea, es imposible evaluar la distribución de deformaciones en cada punto de cada tejido a lo largo del proceso de diferenciación. Ello implica que, en muchas ocasiones, esta validación ha de ser indirecta a través de comparaciones entre las predicciones y resultados constatables como podrían ser, en este caso, la distribución de tejidos en cada momento, la rigidez global de la zona del callo o el tamaño del mismo. De cualquier forma, las predicciones computacionales, incluso en casos tan complejos como los fenómenos mecanobiológicos, pueden ser de gran interés clínico y utilizarse de forma intensiva. Sin embargo, todavía es necesario un importante esfuerzo por los grupos de investigación con objeto de analizar las múltiples diferencias antropométricas, metabólicas y fisiológicas, entre pacientes e incluso especies animales. Más aún, en el estado actual del conocimiento, los modelos desarrollados han de incorporar forzosamente un número importante de simplificaciones, especialmente en lo que se refiere a condiciones de contorno, cargas y parámetros del material. Obviamente, un mejor conocimiento de las leyes de comportamiento de materiales biológicos, incluyendo su aspecto evolutivo, así como el uso de formulaciones probabilistas para las cargas y parámetros de material se configuran como elementos críticos en el futuro del modelado en Ingeniería Biomédica. Teniendo esto en cuenta, es probable que en el futuro próximo, el desarrollo de modelos más precisos, realistas y complejos permitirá reducir de forma drástica la experimentación animal y los ensayos clínicos, así como un diseño más adecuado de implantes y una planificación quirúrgica mucho más adaptada al paciente específico lo que, sin duda, implicará con importantes ahorros económicos y sociales. 5 AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido posible gracias a los resultados obtenidos en diferentes proyectos financiados por distintos organismos como la DGICYT o la DGA a través de los proyectos D.G.A. P-79/96, D.G.A. P047/99, DGICYT DPI C02-01 y DGICYT TIC C REFERENCIAS [1] P.J. Prendergast. Finite element models in tissue mechanics and orthopaedic implant design. Clinical Biomechanics, 12(6), (1997). [2] J. Wolff. Das gesetz der transformation der knochen. Hirschwald., Berlin (1892). [3] D.T. Reilly y A.H. Burstein. The elastic and ultimate properties of compact bone tissue. J Biomech, 8, , (1975). [4] D.R. Carter y W.C. Hayes. The compressive behavior of bone as a two-phase porous structure. J Bone Jt Surg, 59A, (1977).

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