De vacunas combinadas pentavalentes a hexavalentes: esperar o no esperar, esa es la cuestión

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1 De vacunas combinadas pentavalentes a hexavalentes: esperar o no esperar, esa es la cuestión Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Valencia. Valencia. España. Adviser, Health Intelligence, World Health Organization - Regional Office for Europe. La vacunación ha sido, y es, uno de los instrumentos de salud pública más efectivos y valorados por la sociedad. En los países europeos en general, y en España en particular, podemos estar orgullosos de gozar de calendarios vacunales infantiles muy completos 1,2, hecho que complementariamente plantea el reto de cómo simplificar la administración de los múltiples antígenos que se contemplan en el calendario. El uso de vacunas combinadas surge como alternativa que genera grandes esperanzas. Esta opción es conceptualmente práctica y eficiente, al facilitar la composición conjunta de varias vacunas administradas en un mismo momento y en un mismo sitio anatómico, lo que reduce el número de inyecciones y simplifica el calendario vacunal 3. La simplificación del calendario mejora su cumplimiento, tanto por parte de los padres como de los profesionales, y asimismo hay otras ventajas suplementarias, como disminución del número de visitas, mejora en el transporte y almacenamiento y disminución del número de jeringas y agujas. En cualquier caso, el planteamiento de incorporar vacunas combinadas ha de hacerse con el necesario rigor, máxime cuando sería plausible pensar que la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de las vacunas combinadas podrían estar condicionadas por potenciales interacciones entre los antígenos, así como entre otros componentes (adyuvantes, preservantes ). Por ello, junto a la evaluación de eficacia y seguridad previa exhaustiva, la vigilancia poscomercialización de los modernos preparados vacunales multicomponentes resulta esencial para garantizar la seguridad y la eficacia protectora de estos preparados 4. Además, parece lógico defender que la decisión de incorporar una vacuna al programa de vacunación se fundamente en criterios científicos y técnicos sólidamente establecidos. Antecedentes Tras la aprobación de nuestra Constitución de 1978, se pusieron en marcha importantes transformaciones del sistema de salud, que se desarrollaron sobre todo con las reformas sanitarias y de la Administración pública. Estas reformas produjeron, entre otras consecuencias, una importante descentralización hacia las comunidades autónomas, que asumieron desde el primer momento las competencias de salud pública, incluyendo las políticas vacunales. Un análisis de los calendarios de las comunidades autónomas en el año 2002 mostraba variaciones en cuanto a las vacunas que incluían en sus programas de inmunización infantil y una clara heterogeneidad en los cronogramas de administración de dichas vacunas 1. Por otro lado, la creciente comercialización de nuevas vacunas candidatas a incluirse en los calendarios de vacunación infantil condujo a la necesidad de establecer criterios de cara a la potencial modificación de los programas/calendarios de vacunas, así como a disponer de la información necesaria para determinar la prioridad para introducir una nueva vacuna, nuevas combinaciones de vacunas o novedosas indicaciones en el programa de vacunación. Téngase en cuenta que una decisión técnica racional sobre una vacuna requiere información acerca de la carga de enfermedad, la eficacia y efectividad de la vacuna, el coste-beneficio de la vacunación y el impacto esperado sobre el patrón epidemiológico de la enfermedad 5,6. En el contexto descrito, se produjo una reunión monográfica sobre vacunas de la Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial, que se celebró en El Escorial los días 8 y 9 de octubre de El autor de estas líneas tuvo el honor de presidir dicha Comisión de Salud Pública en ese período, y muchos creemos que se alcanzó un acuerdo que supuso un paso cualitativo de gran trascendencia: el compromiso para que la modificación del calendario se realizara siguiendo unos criterios únicos, uniformes y homogéneos elaborados por la propia Comisión de Salud Pública a partir de la propuesta técnica de la Ponencia de Programas y Registro de Vacunaciones, que a su vez tendría en cuenta las evidencias disponibles sobre eficacia y seguridad y las propuestas de las sociedades científicas relacionadas con la cuestión (Asociación Española de Pediatría y otras sociedades competentes en el ámbito de las vacunas). El acuerdo fue ratificado en la reunión del Pleno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud de 13 de enero de 2003, donde se afirma textualmente que en aras a la equidad y al cumplimiento de nuestra responsabili- JANO 9 DICIEMBRE ENERO N.º

2 dad en el SNS, consideramos absolutamente deseable la cohesión en la toma de decisiones, lo que incluye un compromiso leal de unanimidad sobre cualquier cambio o introducción de nuevas vacunas en las comunidades autónomas de España. Fue así como se elevó el calendario de vacunaciones infantil del Sistema Nacional de Salud a la Comisión Delegada del Pleno del Consejo Interterritorial, que aprobó el calendario vacunal del año 2004 único y homogéneo para todas las comunidades autónomas en España en la reunión celebrada el 11 de noviembre de Ese calendario incluía un importante cambio en la historia de los programas de vacunación en nuestro país, cambio que estaba motivado por la certificación de la Región Europea libre de polio en junio de 2002, por parte de la OMS, considerándose interrumpida en dicha región la transmisión autóctona del poliovirus salvaje. Por ello, el calendario que entró en vigor en enero de 2004 tuvo como punto más relevante la sustitución de la vacuna con virus vivos atenuados de la poliomielitis (VPO) por vacuna con virus inactivados (VPI), evitando así el riesgo exiguo pero objetivo que había de aparición de un cuadro de poliomielitis asociado a la vacuna atenuada y continuar con el proceso de erradicación mundial de la poliomielitis 7. Lo anterior supuso poner encima de la mesa el aparente problema de un excesivo número de inyecciones al menos 4 en algunas de las sesiones de vacunación en lactantes. Había que tener en cuenta que tanto a los 2 como a los 6 meses de edad se planteaba aplicar los siguientes antígenos: difteriatétanos-tos ferina, Haemophilus influenzae B, hepatitis B, poliomielitis y meningitis C. Vacunas combinadas pentavalentes El reto recogido en el párrafo anterior se resolvió con la introducción de las vacunas pentavalentes. Así, en la actualidad todos estos antígenos se administran en vacunas inyectables utilizando vacunas pentavalentes que incluyen en una sola dosis los siguientes antígenos: difteria, tétanos, tos ferina acelular, poliomielitis y H. influenzae B. Es significativo reseñar que en el presente hay al menos 2 compañías farmacéuticas que comercializan vacunas combinadas pentavalentes en nuestro entorno, compitiendo en los concursos públicos convocados por las comunidades autónomas al efecto. Las vacunas pentavalentes han demostrado su eficacia y seguridad a través de varios años de utilización, sobre todo en diferentes países europeos, lo que se ha puesto de manifiesto en múltiples estudios clínicos y de seguimiento de los programas de vacunación. Estos estudios significan una importante garantía para la utilización de vacunas pentavalentes 4,8,9. En un reciente editorial que se ha convertido en punto obligado de referencia sobre este tema, Bedford y Elliman destacan la buena respuesta inmunogénica a las vacunas pentavalentes y aclaran 2 falsas ideas que algunos podían tener sobre las vacunas combinadas 10. Una es si el sistema inmune puede hacer frente a varios antígenos al mismo tiempo, y la segunda si habría riesgo en la exposición a un elevado número de antígenos al intentar proteger frente a varias enfermedades, defendiendo el interés del empleo de las vacunas combinadas pentavalentes y el potencial desarrollo de nuevas vacunas combinadas. Vacunas combinadas hexavalentes En la lógica de optimizar y simplificar la administración de antígenos vacunales vía parenteral, y con posterioridad a las vacunas pentavalentes, se desarrollaron las vacunas hexavalentes. Estas vacunas, además de los componentes contenidos en las vacunas pentavalentes difteria, tétanos, tos ferina acelular, poliomielitis, H. influenzae B incluyen el de la hepatitis B. Sin embargo, la eficacia global a largo plazo y la seguridad de estas vacunas presentaron ciertas dudas desde su comercialización. Recordemos que un reto metodológico y práctico de estas vacunas es la dificultad para disponer de trabajos válidos que demuestren su seguridad, eficacia y efectividad 11. Esto se puede comprender de forma intuitiva si aceptamos que deberíamos disponer de tantos grupos de estudio como antígenos vacunales tenga una vacuna combinada, y compararlos teniendo en cuenta todas las posibilidades y/o combinaciones posibles, dado que una vacuna combinada no se puede entender como la mera suma de sus componentes. En el caso de la hexavalente, la complejidad es obviamente mayor que con la vacuna pentavalente. En la práctica se utiliza a menudo metodología comparativa, basándose en la experiencia previa con otras vacunas parecidas. Esto asegura de forma razonable no sólo la eficacia y efectividad, sino una buena seguridad de partida. Así, las vacunas hexavalentes comercializadas en Europa fueron autorizadas el 23 de octubre de 2000 por la Comisión Europea, previa valoración por el Comité Científico de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) en Londres, siguiendo el llamado procedimiento centralizado. Esta autorización era desde el primer momento aplicable a los 15 Estados miembro de la Unión Europea y a los 25 actuales 12. Siempre ha de insistirse en que lo clave, junto lo anterior, y una vez que la vacuna se comercializa, es un adecuado sistema de farmacovigilancia. Pues bien, respecto a las vacunas hexavalentes, el Instituto Paul Ehrlich, que ejerce las funciones de Agencia Reguladora para los productos de origen biológico en Alemania, puso en conocimiento de la EMEA y de los demás Estados miembro a finales de febrero de 2003 la notificación de 4 casos de muerte 64 JANO 9 DICIEMBRE ENERO N.º

3 súbita que ocurrieron en las 24 horas siguientes a la aplicación de vacunas hexavalentes 3 con el producto de una de las empresas productoras y una con el producto de la otra compañía farmacéutica titular. Estos 4 casos tenían en común, además de la estrecha relación temporal con la vacunación, la presencia de un edema cerebral que se describía por el médico forense como masivo. Los 4 casos correspondían a niños alemanes y ocurrieron en un lapso de 2,5 años. El primer caso tuvo lugar en noviembre de 2000 y el cuarto en febrero de En ese plazo la exposición a la vacuna se estimaba en 8,7 millones de dosis correspondientes a unos 3 millones de niños en todo el mundo. A finales de marzo, se comunicó un caso adicional de muerte súbita en Austria, que ocurrió asimismo en las 24 horas siguientes a la vacunación. La EMEA organizó una primera reunión de expertos el 26 de marzo de 2003 para revisar los datos anatomopatológicos y una segunda el 8 de abril para revisar los datos epidemiológicos, y con las conclusiones de ambas el CPMP, órgano científico de la EMEA encargado de otorgar las autorizaciones de comercialización para productos centralizados, elaboró una nota informativa que se hizo pública a través de la página web de la EMEA el día 5 de mayo de Otra declaración pública de la EMEA que se emitió el 1 de diciembre de 2003 concluía básicamente que no se recomendaban modificaciones en las indicaciones de las vacunas hexavalentes, aunque era pertinente seguir con la vigilancia y realizar estudios rigurosos sobre el tema. Aunque quedaba subyacente la sospecha más clara de que no había una asociación, se prefería prudencia por principio de precaución 13. Tras la puesta en marcha de estudios epidemiológicos analíticos sobre esta cuestión, y aunque el seguimiento riguroso del tema conlleva la necesidad de más tiempo para contrastar cualquier efecto, las publicaciones más recientes sobre la cuestión apuntan consistentemente hacia una falta de asociación o riesgo asociado Así, el trabajo recientemente publicado por Kries et al 17 concluye que los hallazgos de muertes súbitas infantiles (MSI), basados en comunicaciones espontáneas, no prueban una relación causal entre vacunación y MSI. Sin embargo, los autores afirman que los hallazgos constituyen una señal de que debe instaurarse una estrecha vigilancia en la detección de las MSI después de la vacunación, al menos para una de las 2 vacunas hexavalentes. Los autores excluyen citar los nombres comerciales de ambas vacunas, dado que la Agencia Europea del Medicamento no ha dictado ninguna acción reguladora contra ninguna de ellas por esta potencial asociación de riesgo 17. En España, y siguiendo el principio de precaución, la Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud tomó la decisión desde las reuniones mantenidas en 2003 de posponer sine die hasta que quedara completamente descartado cualquier potencial riesgo asociado la utilización de vacunas hexavalentes de cualquier marca en los Programas Oficiales de Vacunación, y ese principio se plasmó de forma explícita en los programas de vacunación de las comunidades autónomas 19,20. El motivo que justificaba en ese momento, y hasta el presente, ese principio de precaución era el de que, aunque la información existente no permitía a la EMEA confirmar ni descartar la asociación del síndrome de la muerte súbita del lactante con las vacunas hexavalentes, se entendía que la sugerencia subyacente era la de seguir la pauta establecida en cada país: donde ya tenían en calendario vacunas hexavalentes, seguir sin cambiar el sistema, y en los que aún no las habían introducido, esperar un poco hasta tener los datos definitivos de los estudios epidemiológicos a largo plazo que se habían iniciado siguiendo las recomendaciones de la propia EMEA. En fechas recientes hemos asistido a un hecho adicional, sin relación alguna con lo anterior, pero que ha afectado a la comercialización de una de las 2 vacunas hexavalentes que estaban disponibles en el mercado. La EMEA, a través de su comité científico Comité de Medicamentos de Uso Humano acordó, como medida de precaución, suspender la autorización de comercialización de una de las vacunas hexavalentes 21. El motivo de esa decisión se basó en la identificación de la relativa falta de inmunogenicidad a largo plazo frente a la hepatitis B de esta vacuna, aunque la protección frente al resto de antígenos incluidos no estaba afectada difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis, H. influenzae tipo B. Esta suspensión fue oportunamente reseñada asimismo por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 22. Según esta Agencia y la propia EMEA, la suspensión de la autorización de comercialización de dicha vacuna se mantendrá hasta que se disponga de los resultados de estudios específicos para aclarar la capacidad inmunogénica de la vacuna a largo plazo frente a hepatitis B, y que se han puesto inmediatamente en marcha 21,22. Hay que reseñar que la otra vacuna de tipología hexavalente comercializada no se ve afectada por esta suspensión, y es actualmente la única vacuna hexavalente disponible en el mercado 23. Problemas para articular en el momento presente la introducción de la vacuna hexavalente en los programas de vacunación de las comunidades autónomas La inclusión de la vacuna hexavalente en el calendario de vacunaciones español vigente en la actualidad, y en los correspondientes programas vacunales de las comunidades autónomas, presenta todavía considerables retos. Tengamos en cuenta que nuestro calendario de vacunaciones contempla 3 dosis de vacuna hepatitis B durante el primer JANO 9 DICIEMBRE ENERO N.º

4 año de vida, sin dosis de refuerzo posterior. Las pautas de vacunación frente a la hepatitis B que se siguen en las distintas comunidades autónomas 24 se muestra en la tabla I. Tabla I. Edad Calendario vacuna al frente a hepatitis B en las comunidades autónomas Comunidad autonómica 0, 1 y 6 meses Aragón, Cantabria, Castilla-La Mancha, Extremadura y Melilla 0, 2 y 6 meses Andalucía, Asturias, Castilla y León, Comunidad Valenciana, Ceuta, Galicia y Madrid 2, 4 y 6 meses Baleares, Canarias, Cataluña, La Rioja, Murcia, Navarra y País Vasco A continuación se presentará un análisis de la potencial articulación de la vacuna combinada hexavalente en los esquemas de vacunación que se acaban de resumir, sistematizando el examen en función de si el esquema de vacunación contempla la vacunación con hepatitis B al nacer, o lo que contempla es la primovacunación con posterioridad, dentro de los 3 primeros meses. Análisis de los esquemas de vacunación que contemplan vacunación frente a la hepatitis B al nacer (0, 1, 6 meses y 0, 2, 6 meses) Aunque los datos epidemiológicos de prevalencia y riesgo de hepatitis B en nuestro país indican que la vacunación de los adolescentes es la estrategia de vacunación sistemática más eficiente, ya que el período de máxima incidencia de infección se sitúa en los años 25, hay motivos prácticos para optar preferentemente por la vacunación frente a la hepatitis B en la infancia. Así, y además de las razones operativas de los programas, la vacunación temprana puede prevenir los casos potenciales de transmisión vertical que, aunque son escasos, cuando se presentan suelen ser graves y con un porcentaje superior al 90% de cronificación 26. Como resulta lógico pensar, la mejor estrategia para evitar la transmisión vertical sería alcanzar una cobertura del 100% en el cribado de antígeno de superficie (HBsAg) de las embarazadas en el último trimestre de gestación. Sin embargo, no siempre se puede garantizar este nivel de cobertura 27. En nuestro país, la cobertura de cribado es bastante alta, pero difícilmente se podría garantizar que sea del 100%, máxime con la creciente incorporación de población inmigrante en nuestro país y la consiguiente presencia de embarazadas y mujeres jóvenes provenientes de países con alta prevalencia de hepatitis B y con controles sanitarios previos prácticamente nulos 28,29. La vacuna contra la hepatitis B, incluso sin inyección simultánea de inmunoglobulina hiperinmune, reduce en alrededor de un 80-85% las tasas de transmisión vertical de la madre al recién nacido 26,27. Por tanto, se aconseja y este es el criterio seguido en la mayoría de las comunidades autónomas de nuestro país utilizar pautas de inmunización que incluyan la vacunación contra la hepatitis B en el momento de nacer. Además, hay que considerar que la administración de la dosis de HB al nacer garantiza que un alto porcentaje de los niños reciba, al menos, la primera dosis. Esto hecho, además de facilitar la vacunación frente a la hepatitis B, actúa como elemento colaborador para la administración de las otras vacunas de la infancia y contribuye a mantener la buena cobertura de vacunación infantil en general. En este escenario, lo más correcto es concluir que la estrategia más adecuada es la administración de la primera dosis de vacuna frente a la hepatitis B al nacer y completar posteriormente la vacunación frente a la hepatitis B hasta un total de 3 dosis. Según la ficha técnica de la vacuna hexavalente comercializada en España, la vacunación primaria debe consistir en 3 dosis separadas por, al menos, 4 semanas de intervalo, o 3 dosis a los 3, 5 y 11/13 meses de edad 23. Se recomienda, además, una dosis de recuerdo en el segundo año de vida en función de las recomendaciones oficiales, lo que necesitaría de una mayor concreción por parte de las autoridades y sociedades científicas, dado lo ambiguo de la formulación anterior. En la pauta a los 0, 1 y 6 meses, únicamente se podría usar vacuna hexavalente como tercera dosis a los 6 meses de edad. Sin embargo, esta posibilidad no se ha contrastado en ensayos clínicos y, por tanto, no se puede confirmar la eficacia en caso de su uso en tercera dosis de primovacunación. De hecho, esta pauta de administración no aparece en la ficha técnica autorizada de la vacuna hexavalente 23. En las comunidades autónomas donde se utiliza el esquema 0, 2, 6 meses, caben las mismas consideraciones. La posibilidad de comenzar con vacuna de HB monovalente al nacer y continuar con hexavalente a los meses 2 y 6 no se ha estudiado en ensayos clínicos y, por tanto, no se puede confirmar su capacidad inmunogénica, seguridad y eficacia. Por ello, esta pauta de administración tampoco aparece en la ficha técnica autorizada de esta vacuna hexavalente. Además, se debería administrar una vacuna pentavalente a los 4 meses, entre 2 hexavalentes 2 y 6 meses y persiste la duda sobre la necesidad o no de una dosis de recuerdo con vacuna hexavalente a los 15/18 meses. Análisis del esquema de vacunación que contempla vacunación frente a la hepatitis B a los 2, 4 y 6 meses El tercero de los esquemas utilizados para inmunoprotección infantil frente a la hepatitis B en España 2, 4, 6 meses podría, en principio, desarrollarse administrando vacuna hexavalente. Sin embargo, queda la incógnita de la dosis de refuerzo a los 15/18 meses. En el calendario vigente en España no se recomienda una dosis adicional contra la hepatitis B a esta edad. Debemos tener en cuenta que en los 2 países europeos donde se utiliza este esquema de primovacunación Alemania y Austria, se aplica sistemáticamente una dosis de refuerzo con vacuna hexavalente en el segundo año de vida 30. Por tanto, se administran un total de 4 dosis de vacuna hexavalente. El hecho práctico que supone una limitación operativa es que no existe experiencia europea de vacunación con sólo 3 dosis de vacuna hexavalente en el primer año de vida, que permita aportar experiencia relevante a nuestro país sobre datos de efectividad de la vacunación con esa pauta. A modo de conclusión: esperar o no esperar? Es lógico nuestro deseo de incorporar vacunas combinadas cuanto más completas mejor a nuestro calendario a tra- 66 JANO 9 DICIEMBRE ENERO N.º

5 vés de los oportunos programas de vacunación. Sin embargo, y parafraseando el ser o no ser de Shakespeare, podemos adaptar la expresión del dilema a partir de las dudas antes expuestas y preguntarnos: esperar o no esperar, esa es la cuestión. Examinando todas las evidencias, parece que aún no ha llegado el momento de hacer la transición de las vacunas pentavalentes a las hexavalentes. En resumen, los motivos que parecen aconsejar esta opción como la más razonable en el momento actual son los siguientes: - Por un lado, es importante despejar de una vez, y por todas, las dudas, aunque remotas, sobre la falta de asociación entre la exposición a vacunas hexavalentes y el riesgo de muerte súbita infantil. Los estudios en marcha deben concluirse, con un claro pronunciamiento de la EMEA y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. - Por otro lado, hay que solventar las limitaciones prácticas para la articulación de estas vacunas combinadas en los programas de vacunación de las comunidades autónomas. Tengamos en cuenta que las dosificaciones, pautas de vacunación y aspectos de administración para vacunas concretas deben basarse en datos aportados por ensayos clínicos realizados con esos preparados, y no en extrapolaciones o asunciones no demostradas científica clínicamente. Una vez que las pautas están avaladas por los estudios clínicos apropiados, deben incluirse en la ficha técnica de la vacuna. Complementariamente a lo anterior, hay un inconveniente práctico adicional que no deja de tener su importancia y que se espera resolver en un futuro. La reciente suspensión y retirada del mercado aunque sea de forma temporal de una de las 2 vacunas hexavalentes existentes plantea el problema adicional del potencial monopolio de una sola compañía productora. Conceptualmente, esta situación puede conllevar consecuencias no deseadas. El ejemplo más reciente ha sido el problema de fabricación de la vacuna antineumocócica conjugada y el consecuente desabastecimiento de Estados Unidos, donde está incluida en el calendario de vacunación infantil 31. Incluso en aquellos casos en los que existen varios productores de una vacuna, se puede dar el caso en un momento concreto de una mayor demanda de dosis que posibilidades de producción, lo que ha quedado recientemente ejemplificado en el caso de la vacunación de la gripe en Estados Unidos 32. Sin entrar en un análisis desde la perspectiva de intereses comerciales, debemos tener en cuenta que la complejidad en la producción de las vacunas hace que las situaciones de monopolio puedan incluso no intencionadamente ser causa de verdaderos problemas de salud pública. En conclusión, y teniendo en cuenta las limitaciones de la actual ficha técnica, los datos clínicos disponibles en esta etapa, los estudios que están por concluir y los aspectos operativos en liza, la opción que parece más aconsejable es seguir una línea homogénea, en nuestro caso utilizando las vacunas pentavalentes, que lógicamente serían sustituidas en su momento con las oportunas garantías por las hexavalentes de forma transparente, cohesionada y de acuerdo con los principios descritos en el acuerdo del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud 1,6 del que todos podemos sentimos orgullosos. J Bibliografía 1. Martín Moreno JM, Pachón del Amo I, Sierra Moros MJ. Calendario de vacunación infantil. 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