El descubrimiento del cannabidiol, el principal componente del cannabis. por Mónica Hinojosa Becerra e Isidro Marín

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1 El descubrimiento del cannabidiol, el principal componente del cannabis por Mónica Hinojosa Becerra e Isidro Marín 99

2 Historia E MUCHOS DOCTORES ERAN RETICENTES A UTILIZAR CANNABIS YA QUE ERAN VARIABLES INCONTROLABLES Y SUS EFECTOS ERAN IMPREDECIBLES l cannabidiol (CBD) es un cannabinoide que se encuentra en la planta de cannabis. Es el principal componente de la marihuana y representa casi el 40 % de los extractos que se pueden sacar de ella. Pero curiosamente no es tan famosa como el THC (tetrahidrocannabinol). Comparándola con el THC el cannabidiol no es psicoactivo y tiene un alcance más amplio en aplicaciones terapéuticas que el THC. Se utiliza como alivio en los tratamientos de epilepsia, encefalopatías epilépticas como el síndrome de West, convulsiones, esclerosis múltiple, inflamaciones, desórdenes de ansiedad, esquizofrenia, náusea o para inhibir el crecimiento de células cancerígenas. Provoca un efecto sedativo que inhibe la transmisión de señales nerviosas asociadas al dolor. Se observó también que el CBD reducía el crecimiento de las células agresivas de cáncer de mama en humanos. Representa el primer agente exógeno no tóxico que puede conllevar a una inhibición de la agresividad tumoral. El CBD modera el efecto eufórico del THC y le añade una cualidad sedativa. Estudios recientes han demostrado que el cannabidiol es efectivo como antipsicótico atípico en el tratamiento de la esquizofrenia. Sabemos que disminuye la velocidad de eliminación del THC del organismo. Un medicamento actual que contiene cannabidiol es Sativex, un producto de GW Farmacéutica que se utiliza para la esclerosis múltiple. El cannabidiol es insoluble en agua pero soluble en solventes orgánicos. A temperatura ambiente es un sólido cristalino incoloro. Los comienzos en pos de la esencia Desde el comienzo de la humanidad, aquellos que leéis mensualmente Cannabis Magazine sabéis que el cannabis se ha utilizado de forma terapéutica. También desde hace milenios se ha buscado la esencia de las plantas. Uno de los primeros intentos con el cannabis fue la elaboración de su resina o hachís. Ya los romanos, chinos, cartagineses o egipcios realizaban este tipo de sustancia. En el periodo medieval musulmán se desarrollaron los alambiques con los que se consiguió esencias de multitud de plantas, entre ella del cannabis. Su exploración se continuó desarrollando hasta que en el siglo XIX Jacques-Joseph Moreau de Tours ( ) y Jean-Martín Charcot ( ) comenzaron a investigar la pasta verde del dawamesc y lo aplicaron a problemas mentales. Louis- Rémy Aubert-Roche lo aplicó a enfermos de peste. William Brooke O Shaughnessy lo utilizaron contra enfermedades convulsivas. Se utilizaba 100

3 Jacques Joseph Moreau principalmente en forma tinturas de cannabis (Marín Gutiérrez, 2016). En 1842, O Shaughnessy trajo cannabis indio a un farmacéutico, Peter Squirel, para que crease de la resina un extracto medicinal. Fue así como se logró el Squire s Extract que era una tintura de cannabis disuelto en alcohol. Este fue el mayor proveedor de extracto de cannabis de Inglaterra (de venta al por mayor a través de la Sociedad de Boticarios en 1871). Hubo otros farmacéuticos que realizaron extractos de cannabis como Smith en Edimburgo, De Courtive y Personne en París y Gastinel en el Cairo. En 1857 los hermanos Smith de Edimburgo empezaron a comercializar una tintura realizada en extracto de cannabis. Sobre todo muy utilizado como medicamento para la tos y que fue muy utilizado hasta bien entrado el siglo XX. Los médicos comenzaron a prescribirlo para aliviar los espasmos musculares del tétanos y la rabia. Aunque el cannabis no podía curar esas enfermedades los médicos se daban cuenta que reducían los síntomas de espasticidad y el sufrimiento de los pacientes. por De Courtive demostró que las farmacias realizaban el extracto llamado cannabina. El proceso de De Courtive era el siguiente: mezclaba las hojas y las flores (cogollos) con alcohol a una temperatura de 75 grados durante tres horas y se dejaba reposar 24 horas en el recipiente. Luego se filtraba, y se obtenía un líquido verde oscuro y se volvía a filtrar hasta que la materia dejase de colorear el alcohol. En vez de dejarlo que se evaporase hasta el final, se le echaba agua fría que se apodera de la clorofila y la materia extractiva, mientras la resina permanecía en la superficie. Posteriormente se purificaba, se lavaba varias veces y se obtenía la cannabina o haschischina (Escohotado, 1997:120). A principios del siglo XX aún no se había logrado conseguir sintetizar el cannabis ya que era una sustancia difícil de dosificar. Como no es hidrosoluble sus efectos en el cuerpo humano son más lentos que el resto de nuevas sustancias que se estaban sintetizando y que daban resultados rápidos. Así que a principios del siglo XX se tenían principalmente siete compuestos del cannabis: La primera la tintura de cannabis; la segunda el extracto alcohólico. La tercera la haschischina o Canabina morena de Smith, era una preparación muy activa con dosis de 3 a 5 centigramos. A PRINCIPIOS DEL SIGLO XX AÚN NO SE HABÍA LOGRADO CONSEGUIR SINTETIZAR EL CANNABIS YA QUE ERA UNA SUSTANCIA DIFÍCIL DE DOSIFICAR William Brooke O'Shaughnessy En la búsqueda del principio activo Muchos doctores eran reticentes a utilizar cannabis ya que eran variables incontrolables y sus efectos eran impredecibles. Existían problemas en su dosificación, por lo tanto no fue ampliamente utilizado. Muchos químicos intentaron identificar y extraer el principio activo del cannabis para que pudiera estandarizarse la pureza y la potencia de los extractos de cannabis. Los primeros estudios químicos se efectuaron en los años por obra de Raleigh, Esdale y O Birest. Y hasta finales del siglo XIX no se consiguió cierto éxito con el descubrimiento del cannabinol (este compuesto no se aisló hasta 1895). Los científicos franceses estaban muy interesados por los potenciales terapéuticos del hachís. En 1847 la Sociedad Farmacéutica de París anunció un premio para el aislamiento del principio activo del cannabis que se consiguió en En 1848, la primera tesis doctoral sobre el cannabis escrito 101

4 Historia Extracto de cannabis La cuarta la resina verde o Canabina Verde, menos activa y su dosis era de 5 a 10 centigramos. El quito era el extracto graso obtenido haciendo disolver la Canabina Verde en manteca; su dosis era de 2 a 4 gramos. El sexto componente era la tintura de Canabina, era una solución alcohólica de cannabina al décimo, empleada por gotas. Por último era el extracto de etéreo de marihuana, constituida en gran parte por Canabina Verde y muy cara de conseguir (Noriega, 1902:220). A partir de 1925, en la Segunda Conferencia Internacional del Opio en Ginebra, se declaró el cannabis como un narcótico y se recomendó un estricto control restringido a fines médicos, científicos y terapéuticos. Así que el estudio de los principios activos no dio pasos mayores y se ignoraron sus propiedades químicas. Merck patentó la Canabina en forma de sales pero que no tenían combinaciones fijas. La experiencia terapéutica demostró que eran preparaciones que se desconocían cuáles eran sus efectos secundarios. Otros investigadores trabajaron con el tanato de canabina y también con la tétano-canabina extraída por Mattero Hay y el canabinon aislado por Boumbeslon (Noriega, 1902:220). UNO DE LOS PRIMEROS INTENTOS DE LOGRAR SINTETIZAR EL CBD FUE DURANTE LA II GUERRA MUNDIAL. EN 1942 SE TRATÓ DE CREAR UN "SUERO DE LA VERDAD" Raphael Mechoulam 102

5 El descubrimiento del cannabidiol Uno de los primeros intentos de lograr sintetizar el CBD fue durante la II Guerra Mundial. En 1942 se trató de crear un "suero de la verdad". Se buscaba un tipo de sustancia que anulasen el juicio y la voluntad (Escohotado, 1999:807). Se utilizó como primer suero de la verdad un aceite de hachís muy puro y sin sabor que se mezclaba en la comida de los espías para que confesaran. En 1943 se retiró porque no era eficaz ya que producía risa tonta, paranoia y deseos insaciables de comer y no había mención sobre que produjera violencia (Herer, 1999:82). Fruto de estas investigaciones Roger Adams utilizó un extracto alcohólico cannábico, del que obtuvo, mediante destilación, un aceite rojo. A partir de este aceite logró sintetizar un derivado cristalino del ácido benzoico, que bautizó con el nombre de cannabidiol. Adams aisló 60 compuestos terapéuticos psicoactivos (Adams, 1942: ). Adams propuso al cannabis como un sustituto de alcohólicos y drogadictos. Notó que la sustitución del cannabis fumado por alcohol podía tener un valor rehabilitador para los alcohólicos. En los estudios de Roger Adams en 1944 sobre el tratamiento del síndrome de abstinencia a la morfina se utilizó un compuesto sintético del cannabis. A esta sustancia se le atribuían la mejora de apetito, la mejora del sueño, la euforia y una reducción de la intensidad o eliminación de fenómenos de abstinencia. El trabajo de Roger Adams ( ) hizo mucho para determinar la composición de sustancias naturales tales como aceites vegetales complejos y alcaloides de plantas. Adams y sus más de 250 estudiantes graduados hicieron muchos descubrimientos significativos, entre ellos aisló el cannabidiol del cannabis y mostró su relación con el tetrahidrocannabinol. En 1940 la Oficina Federal de Investigaciones (FBI), bajo la dirección de J. Edgar Hoover, estaba vigilando a "ciudadanos estadounidenses sospechosos" y uno de ellos era Roger Adams. El FBI había informado que Adams era un miembro destacado de un aparente grupo comunista llamado el Lincoln's Birthday Committee for the Advancement of Science. El FBI también tenía información de que Adams era un miembro de una sospechosa revista de propaganda japonesa. Adams también era sospechoso porque estaba haciendo estudios sobre los mecanismos químicos por los que el cannabis afectaba el cerebro. La planta había sido prohibida en Para sus investigaciones Adams obtuvo extracto de aceite rojo de cannabis legalmente del Departamento del Tesoro de los Estados Unidos. Como nota anecdótica (y le damos las gracias a nuestro amigo Paco Mascaraque por ponernos en esta línea de investigación) en 1941, un año antes del descubrimiento del cannabidiol por parte de Roger Adams el profesor de Química Juan Manuel Noriega escribió sobre la composición química del cannabis: fue hecho por M. Personne y encontró: 1º) Un hidrocarburo líquido que llamó Canabana. 2º) Un hidrocarburo sólido que cristaliza en el alcohol y que llamó hidruro de Canabana. 3º) Una resina soluble en el alcohol llamada Canabina o haschichicina y que constituye el principio activo de la marihuana

6 Historia (Noriega, 1941: 116). Al investigar sobre M. Personne descubrimos que sus investigaciones eran del siglo XIX. Escribió un libro titulado Cannabène en Aunque acertadamente creía que el principio activo se encontraba en su resina y lo llamó cannabina (Guibert, 1860). La década de los 60 fue muy importante a nivel científico ya que se descubrieron el principio activo del cannabis, el llamado tetrahidrocannabinol (THC). Aunque el cannabis era la sustancia ilegal más consumida en todo el mundo su química aún EL TRABAJO DE ROGER ADAMS ( ) HIZO MUCHO PARA DETERMINAR LA COMPOSICIÓN DE SUSTANCIAS NATURALES TALES COMO ACEITES VEGETALES COMPLEJOS Y ALCALOIDES DE PLANTAS era desconocida para los científicos. Los componentes psicoactivos del cannabis nunca habían sido aislados de forma pura y la estructura química aún no se había explicado. Es curioso si lo comparamos con la cocaína o la morfina, sustancias ya conocidas desde el siglo XIX. Mientras que por una parte el gobierno americano pretendía prohibir el consumo y la investigación científica del cannabis por otra lo investigaba para usos poco éticos. Así la Arthur D. Little Company, había recibido millones de dólares por un contrato con el gobierno norteamericano para estudiar los usos militares del cannabis. Principalmente la utilización del THC como agentes incapacitantes. Mr Little clase de compuestos, estructuralmente distintos de otras sustancias y con eficacia terapéutica demostrable. Sus trabajos no fueron más que la continuación del profesor Taylor, de la Universidad de Princeton, quien encabezó la investigación de los precursores del elemento natural Delta-9-THC en la década de los treinta del siglo XX. Kahn, Adams y Loewe también habían investigado la estructura de ingredientes activos del cannabis en 1944 (Herer, 1999:89). Entonces los investigadores se preguntaron por qué una molécula producida por una planta tenía receptores en el cerebro. En 1992 el Dr. Mechoulam descubrió un pequeño ácido graso que era producido por el cerebro y que imitaba todas las actividades de la marihuana. La llamaron El tetrahidrocannabinol (THC) y la anandamina Rafael Mechoulam (1930-), profesor en la Universidad Hebrea de Jerusalén tuvo un gran interés en la química y la farmacología de los cannabinoides. Él y su grupo de investigación lograron la síntesis total del cannabidiol o el cannabigerol. Otro proyecto de investigación emprendido en 1992 le condujo al aislamiento de la anandamina (un endocannabinoide). Mechoulam realizó estudios clínicos con THC y CDB para problemas de ansiedad, contra la epilepsia, para proteger el corazón, para prevenir las náuseas, para ayudar a dormir, para personas diabéticas, contra el dolor. Así, son compañías farmacéuticas israelíes las que están desarrollando medicamentos contra el cáncer basadas en cannabinoides y desarrollando fármacos antiinflamatorios. En 1964 Rafael Mechoulam aisló el principio activo del cannabis, el THC. Así obtuvo THC en estado puro. La causa de que se tardase tanto en sintetizar el THC es por su gran complejidad de su estructura molecular. Supuso una nueva 104

7 anandamida, del sánscrito ananda, "el que trae bendición y tranquilidad interna". La anandamida es una sustancia producida por el cerebro humano, capaz de reproducir los efectos del THC. Los estudios de la conducta humana demuestran que la anandamida desenvuelve una actividad importante en la concreción de la memoria y en sensaciones tales como la del hambre, los patrones de sueño y el alivio del dolor. Los cannabinoides Un cannabinoide es un compuesto químico y que activa los receptores cannabinoides en el organismo humano. Entre los usos terapéuticos de los cannabinoides se mencionan el tratamiento del glaucoma, de los vómitos inducidos por quimioterapia y como analgésico en el tratamiento del cáncer y de la esclerosis múltiple. Se estima que existen más de compuestos en el cannabis, se han llegado a aislar más de 400 compuestos diferentes y al menos 60 de ellos son terapéuticos y se han aislado un total de 66 cannabinoides procedentes de la planta de cannabis. Tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) son los cannabinoides más frecuentes y los que han sido objetivo de más estudios. EN 1964 RAFAEL MECHOULAM AISLÓ EL PRINCIPIO ACTIVO DEL CANNABIS, EL THC. ASÍ OBTUVO THC EN ESTADO PURO Históricamente, la síntesis de cannabinoides en los laboratorios se basaba usualmente en la estructura de los cannabinoides herbarios y un largo número de análogos que han sido producidos y testados, especialmente en un grupo liderado por Roger Adams desde 1941, y más tarde en un grupo liderado por Raphael Mechoulam. Los componentes más nuevos no se relacionan con los cannabinoides naturales y están basados en la estructura de los cannabinoides endógenos cuyo estudio anuncia perspectivas muy interesantes al nivel de comportamiento neuronal. Bibliografía Adams, P. (1942). Marihuana. Bulletin of the New York Academy of Medicine. Noviembre. Escohotado, A. (1999). Historia general de las drogas, Espasa Forum, Madrid. Guibert, V. (1860). Histoire naturelle et médicale des nouveaux médicaments. Introduits dans la thérapeutique depuis 1830 jusqu'à nos jours. Tircher, Bruselas. Herer, J. (1999). El emperador está desnudo, Castellarte S.L., Castellar de la Fra. Marín Gutiérrez, I. (2016). Historia General del Cannabis. Amargord, Madrid. Noriega, J. M. (1902). Curso de historia de drogas. Oficina Tipográfica de la Secretaría de Fomento. Noriega, J.M. (1941). Compendio de historia de las drogas. Librería de Porrua Hnos. y Cia. México D.F.