Los comprimidos deben tragarse enteros sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido.

Transcripción

1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Mirtazapina ratiopharm 15 mg comprimidos EFG Mirtazapina ratiopharm 30 mg comprimidos EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 15 mg o 30 mg de mirtazapina (hemihidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película. Mirtazapina ratiopharm 15 mg comprimidos: Comprimidos recubiertos con película, ovalados, ligeramente biconvexos, de color pardo - amarillento y ranurados en una cara. Mirtazapina ratiopharm 30 mg comprimidos: Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color pardo - naranja y ranurados en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Episodio de depresión mayor Posología y forma de administración Los comprimidos deben tragarse enteros sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido. Adultos La dosis inicial es de 15 ó 30 mg, tomados preferiblemente por la noche. La dosis de mantenimiento es de mg al día. Ancianos Como en adultos. Los cambios, especialmente el aumento de dosis, deben realizarse con precaución y bajo estrecha supervisión. Niños y adolescentes (menores de 18 años) Mirtazapina no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo ). Insuficiencia renal o hepática La eliminación de mirtazapina puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe tenerse en cuenta cuando se prescribe mirtazapina a estos pacientes o se interpretan datos.

2 La semivida de mirtazapina es de horas, por lo que puede administrarse una vez al día. Se tomará preferiblemente como dosis única por la noche antes de acostarse. La dosis diaria también puede dividirse en dos dosis, tomadas una por la mañana y otra antes de acostarse, debiendo tomar la dosis mayor por la noche. El efecto antidepresivo de mirtazapina suele ser evidente tras 1 o 2 semanas de uso. El tratamiento con una dosis adecuada deberá proporcionar una respuesta positiva en 2-4 semanas. Si la respuesta es insuficiente, la dosis se podrá aumentar hasta la dosis máxima. Tras haber obtenido un efecto clínico óptimo y que el paciente esté libre de los síntomas, se deberá continuar el tratamiento de 4 a 6 meses, hasta que pueda considerarse una suspensión gradual. Si no se observa respuesta clínica tras 2-4 semanas de tratamiento con la dosis máxima, el tratamiento debe suspenderse de manera gradual. La disminución gradual de la dosis es necesaria para evitar un síndrome de abstinencia. Mirtazapina ratiopharm está disponible en dos dosis, 15 mg y 30 mg para facilitar la dosificación exacta Contraindicaciones Hipersensibilidad a mirtazapina o a alguno de los excipientes Advertencias y precauciones especiales de empleo Uso en niños y adolescentes menores de 18 años Mirtazapina no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatadas con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual. Suicidio / ideas de suicidio o empeoramiento clínico La depresión está asociada a un incremento del riesgo de ideas de suicidio, autolesiones y suicidio (episodios suicidas). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa de la depresión. Como la mejoría puede no aparecer durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser controlados regularmente hasta que se evidencien efectos de mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación. Los pacientes con antecedentes de episodios suicidas, aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de comenzar con el tratamiento, tienen un mayor riesgo de tener ideas de suicidio e intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente controlados durante el tratamiento. El meta-análisis de un ensayo clínico con antidepresivos en adultos con trastornos psiquiátricos placebocontrolado mostró el aumento del riesgo de comportamiento suicida en pacientes tratados con antidepresivos en comparación con el placebo en pacientes menores de 25 años. Al inicio del tratamiento y después de los cambios de dosis, debe ejercerse una estrecha vigilancia de los pacientes, en particular de aquellos con alto riesgo. Debe alertarse a los pacientes (y sus cuidadores) sobre la necesidad de controlar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o

3 pensamientos suicidas y cambios bruscos de comportamiento y que consulten con su médico inmediatamente si se presentan estos síntomas. Se han descrito casos de depresión de médula ósea en personas que utilizan mirtazapina, que normalmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. Normalmente este efecto se observa tras 4-6 semanas de tratamiento, pero en general desaparece una vez se suspende el tratamiento. En los estudios clínicos realizados con mirtazapina se ha descrito agranulocitosis reversible, en raras ocasiones. El médico deberá estar en alerta ante la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos y síntomas indicativos de infección. Si ocurriesen estos síntomas, el tratamiento deberá suspenderse y realizarse un hemograma. Este medicamento se debe utilizar con precaución, y debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes con: - epilepsia y síndrome cerebral orgánico; aunque la experiencia clínica indica que los ataques epilépticos son raros durante el tratamiento con mirtazapina, - insuficiencia hepática o renal, - enfermedades cardíacas, como alteraciones de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, los cuales requieren las precauciones habituales y administrar con precaución los medicamentos concomitantes, - hipotensión. Al igual que con otros antidepresivos deben tomarse precauciones cuando se administra este medicamento a pacientes con: - alteraciones de la micción, como hipertrofia prostática (aunque mirtazapina posee únicamente una actividad anticolinérgica débil), - glaucoma agudo de ángulo estrecho y presión intraocular elevada (en estos casos, la probabilidad de que aparezcan problemas con el tratamiento con mirtazapina es muy baja debido a la débil actividad anticolinérgica de la mirtazapina), - diabetes mellitus. El tratamiento debe suspenderse si aparece ictericia. Al igual que con otros antidepresivos, se debe tener en cuenta que: - los síntomas psicóticos pueden empeorar cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otras alteraciones psicóticas; los pensamientos paranoides pueden intensificarse, - cuando se trata la fase depresiva de la psicosis maníaco - depresiva puede convertirse en una fase maníaca, - debido al riesgo de suicido, solo debe proporcionarse al paciente un número limitado de comprimidos, en particular al inicio del tratamiento, - aunque los antidepresivos no producen adicción, la interrupción brusca del tratamiento después de un tratamiento de larga duración puede producir nauseas, dolor de cabeza, malestar, ansiedad y agitación, - los pacientes ancianos son, con mayor frecuencia, especialmente sensibles a los efectos adversos de los antidepresivos. Sin embargo, durante los ensayos clínicos con mirtazapina la incidencia de efectos adversos no ha sido mayor que en otros grupos de edades; aunque la experiencia es todavía limitada, - las reacciones de mirtazapina en combinación con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) se informan en el apartado 4.5. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o

4 malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas No se debe administrar mirtazapina de manera concomitante con inhibidores de la MAO ni en las dos semanas siguientes al cese del tratamiento con inhibidores de la MAO. Mirtazapina puede aumentar las propiedades sedantes de benzodiazepinas y otros agentes sedantes. Deben tomarse precauciones cuando se prescriben estos medicamentos conjuntamente con mirtazapina. Mirtazapina puede aumentar la acción depresiva del alcohol sobre el sistema nervioso central. Por tanto, debe advertirse a los pacientes que eviten las bebidas alcohólicas. El uso concomitante de mirtazapina con otros medicamentos que afectan a la concentración de serotonina (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ISRS) puede aumentar el riesgo de interacción ligada al desarrollo de síndrome serotoninérgico. La experiencia post - comercialización demuestra que el síndrome serotoninérgico ocurre muy raramente en pacientes tratados con mirtazapina sola o en combinación con otros ISRS. Si la combinación se considera terapéuticamente necesaria, se deben realizar cambios en la dosificación con precaución y monitorizar estrechamente el inicio de los síntomas serotoninérgicos bajo estimulación mantenida. No se han observado cambios clínicamente significativos en la farmacocinética con la administración conjunta de mirtazapina y litio en humanos. Interacciones farmacocinéticas Mirtazapina es metabolizada casi por completo por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 y, en menor medida, por la enzima CYP1A2. Un estudio de interacción en voluntarios sanos mostró que paroxetina, un inhibidor de la enzima CYP2D6, no tiene influencia en la farmacocinética de mirtazapina en el estado de equilibrio. La co - administración de ketoconazol, un potente inhibidor del enzima CYP3A4, aumentó los niveles plasmáticos y el área bajo la curva (AUC) de mirtazapina aproximadamente un 40 % y un 50 % respectivamente. Debe procederse con precaución cuando mirtazapina se administra con inhibidores potentes del CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina o nefazodona. Carbamazepina, un inductor del enzima CYP3A4, duplica el aclaramiento de mirtazapina, lo que produce una disminución de las concentraciones plasmáticas de mirtazapina del 45 al 60 %. Cuando carbamazepina u otros medicamentos inductores del metabolismo hepático (como rifampicina o fenitoína) se añaden al tratamiento con mirtazapina, puede tener que aumentarse la dosis de mirtazapina. Si el tratamiento con estos medicamentos se interrumpe, puede ser necesario reducir la dosis de mirtazapina. La biodisponibilidad de mirtazapina puede aumentar en más de un 50% cuando se administra conjuntamente con cimetidina. La dosis de mirtazapina debe disminuirse cuando se inicia el tratamiento concomitante con cimetidina o aumentarse cuando se interrumpe el tratamiento con cimetidina. En estudios de interacción in vivo, mirtazapina no influyó en la farmacocinética de risperidona o paroxetina (substratos de la enzima CYP2D6), carbamazepina (substrato de la enzima CYP3A4), amitriptilina o cimetidina.

5 Dosis diarias de 30 mg de mirtazapina causan pequeños pero estadísticamente significativos aumentos del INR en pacientes tratados con warfarina. No puede excluirse que una dosis mayor de mirtazapina produzca un efecto más pronunciado. Es aconsejable el control del INR en el caso de tratamiento concomitante de warfarina con mirtazapina Fertilidad, embarazo y lactancia No se disponen de datos adecuados del uso de mirtazapina en mujeres embarazadas. Estudios en animales no demuestran efectos teratogénicos o toxicidad reproductiva de relevancia clínica (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Mirtazapina no debe usarse durante el embarazo a no ser que esté claramente indicada, después de una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio clínico. Los datos epidemiológicos han sugerido que el uso de ISRSs en el embarazo, especialmente al final del mismo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (PPHN). Aunque ningún estudio haya investigado la asociación de la PPHN con la administración de mirtazapina, no se puede descartar este riesgo potencial, teniendo en cuenta el mecanismo de acción del medicamento (aumento de las concentraciones de serotonina). Aunque experimentos con animales muestran que mirtazapina es excretada solo en muy pequeñas cantidades en la leche, el empleo de mirtazapina durante la lactancia no se recomienda. No hay datos disponibles en humanos Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Mirtazapina puede disminuir moderadamente la concentración y el poder de observación, sobretodo al comienzo del tratamiento. Esto debe considerarse antes de realizar tareas que requieren atención y concentración especial, como conducir o manejar maquinaria peligrosa Reacciones adversas Los pacientes depresivos presentan numerosos síntomas asociados a su propia enfermedad. Por tanto, a veces es difícil diferenciar los síntomas que son resultado de su propia enfermedad de los debidos al tratamiento con mirtazapina. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raros (>1/10.000, <1/1.000): mielosupresión aguda (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia) (ver también sección 4.4.). Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes (>1/100, <1/10): aumento del apetito y ganancia de peso. Trastornos psiquiátricos Raros (>1/10.000, <1/1.000): manía, confusión, alucinaciones, ansiedad*, insomnio*, pesadillas / sueños vívidos, agitación. (* La ansiedad y el insomnio, que pueden ser síntomas de la depresión, pueden desarrollarse o agravarse. En el tratamiento con mirtazapina, el desarrollo o agravamiento de la ansiedad y el insomnio han sido comunicados en muy raras ocasiones). Frecuencia desconocida: ideación suicida y comportamiento suicida. Se han informado de caso de ideación suicida y comportamiento suicida durante el tratamiento con mirtazapina o con la interrupción temprana del tratamiento (ver sección 4.4.).

6 Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (>1/100, <1/10): somnolencia (que puede perjudicar a la atención), por lo general ocurre durante las primeras semanas de tratamiento (NB., la reducción de dosis generalmente no conduce a una menor sedación, pero puede poner en peligro la eficacia antidepresiva), vértigo, dolor de cabeza. Raros (>1/10.000, <1/1.000): convulsiones (ataques), temblor, mioclonía, parestesias, piernas cansadas. Trastornos vasculares Raros (>1/10.000, <1/1.000): hipotensión ortostática, síncope. Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100): nauseas. Raros (>1/10.000, <1/1.000): boca seca, diarrea. Trastornos hepatobiliares Raros (>1/10.000, <1/1.000): aumento en los niveles de transaminasas hepáticas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raros (>1/10.000, <1/1.000): exantema. Trastornos muscoloesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Raros (>1/10.000, <1/1.000): artralgia, mialgia. Trastornos generales Frecuentes (>1/100, <1/10): edema local o generalizado y acompañado de ganancia de peso. Raros (>1/10.000, <1/1.000): fatiga. Aunque mirtazapina no causa dependencia, la experiencia post - comercialización demuestra que la terminación brusca de un tratamiento prolongado puede causar síndrome de abstinencia. La mayoría de las reacciones del síndrome de abstinencia son suaves y autolimitadas. Los síntomas que con más frecuencia aparecen por síndrome de abstinencia son las nauseas, la ansiedad y la agitación. Como se aconseja en el apartado 4.2., el tratamiento con mirtazapina debe interrumpirse gradualmente Sobredosis La experiencia actual acerca de la sobredosis con mirtazapina solo indica que los síntomas son, por lo general, suaves. Se ha comunicado depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hiper o hipotensión suave. Sin embargo, existe la posibilidad de efectos más serios (incluyendo mortales) en dosificaciones mucho mayores a las dosis terapéuticas, sobretodo con sobredosis mixtas. La sobredosis se trata con carbón vegetal activo, apoyo a las funciones vitales y tratamiento sintomático. Si fuera necesario, puede considerarse el lavado gástrico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: otros antidepresivos, código ATC: N06AX11

7 Mecanismo de acción Mirtazapina es un antagonista α2 - presináptico que aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica en el sistema nervioso central. El incremento del efecto serotoninérgico es transmitido específicamente a través de los receptores 5 - HT 1, ya que mirtazapina bloquea los receptores 5 - HT 2 y 5 - HT 3. Se espera que ambos enantiómeros de mirtazapina sean agentes antidepresivos. El enantiómero S(+) bloquea los receptores α 2 y 5-HT 2 y el enantiómero R(-) bloquea el receptor 5-HT 3. La actividad antagonista H 1 es la causante del efecto sedante de mirtazapina. El efecto anticolinérgico de mirtazapina es mínimo y dentro de las dosis terapéuticas, raras veces hay efectos adversos cardiovasculares clínicamente significativos Propiedades farmacocinéticas Absorción Después de la administración oral de los comprimidos de mirtazapina, el principio activo es rápidamente y bien absorbido (biodisponibilidad aproximada del 50 %), alcanzando picos plasmáticos después de, aproximadamente, 2 horas. La ingesta de alimentos no tiene influencia sobre la farmacocinética de mirtazapina. Distribución Aproximadamente el 85% de mirtazapina se une a proteínas plasmáticas. La concentración en el estado estacionario se alcanza después de 3-4 días, después de lo cual no hay más acumulación. Mirtazapina tiene una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendada. Metabolismo y eliminación La semivida de eliminación es de 20 a 40 horas como media; ocasionalmente se han comunicado semividas más largas, de hasta 65 horas, pero en hombres jóvenes son menores. Mirtazapina es metabolizada con eficacia y eliminada por orina y heces en unos pocos días. La biotransformación ocurre principalmente por desmetilación y oxidación y la conjugación subsiguiente. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están implicadas en la formación del metabolito 8-hidroxi-mirtazapina, mientras que la enzima CYP3A4 se asume que es responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N- óxido. El metabolito N-desmetil es farmacológicamente activo, y su perfil farmacocinético es similar al del medicamento sin metabolizar. Poblaciones especiales El aclaramiento de mirtazapina puede verse disminuido en pacientes con insuficiencia renal o hepática Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para humanos basándose en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, carcinogenicidad, genotoxicidad o toxicidad reproductiva. Mirtazapina no indujo ningún efecto de importancia clínica en estudios crónicos de seguridad en ratas o perros ni en estudios de toxicidad reproductiva en ratas o en conejos. En estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos con altas dosis, 20 y 17 veces respectivamente la dosis máxima humana en base a mg/m 2, no se observaron efectos teratogénicos. Sin embargo, hay un aumento en la pérdida postimplantación, disminución del peso al nacer y reducción de la supervivencia en perros durante los tres primeros días de lactancia. Mirtazapina no fue genotóxico en una serie de pruebas de mutación génica y daño a cromosomas y al ADN. Los tumores de glándulas tiroideas encontrados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y los neoplasmas encontrados en un estudio de carcinogenicidad en un ratón, fueron considerados especie-específicos y

8 no como una respuesta genotóxica asociada con el tratamiento a largo plazo con altas dosis de inductores de enzimas hepáticos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Núcleo Lactosa monohidrato Celulosa en polvo Almidón glicolato de sodio Almidón de maíz pregelatinizado Dióxido de sílice coloidal Estearato de magnesio Recubrimiento 15 mg Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Talco Macrogol mg Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172) Talco Macrogol Incompatibilidades No aplicable Período de validez Blister: 5 años. Frasco: 2 años. Periodo de validez tras primera apertura: 1 año Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación Naturaleza y contenido del envase

9 Blister blanco de PVC/PVDC/Aluminio. Mirtazapina ratiopharm 15 mg: Envases conteniendo 6, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500 y 100x1 comprimidos recubiertos. Mirtazapina ratiopharm 30 mg: Envases conteniendo 6, 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500 y 100x1 comprimidos recubiertos. Puede que solamente esté comercializados algunos tamaños de envases. Los envases de 200, 250, 300 y 500 son para uso hospitalario Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B 1ª Planta, AlcobendasMadrid España 8. NÚMERO (S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Mirtazapina ratiopharm 15 mg comprimidos EFG: Nº de Reg.: Mirtazapina ratiopharm 30 mg comprimidos EFG: Nº de Reg.: FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 27 de agosto Fecha de la renovación de la autorización: 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Marzo 2013