RepublicofEcuador EDICTOFGOVERNMENT±

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1 RepublicofEcuador EDICTOFGOVERNMENT± Inordertopromotepubliceducationandpublicsafety,equaljusticeforal, abeterinformedcitizenry,theruleoflaw,worldtradeandworldpeace, thislegaldocumentisherebymadeavailableonanoncommercialbasis,asit istherightofalhumanstoknowandspeakthelawsthatgovernthem. NTE INEN 2213 (2000) (Spanish): Envases. Tapones para viales de inyección. Requisitos e inspección

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3 INSTITUTO ECUATORIANO DE NORMALIZACIÓN Quito - Ecuador NORMA TÉCNICA ECUATORIANA NTE INEN 2 213:2000 ENVASES. TAPONES PARA VIALES DE INYECCIÓN. REQUISITOS E INSPECCION. Primera Edición CONTAINERS. CLOSURES FOR INJECTION VIALS. SPECIFICATIONS AND INSPECTION. First Edition DESCRIPTORES: Equipo médico, equipo de infusión parenteral, envases, frascos, productos de caucho, tapas, especificaciones, ensayos, designación, rotulado. EN CDU: : : CIIU: 3620 ICS:

4 CDU: : : CIIU: 3620 ICS: EN Norma Técnica Ecuatoriana Obligatoria ENVASES. TAPONES PARA VIALES DE INYECCIÓN. REQUISITOS E INSPECCIÓN. NTE INEN 2 213: INTRODUCCIÓN 0.1 Esta norma especifica los requisitos en general de los tapones para los viales empleados en la industria farmacéutica. Los materiales de los cuales son fabricados los envases de inyección (incluyendo los tapones elastoméricos) son materiales primarios disponibles para almacenar productos inyectables hasta cuando ellos sean administrados. 0.2 Los tapones deben ser fabricados de una formulación original ensayada y aprobada por el usuario final. El fabricante de tapones debe certificar la identidad de los mismos, así como también la conformidad de los tapones con los parámetros funcionales previamente acordados o los requisitos generales. 1. OBJETO 1.1 Esta norma especifica el diseño, las dimensiones, los materiales, la eficiencia, los requisitos y ensayos para tapones para los viales de inyección. 2. ALCANCE 2.1 Esta norma se aplica a los tapones para los viales de inyección descritos en las NTE INEN y Los tapones especificados en esta Norma INEN son destinados para ser utilizados una sola vez. 3.1 Material 3. REQUISITOS Los tipos de materiales elastoméricos deben reunir los requisitos especificados en el numeral Tapones Generales Los requisitos especificados en 3.2.2, y representan los requerimientos mínimos los cuales se refieren a las condiciones de recepción por los usuarios de los tapones elastoméricos La resistencia al envejecimiento depende de las circunstancias actuales de almacenamiento y manipulación. La vida útil mínima de los tapones debe ser acordada entre el fabricante del tapón y el usuario. El tiempo de vida de los tapones en contacto con los productos farmacéuticos es parte del ensayo de compatibilidad realizado por el usuario. DESCRIPTORES: equipo médico, equipo de infusión parenteral, envases, frascos, productos de caucho, tapas, especificaciones, ensayos, designación, rotulado. -1-

5 3.2.2 Dimensiones y designación a) Dimensiones a.1) Las dimensiones de los tapones de caucho deben ser como se indica en la figura 1 y como se dan en la tabla 1. La figura 1 ilustra 2 tipos de tapones; A y B FIGURA 1 - Dimensiones y configuración de tapones Tipos A y B (Dimensiones en milímetros) -2-

6 TABLA 1 - Dimensiones de los tapones de inyección (Dimensiones en milímetros) Tipo Tamaño nominal d 1 ± 0,1 d 2 max d 3 = d 4 d5 max d 6 ± 0,2 d 7 ± 0,2 h 1 ± 0,3 h 2 ± 0,25 h 3 ± 0,25 h 4 r 1 Viales de inyección INEN A 13 7, , ,5 1,75 ± 0, R y 4 R 20 13,2 10 4,5 5,5 18,8-8,8 3,3 2,5 3,3 max. 2 6 R 1,5 min. a 30 R INEN - 5 H a 100 H B 13 7, ,5 7, ,5 1,5 min. 1-2 I a ,5 5,5 18,8 13,3 8,8 3,3 1,5 3,3 max. 1,5 min. 10 I 2-5 H a 100 H a.2) Si no se especifica de otra manera, las tolerancias de las dimensiones generales deben estar de acuerdo con la norma ISO a.3) Si los espaciadores están localizados al tope de la pestaña (h4) ellos no deberán interferir con el lugar de las marcas de la inyección dentro del área del diámetro d5 (ver la figura 1). La altura de los espaciadores no debe exceder de 0,3 milímetros. En la figura 1 los espaciadores de los tapones de caucho Tipo A y B se indican para efecto ilustrativo solamente y no forman parte de los requisitos de esta norma. a.4) Si la pestaña del tapón tiene forma ligeramente cónica, esta debe ser máximo de 0,3 milímetros, en relación al diámetro, con la finalidad de facilitar la producción. Las tolerancias de los bordes de la franja de la pestaña deben cumplir con las tolerancias especificadas en la tabla 1 para el diámetro d6. a.5) Todos los bordes de los tapones deben ser redondeados. b) Designación b.1) Los tapones están designados de acuerdo al tipo: los dos tipos A y B son ilustrados en la figura 1. La designación esta expresada con el número de esta Norma INEN, seguido por el tamaño nominal del vial y por la letra tipo. Por ejemplo los tapones para viales de inyección tipo A de tamaño nominal 13 que cumple con los requisitos indicados en esta Norma INEN se designa: Tapón de inyección INEN A Requisitos Físicos y Aspecto Dureza. Cuando se ensaye por el método dado en la Norma ISO 48, utilizando las platinas de ensayo suministradas por el fabricante, la dureza no debe diferir del valor establecido por el fabricante en más de ± 5 IRHD Fragmentación ( núcleo). Para la fragmentación cuando se ensaye de acuerdo con 5.1 debe observarse no más de 5 fragmentos por 100 perforaciones Penetración. Cuando se ensaye de cuerdo con 5.2 para penetración, la fuerza necesaria para penetrar los tapones no debe exceder de 10 N para cualquiera de los 10 tapones ensayados. -3-

7 Integridad de la cerradura del recipiente. Cuando se ensaye de acuerdo con 5.3, la solución de azul de metileno no debe filtrar al interior del vial Auto sellamiento. Si los tapones deben ser perforados más de una vez, pero no más de tres ocasiones, deben cumplir con los requisitos de auto sellamiento. Cuando se ensayen de acuerdo con 5.3, la solución de azul de metileno no debe ingresar al interior del vial Requisitos Químicos. El material de los tapones debe satisfacer los límites especificados en la tabla 2 Características Materiales reductores (oxidables) Metales pesados ( calculados como Pb 2+ ) Amonio ( calculado como NH 4 + ) < 20 µg NH 4 TABLA 2 - Límites Químicos para tapones de inyección Límites Método de ensayo como se describe en la Norma ISO 8871 < 7,0 ml de KMnO4 ( c ) 2 mmol / l por 20 ml Anexo C < 10 µg Pb 2+ / 10 ml Anexo D + / 10 ml Anexo E Acidez/alcalinidad < 1,0 ml de HCl ( c ) o NaOH ( c ) = 5 mmol / l por 20 ml Anexo G Residuos en evaporación sólidos totales Sulfuros volátiles ( ph 2 ) Zinc ( calculado como Zn 2+ ) < 4 mg / 100 ml Anexo H Decoloración del papel de acetato de plomo Anexo I < 50 µg Na2S / 20 cm 2 de superficie de caucho Zn 2+ < 30 µg / 10 ml Anexo K Conductividad < 40 µ S / cm Anexo L Turbidez No exceda de 3 Anexo M Requisitos Biológicos Los tapones elastoméricos no deben desprender ninguna sustancia que pueda afectar adversamente la efectividad terapéutica de los productos inyectables, incluyendo aquellas sustancias las cuales pueden presentar tóxicos, reacciones pirogénicas o hemolíticas Los ensayos biológicos se realizarán de acuerdo a lo descrito en las Farmacopeas de los Estados Unidos, Europea y otras farmacopeas. 4. INSPECCION Y MUESTREO 4.1 Los tapones a ser ensayados deben ser tomados de una muestra recolectada como se describe en la Norma ISO 8871; el tamaño de la muestra es deducido de las reglas dadas en la NTE INEN El tamaño mínimo de la muestra para presentar un número suficiente de ítems para todos los ensayos físico y químicos es el siguiente. - tamaño nominal 13: 570 tapones; - tamaño nominal 20; 395 tapones. 4.3 Pre-acondicionamiento para realizar los ensayos físicos El pre acondicionamiento de las muestras para fragmentación, penetrabilidad, integridad y autosellamiento es el siguiente: -4-

8 Estimar un área de superficie total A, en centímetros cuadrados de la cantidad de tapones a ser tratados. Lavar los tapones colocándolos en un envase de vidrio adecuado, cubrir con (2A) ml de agua purificada 1) Hervir el agua por 5 minutos ± 15 segundos y enjuagar 5 veces con agua fría purificada. Colocar los tapones lavados en un frasco de cuello ancho y adicionar (2A) ml de agua purificada. Cubrir la boca del frasco con papel aluminio o una tapa de borosilicato. Calentar en el autoclave a una temperatura de 121ºC ± 1 ºC hasta que se alcance esta temperatura dentro del frasco y mantenerla por 30 minutos Secar los tapones en aire caliente a 60 ºC más o menos 60 minutos. Guardar los tapones en un envase de vidrio cerrado. 5.1 Fragmentación Fundamento 5. MÉTODOS DE ENSAYO El propósito de este ensayo es medir la relativa tendencia de perforación de diferentes tapones de caucho. Los valores obtenidos pueden ser afectados significativamente por muchos factores, tales como los procedimientos indicados en 3.2.3, el tipo de equipo de doblado, la fuerza de sellado, el diseño de la punta de la aguja hipodérmica, su agudeza, la cantidad de lubricante en la aguja, el calibre de la aguja y la habilidad visual del operador Es necesario controlar estas variables con el objeto de obtener resultados comparables. Por esta razón los tapones a ser ensayados tienen que ser comparados con muestras conocidas Equipos y Materiales viales de inyección que cumplan con la NTE INEN o la NTE INEN Dispositivo de tapado de operación manual y capacetes con agujero central los cuales ajustarán a los viales de inyección a ser utilizados en el ensayo Equipo de filtro de membrana Jeringas descartables ( por ejemplo como se especifica en la Norma ISO 7886 ) de 1 ml de capacidad, acoplada en un extremo a una aguja de inyección agujas inyectables, que tengan un diámetro exterior de 0,8 milímetros y cumplan con la Norma ISO El tipo de bicelado y las dimensiones deben ser como se indica en la figura 2 y la tabla 3; son permitidos los tipos de bicelados largo y mediano. 1) Agua purificada corresponde al grado 1 y 2 de la Norma ISO

9 FIGURA 2 - Punta de la aguja TABLA 3- Dimensiones del biselado Tipo de biselado L (largo) M (mediano) A mm α β Min. Máx. nom. 3,21 3, ± 1 2,70 3, ʹ 26 ± Procedimiento Desengrasar 10 agujas inyectables nuevas por medio de acetona o metil isobutil cetona Seleccionar 50 viales en un tamaño compatible con los tapones a ser ensayados. Colocar n ml de agua en cada uno de los viales, donde n es el 50 % del volumen nominal de los mismos Colocar el tipo de tapón a ser ensayado en cada uno de los 25 viales y un tapón con propiedades de fragmentación conocidas en cada uno de los 25 viales restantes Sellar todos los viales con capacetes de aluminio utilizando el dispositivo de tapado de operación manual. Disponer los viales en dos hileras como indica la figura Unir la aguja de inyección al tipo de jeringa (sin embargo ver ). Llenar la jeringa con agua. Eliminar el agua adherida a la aguja Sostener la jeringa verticalmente con la mano y perforar el tapón No1 dentro del área marcada, mantener el vial No1 firmemente y en posición vertical. Retirar la aguja. -6-

10 Repetir el procedimiento descrito en tres veces más, sin embargo antes de retirar la aguja por última vez inyectar el contenido de la jeringa (1 ml de agua) en el interior del vial Repetir el procredimiento descrito en hasta utilizando el tapón No 26, colocado en el vial No 26 (por ejemplo la primera combinación tapón/vial en la segunda fila) Repetir todo el procedimiento descrito de hasta utilizando alternadamente viales de las dos filas, hasta que todos y cada uno de los tapones hayan sido perforados 4 ocasiones Utilizar una aguja de inyección nueva después de 20 perforaciones (ver figura 3). FIGURA 3 - Secuencia del ensayo de fragmentación Primera hilera: tapones a ser ensayados Segunda hilera: tapones con propiedades de fragmentación conocidas. Aguja Nο. 1) etc. 1) Cada aguja es utilizada para 20 perforaciones solamente Combinación tapón /vial Nο. 1; 26; 2; 27; 3 28; 4; 29; 5; 30 6; 31; 7; 32; 8; etc -7-

11 Retirar los tapones de los viales ensayados (primera fila) verter el contenido de todo ellos a través de una membrana filtrante. Asegurarse que no existan fragmentos sobrantes en los viales. Contar y registrar el número de fragmentos visibles a simple vista bajo condiciones normales en el filtro (distancia entre el ojo y el filtro: 25 cm) Repetir el procedimiento descrito en utilizando los viales con tapones que tengan propiedades de fragmentación conocidas Resultados. Debe registrarse el número de fragmentos por 100 perforaciones de las dos series Validación Los resultados obtenidos en los tapones ensayados deben ser considerados no validos si los resultados de los tapones conocidos carecen de consistencia con los resultados previos; debe ser detectada la razón de la inconsistencia. 5.2 Penetrabilidad Ajustar el tapón a ser ensayado en un vial de inyección y sellar con un capacete de aluminio con agujero central. Perforar los tapones con una aguja hipodérmica, desengrasar por medio de acetona o metil-isobutil cetona, durante 15 segundos aplicar una fuerza de 10 N; para la operación de perforación, puede utilizarse un aparato tal como se indica en el ejemplo en la figura 4. FIGURA 4 - Representación esquemática del dispositivo para el ensayo de penetrabilidad -8-

12 5.2.2 La fuerza necesaria para perforar los tapones con la guía hipodérmica puede ser determinada de tal modo que la carga sobre el dispositivo de operación sea aumentada paso a paso hasta que el tapón sea perforado Sin embargo cuando se ensaya una serie más grande se ha probado como ventajoso utilizar una balanza de carga superior con un indicador inmediato, cuando se utilice tal balanza, los tapones son perforados por la aguja en un 1 segundo. La fuerza necesaria de perforación puede ser determinada por lectura directa o por medio de un indicador de señales. 5.3 Integridad del envase/tapón y auto sellamiento Fundamento La hermeticidad de los viales sellados con tapones de caucho intactos, y después que han sido perforados, se ensayan primero tratando de extraer el aire de los viales por un vacío parcial exterior y luego observando si un líquido coloreado es absorbido dentro de los viales subpresurizados Equipos y Materiales viales de inyección, que cumplan con las NTE INEN y y acoplados con los tapones a ser ensayados como sigue: Tamaño nominal de los tapones Vial 13 4 R / 6 ml 20 6R / 10 ml Dispositivo de tapado de operación manual y capacetes con agujero central los cuales deben acoplarse a los viales a ser utilizados en el ensayo Tres agujas de inyección, que tengan un diámetro externo de 0,8 milímetros y cumplan con la Norma ISO 7864; el tipo de bicelado y las dimensiones deben ser como se especifica para tipo largo (L) en la tabla Dispositivo perforador, como se indica en la figura 4, colocar el eje ensamblado capaz de moverse verticalmente ascendente y descendentemente Cámara de vacío Un vaso, que tenga una capacidad de 1 litro y contenga una solución acuosa de 0,1 % de azul de metileno Procedimiento Preparar 20 tapones por lo menos 2 horas antes del ensayo de acuerdo al procedimiento descrito a continuación. Colocar los tapones en agua hirviendo y dejarlos en estas condiciones durante 5 minutos. Separar los tapones inmediatamente del agua y secarlos en aire caliente a 70 C por una hora Preparar los viales de ensayo de acuerdo al procedimiento descrito a continuación. Colocar 3 mililitros de agua en cada uno de los viales. Tapar los viales con los tapones acondicionados (ver ). Sellar los viales con los capacetes de aluminio apropiados. -9-

13 Autoclavar el conjunto a 121 C ± 1 C por 30 minutos. Dejar el conjunto que repose por 24 horas Colocar un ensamble preparado como se describe en en el dispositivo perforador, acoplar con una aguja. (Utilizar una aguja nueva despues de 10 perforaciones). Perforar los tapones dentro del área marcada 3 veces en diferentes lugares Repetir el procedimiento escrito en en nueve conjuntos más Utilizar una aguja nueva después de 10 perforaciones Colocar todos los viales (con tapones perforados y no perforados) en un vaso que contenga una solución de azul de metileno de manera que ellos queden completamente inmersos. Colocar el vaso en la cámara de vacío Evacuar la presión residual de 75 kpa ± 5 kpa y mantener esta presión por 30 minutos Restaurar la cámara de vacío a la presión atmosférica y mantener esta presión por 30 minutos Retirar los viales de la solución y lavar con agua la parte externa de los mismos Examinar visualmente si ha ingresado o no la solución de azul de metileno al interior de cualquiera de los viales Resultados Debe reportarse el número total de casos para tapones perforados y no perforados en los cuales se ve que el contenido del vial ha sido coloreado. Se debe reportar la temperatura a la cual se llevó a cabo la evacuación y el retorno de la presión atmosféricas. Debe ser notificado cualquier acontecimiento o evento el cual no este cubierto por este procedimiento descrito y que sea capaz de afectar los resultados de los ensayos. 6. EMPACADO Y ROTULADO 6.1 El empaque debe proteger los tapones de los viales durante el transporte y almacenamiento, en tal forma que sus características funcionales no estén afectadas adversamente y estén protegidas de cualquier contaminación. 6.2 El empaque de los tapones debe tener en forma legible e indeleble la siguiente información: a) Razón Social y Marca Comercial b) Características del producto c) Designación de acuerdo a lo establecido en la NTE INEN d) Ciudad y país de origen e) Identificación del lote de producción f) Fecha de fabricación g) Norma Técnica de referencia h) Número de tapones 6.3 Las cajas no deben presentar leyendas de significado ambiguo. -10-

14 APÉNDICE Z Z.1 DOCUMENTOS NORMATIVOS A CONSULTAR Norma Técnica Ecuatoriana NTE INEN 255:1979 Norma Técnica Ecuatoriana NTE INEN 2210:1999 Norma Técnica Ecuatoriana NTE INEN 2211:1999 ISO 48: 1979 ISO 3302: 1976 ISO 7864: 1984 ISO 7886: 1984 ISO 8871: 1988 Control de Calidad. Procedimientos de muestreo y tablas para la inspección por atributos. Envases. Viales de inyección fabricados de tubo de vidrio. Envases. Viales de inyección fabricados de vidrio moldeado. Vulcanized. Rubbers. Determination of hardness. (Hardness between 30 and 85 IRHD) Rubber. Dimensional tolerances of solid moulded and extruded products. Sterile hypodermic needles for single use Sterile hypodermic syringes for single use. Elastomeric parts for aqueous parenteral preparations - Identification, requirements, test methods. Z.2 BASES DE ESTUDIO International Standard ISO Inyection containers for inyectables and accesories - Part 2: Closure for injection vials. International Organization for Standardization. Genéve,

15 INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA Documento: TITULO: ENVASES. TAPONES PARA VIALES DE NTE INEN INYECCIÓN. REQUISITOS E INSPECCIÓN. ORIGINAL: Fecha de iniciación del estudio: Oficialización con el Carácter de por Acuerdo No. de publicado en el Registro Oficial No. REVISIÓN: Fecha de aprobación anterior por Consejo Directivo Fecha de iniciación del estudio: Código: EN de Fechas de consulta pública: de a Subcomité Técnico: ENVASES DE VIDRIO PARA USO FARMACÉUTICO. Fecha de iniciación: Fecha de aprobación: Integrantes del Subcomité Técnico: NOMBRES: Dra. María Elena Egas (Presidenta) Dr. Miguel E de la Cadena R. Dra. María Eugenia Mogollón Dra. Sylvia Mancheno Dra. Mercedes Torres Dra. Lorena Goetschel Dra. Anabel Cajiao Dra. Marlene López Bioq. Miriam Romo (Secretaria Técnica) INSTITUCIÓN REPRESENTADA: INSTITUTO NACIONAL DE HIGIENE LEOPOLDO IZQUIETA PÉREZ (GUAYAQUIL) UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS MINISTERIO DE SALUD PUBLICA ALBONOVA EDAFA INTERPHARM DEL ECUADOR LABORATORIOS BAGO S.A. TECNANDINA INEN Otros trámites: CARÁCTER: Se recomienda su aprobación como: OBLIGATORIA Aprobación por Consejo Directivo en sesión de como: Obligatoria Oficializada como: Obligatoria Por Acuerdo Ministerial No de Registro Oficial No. 1 de

16 Instituto E cuatoriano d e Normaliza ción, IN E N - B a querizo Moreno E8-29 y Av. 6 d e Diciembre C asilla Telfs: (593 2) al F ax: (593 2) Dire c ción G eneral: inen.gov.e c Á re a Té cnic a d e Normaliza ción: normaliza inen.gov.e c Á re a Té cnic a d e C ertific a ción: c ertific a inen.gov.e c Á re a Té cnic a d e Verific a ción: verific a inen.gov.e c Á re a Té cnic a d e Servicios Te cnológicos: inenc inen.gov.e c Re gional Guayas: inen.gov.e c Re gional A zuay: inencuenc inen.gov.e c Re gional Chimbora zo: inenriob amb inen.gov.e c URL: c