SINTESIS Y CARACTERIZACION DE NANOPARTICULAS DE MAGNETITA SUBSTITUIDA CON COBALTO COMO MEDIADOR TERMICO EN HIPERTERMIA

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1 SINTESIS Y CARACTERIZACION DE NANOPARTICULAS DE MAGNETITA SUBSTITUIDA CON COBALTO COMO MEDIADOR TERMICO EN HIPERTERMIA Israel Flores Urquizo 1,2, Christian Chapa González 1, Javier Navarro Arriaga 1, Jonathan Reyes Moya 1, Karen Castrejón Parga 1, Amanda Carrillo Castillo 1 y Perla García Casillas 1 al113101@alumnos.uacj.mx, christian.chapa@uacj.mx, al113076@alumnos.uacj.mx, al113120@alumnos.uacj.mx, kcastrej@uacj.mx, amanda.carrillo@uacj.mx y pegarcia@uacj.mx 1 Universidad Autónoma de Ciudad Juárez, Instituto de Ingeniería y Tecnología, Ave. del Charro 610, Partido Romero, Cd. Juárez, Chihuahua. C.P , México. 2 Universidad Nacional Autónoma de México, Instituto de Investigaciones en Materiales, Av. Universidad 3000, Copilco, Coyoacán, Ciudad de México. C.P , México. Resumen La eficiencia del tratamiento térmico por hipertermia magnética es controlada si es modificada la anisotropía magnética, lo cual es logrado substituyendo parcial o totalmente los iones ferrosos por Co 2+ en la estructura espinela de la magnetita. En este trabajo, varias muestras con proporciones diferentes de iones divalentes, Fe 3+ tet(fe 2+ 1-xCo 2+ xfe 3+ ) oct O 4 (x=0.0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 y 1.0), fueron obtenidas modificando la relación inicial de Fe 2+ :Co 2+ en la reacción de co-precipitación. En este estudio, nanopartículas sustituidas de cobalto en la magnetita fueron obtenidas para investigar su caracterización estructural usando el Microscopio Electrónico de Barrido (SEM). Los patrones de difracción de rayos x exhiben en las muestras la formación de la estructura espinela inversa. Las propiedades magnéticas de las ferritas elaboradas se midieron usando un Magnetómetro de Muestra Vibrante (VSM). Los patrones de la Espectroscopia Infrarroja por Transformada de Fourier (FTIR) demuestran que las nanopartículas fueron recubiertas exitosamente. Palabras clave: cobalto, magnetita, sílice, hipertermia.

2 Introducción El número de nuevos casos de cáncer a nivel mundial es de 14 millones en 2012, se estima que el número aumente a 22 millones en la próxima década (Steward Wild 2015), por lo que el desarrollo de métodos novedosos es una alternativa para el tratamiento de esta enfermedad. En 2012 hubieron 8.2 muertes por cáncer, se estima que en 2020 el cáncer podría matar 10.3 millones de personas, si no actuamos ya (Steward Wild 2015). La nanotecnología nos ofrece nuevas alternativas en la lucha contra el cáncer, las nanopartículas (NPs) magnéticas es una de esas. Los materiales nanoestructurados han estado teniendo gran interés debido a sus aplicaciones en biomedicina. Las nanopartículas superparamagnéticas de óxidos de hierro (SPIONS) se han usado como medios de contraste en resonancia magnética (RM), generadores térmicos en hipertermia magnética, liberación de fármacos, reparación de tejidos, marcadores celulares y de tejido (Gupta, A. Gupta, M., 2005). La hipertermia es un tratamiento térmico alterno utilizado contra el cáncer, el cual consiste en elevar la temperatura en la región tumoral para causar daño al tumor o destruirlo. Un nuevo método para lograr este tratamiento es por medio de la aplicación de un campo magnético alterno a un ferro fluido magnético (Arum, Song, Oh, 2011). La hipertermia magnética está basada en el incremento de la temperatura por la aplicación de un campo magnético variable externo en un tejido. El punto es que las células cancerosas son más sensitivos a la temperatura que las células normales, es por eso que las células neoplásicas son menos tolerables a la temperatura en el rango de 42 a 45 C, dentro de este rango, las células cancerígenas empiezan a morir debido a la estabilidad fototérmica de las proteínas, a la baja disponibilidad de oxígeno y nutrientes en la región tumoral (Arum, Song, Oh, 2011). Los materiales superparamagnéticos tienen cero remanencias magnéticas es por eso que transforman toda la energía obtenida por el campo magnético alterno en calor por

3 dos mecanismos de perdida de energía los cuales son la relajación Browniana y la de Neel. La eficiencia térmica de este tratamiento es fuertemente dependiente de las propiedades magnéticas del material, la frecuencia y la intensidad del campo magnético. Sin embargo, es un reto el control en la generación de temperatura en el tejido ya que también depende la acumulación de nanoparticulas alojadas en el tumor, lo cual es necesario el buen diseño de la dosis de nanopartículas suspendidas en un fluido. El problema presente en este tratamiento es controlar la generación de calor para que solo afecte a las células cancerígenas sin dañar a las células sanas, la causa se debe a la anisotropía magnética del material empleado en la suspensión (Murase, Takata, Takeuchi, Saito, 2012). La magnetita es el material más usado para este tipo de tratamiento, este material tiene una elevada anisotropía magnética, esto se interpreta a que el material excede la energía térmica liberada necesaria en este tratamiento; lo anterior se genera en presencia de un campo alterno, es por esto que se crea la necesidad de controlar su anisotropía para manipular sus propiedades magnéticas. El cobalto y el níquel pueden modificar la anisotropía en la magnetita, ya que estos son materiales ferromagnéticos con un momento magnético menor al del hierro presente en la magnetita; al variar este parámetro podremos modificar los mecanismos de relajación de las partículas suspendidas y así se podrá manipular el calor generado en el ferro fluido. El tipo de recubrimiento presenta una problemática, ya que algunos recubrimientos interfieren en la susceptibilidad magnética del material, El recubrimiento empleado debe generar una mono-capa en la superficie para que este no interfiera en la susceptibilidad magnética y así también no modifique la eficiencia térmica en el ferro fluido (Khot, Salunkhe, Ruso, Pawar, 2015). En la literatura se expone que la eficiencia térmica depende también de la dosis de NPs suspendidas y los parámetros del campo magnético aplicado, lo que representa otro reto para este tratamiento (Arum, Song, Oh, 2011).

4 Justificación El número de casos nuevos de cáncer va incrementando con el transcurso de los años, es por eso que se da la necesidad de recurrir a métodos alternativos contra el cáncer. Los procedimientos más comunes para el tratamiento de esta enfermedad son la quimioterapia y la radioterapia. El problema es que en los pacientes sometidos a estos tratamientos presentan efectos secundarios adversos y pueden llegar a ser graves, algunos ejemplos son; en el caso de la radioterapia, el tumor es tratado con radiación ionizante, si las dosis son muy altas pude llegar a causar quemaduras graves o daño a tejidos cuando es sometido al tratamiento por largos periodos; en el caso de la quimioterapia, los fármacos empleados como sustancias anticancerígenas atacan a las células por igual, es decir que ataca tanto a las células sanas como a las células neoplásicas. Al tener un mejor control en el tratamiento hipertérmico se podrá diseñar un ferro fluido inyectable en una sola dosis de NPs suspendidas, de esa manera funcionará a un determinado rango de amplitud y frecuencia del campo magnético variable. Así en un futuro se podrá proponer este procedimiento como un tratamiento contra el cáncer sin efectos secundarios. El método de síntesis por coprecipitación permite elaborar nanopartículas magnéticas en un corto periodo de tiempo, además de que los parámetros de síntesis son muy fáciles de controlar. Objetivos Sintetizar nanopartículas de ferrita variando las concentraciones del catión cobalto desde 0.0 hasta 1.0 con incrementos de 0.2 en la relación estequiométrica. Evaluar el efecto de la sustitución de cobalto en la ferrita en las propiedades magnéticas. Modificar la superficie de las nanopartículas con tetraetil-ortosilicato (TEOS).

5 Evaluar el efecto del recubrimiento de sílice en las propiedades magnéticas de las nanopartículas. Metodología La elaboración de las nanopartículas consta de tres etapas: la síntesis, tratamiento térmico y recubrimiento. La síntesis de las ferritas está basada en una formula química (Fe +3 2Fe +2 1-xCo +2 xo 4 ) la relación de cationes +3 y cationes +2 es de 2 a 1 respectivamente. Para desempeñar la síntesis respetando la ecuación, se elaboraron varias soluciones para cumplir con la relación estequiométrica, los precursores de las ferritas fueron: cloruro férrico (FeCl 3 ), esta sal nos otorga los cationes +3 para la formula; el nitrato de cobalto (Co(NO 3 ) 2 ) y sulfato ferroso (Fe(SO 4 ) 2 ), estas sales nos confieren los cationes +2 para la obtener las ferritas. Los valores en x para sintetizar las ferritas de acuerdo a la fórmula son 0.0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 y 1.0 empezando con la magnetita (Fe +3 2Fe +2 1O 4 ) hasta terminar con la ferrita de cobalto (Fe +3 2Co +2 1O 4 ). Diagrama esquemático de la metodología para la síntesis de nanopartículas magnéticas. La síntesis por co-presipitacion de las sales precursoras se lleva a cabo con la dilución de las sales en agua destilada y se llevan a una temperatura y agitación apta para añadir el agente precipitante y se logre la síntesis de las nanoparticulas, en este caso se emplea una solución de hidróxido de amonio.

6 En la segunda etapa se emplea un tratamiento térmico de 400 a las nanopartículas elaboradas para favorecer la cristalización del material y se favorezca la difusión de los iones entre los sitios A y B de la estructura cristalina espinela. En la última etapa de la elaboración de las nanopartículas es el recubrimiento de estas con sílice, esto se logra mediante la hidrolisis alcalina de tetraetil-ortosilicato (TEOS) en una suspensión de nanopartículas en etanol. Diagrama esquemático de la metodología para recubrir las nanopartículas con sílice. Resultados Los resultados obtenidos se muestran a continuación, las técnicas de caracterización pertinentes para lograr el análisis de las muestras consisten en la difracción de rayos x (DRX), espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), microscopia electrónica de barrido (SEM) y magnetometría de muestra vibrante (VSM). Los patrones de difracción de rayos x se muestran en la figura 1, para identificar la fase de las muestras nos basamos en las cartas cristalográficas JCPDS y JCPDS para la ferrita de cobalto y magnetita respectivamente, lo cual nos indica la correcta síntesis de las muestras en su fase cubica, además de que al aplicar la ecuación de Scherrer (T = K cos ) pudimos obtener el tamaño del cristalito formado en la muestra.

7 Fig. 1 Patrones de difracción de rayos x de las muestras elaboradas. Los patrones de espectroscopia infrarroja (Figura 2) indican que en la banda vibracional con una longitud de onda alrededor de 1100 cm -1, esta vibración es dada por el complejo formado de sílice en la superficie de la nanopartícula (Si-O-Si). La otra banda presente en esté patrón está dada en la longitud de onda alrededor de los 500 cm -1, la cual representa la vibración del enlace entre el hierro y oxigeno de la nanopartícula. El microscopio electrónico de barrido otorgó imágenes de las muestras elaboradas donde podemos ver su morfología y tamaño, en la figura 3 podemos observar una imagen de una muestra elaborada. Fig. 2 patrones de la espectroscopia infrarroja. Fig. 3 imagen de la ferrita de cobalto tomada por SEM Los resultados de la magnetometría de las muestras elaboradas se muestran en las figuras (x y x) donde podemos ver en la figura X el efecto que tiene la magnetita al ir substituyendo cobalto por hierro en la estructura y en la figura X podemos ver como el

8 recubrimiento empleado aún proporciona otro efecto en las propiedades magnéticas de estos materiales. Fig. 4 curvas de histéresis de algunas muestras. Fig. 5 curvas de histéresis las muestras recubiertas. Discusión Con base a los resultados obtenidos, efectivamente el cobalto tiene un gran efecto en tanto en las propiedades magnéticas y estructurales del material, como podemos ver en la tabla x, en la primera columna se indica la muestra en cuestión, en la segunda columna tenemos el registro del tamaño cristalito formado en cada muestra, la reducción en el tamaño se debe a que el radio iónico del cobalto es menor que el del hierro y al ir sustituyéndolo se reduce el tamaño de la partícula por la reducción del enlace entre los átomos. Propiedades sin recubrimiento Propiedades sin recubrimiento Muestra elaborada Tamaño del cristalito (nm) Magnetización máxima (emu/g) Campo coercitivo (Oe) Magnetización máxima (emu/g) Campo coercitivo (Oe) Fe +3 2Fe +2 1O Fe +3 2Fe Co O Fe +3 2Fe Co O Fe +3 2Fe Co O Fe +3 2Fe Co O Fe +3 2Co +2 1O Tabla 1 análisis comparativo de las muestras elaboradas Al analizar los cambios en las curvas de histéresis de las ferritas elaboradas, el efecto del cobalto en las muestras es claro, ya que las curvas fueron disminuyendo en su magnetización de saturación y en el incremento del campo coercitivo, esto se debe a

9 que el cobalto su estructura cristalina es hexagonal y el del hierro es cubica centrada en el cuerpo; por lo que ambas al juntarse en la estructura espinela, se acomodan de manera anti paralela por lo que sus momentos magnéticos se encuentran de esa misma manera, lo que resulta en un momento magnético resultante a favor de la dirección del hierro ya que tiene un momento magnético mayor al cobalto; es por eso que se da la reducción en la magnetización. Ahora el incremento del campo coercitivo se debe por el simple hecho que los espines de ambos materiales presenta ese acomodo anti paralelo formando un orden ferrimagnético. Ahora si se comparan las dos últimas columnas que son las propiedades magnéticas de las nanopartículas recubiertas podemos ver que el recubrimiento de sílice crea un cambio en las propiedades magnéticas ya que al ser un material diamagnético interfiere en la susceptibilidad magnética de la nanopartícula. Conclusiones El método de co-precipitación es una opción para sintetizar nanopartículas magnéticas, sin embargo es impórtate tener cuidado con los parámetros durante la síntesis para evitar modificaciones en el tamaño de las nanopartículas. Añadiendo cobalto nos ayudará a modificar las propiedades magnéticas de la magnetita; incrementando la concentración de cobalto en la estructura cristalina de la magnetita; tiene un resultado en la variación de la coercitividad y magnetización, con estos cambios se modificará los mecanismos de perdida de energía por medio de la relajación. La sílice como recubrimiento tiene un efecto negativo en las propiedades magnéticas, la magnetización y la coercitividad fueron influenciados por la sílice en la superficie, esta modificación afecta a los mecanismos de relajación. Además el recubrimiento modifica el poder de calentamiento del material magnético, el cual es representado por la tasa de absorción específica (SAR). Aportaciones

10 Esta aportación demuestra que se puede modificar las propiedades magnéticas de la magnetita con la substitución de otros materiales magnéticos, como lo es el cobalto y el níquel, con esto se puede controlar la energía que obtiene del campo magnético externo variable y la energía que liberan las nanopartículas. Con base a esto se puede controlar el calentamiento generado en el tumor por medio de una suspensión de nanopartículas magnéticas, así se mantendrá a 42 C la zona del tumor para lograr el daño al tumor. Con esta contribución se podrá mejorar la eficiencia de los tratamientos térmicos aplicados a tumores sólidos y así en un futuro será posible comercializar este ferro fluido como un posible tratamiento contra el cáncer. Referencias 1. Stewart B. W., Wild C. P. (2015). World cancer report Francia: IARC Press. 2. Gupta, A. K., Gupta, M. (2005). Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications. Biomaterials, 26(18), doi: /j.biomaterials Arum, Y., Song, Y., Oh, J. (2011). Controlling the optimum dose of AMPTS functionalized-magnetite nanoparticles for hyperthermia cancer therapy. Applied Nanoscience, 1(4), doi: /s Murase, K., Takata, H., Takeuchi, Y., Saito, S. (2012). Control of the temperature rise in magnetic hyperthermia with use of an external static magnetic field. Physica Medica, 29(6), doi: /j.ejmp Khot, V. M., Salunkhe, a. B., Ruso, J. M., Pawar, S. H. (2015). Improved magnetic induction heating of nanoferrites for hyperthermia applications: Correlation with colloidal stability and magneto-structural properties. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 384, doi: /j.jmmm