ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Bextra 10 mg, comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película de 10 mg contiene 10 mg de valdecoxib. Lista de excipientes, en sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película. Blancos, con forma de cápsula, grabado "10" en una cara y "7815" en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o la artritis reumatoide. Tratamiento de la dismenorrea primaria. 4.2 Posología y forma de administración Bextra se administra por vía oral. Bextra se puede tomar con o sin alimentos (véase sección 5.2). Artrosis y artritis reumatoide: La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional con 20 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Tratamiento de la dismenorrea primaria: La dosis recomendada para el alivio sintomático es de 40 mg una vez al día a demanda. El primer día de tratamiento, se puede tomar una dosis adicional de 40 mg si fuera necesario. Después, la dosis máxima recomendada es de 40 mg una vez al día. Ancianos: En pacientes ancianos ( 65 años), en concreto los que pesan menos de 50 kg, iniciar el tratamiento con la menor dosis recomendada en artrosis y artritis reumatoide (10 mg una vez al día) (véase sección 5.2). Insuficiencia hepática: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la escala de Child-Pugh). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la escala de Child- Pugh). Se debe administrar la menor dosis recomendada para la artrosis y la artritis reumatoide (10 mg una vez al día) y la dosis no debe superar los 20 mg para la dismenorrea primaria. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación 10 en la escala de Child-Pugh); por tanto, está contraindicado su uso en estos pacientes (véanse secciones 4.3 y 5.2). Insuficiencia renal: Basándose en la farmacocinética, no es necesario realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Sin embargo, deben tratarse con precaución los pacientes con insuficiencia renal o aquellos pacientes que puedan tener predisposición a retener fluidos (véanse secciones 4.4 y 5.2). 2

3 Niños y adolescentes: Bextra no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda su utilización en estos pacientes. 4.3 Contraindicaciones Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (véase sección 6.1). Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas (véanse secciones 4.4 y 4.8). Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal. Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2). Durante el tercer trimestre del embarazo y la lactancia (véanse secciones 4.6 y 5.3). Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child-Pugh 10). Enfermedad inflamatoria intestinal. Insuficiencia cardíaca congestiva grave (clases funcionales III-IV según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York, NYHA). Tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía de derivación (bypass) coronaria (véanse secciones 4.8 y 5.1). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Ante el posible aumento de las reacciones adversas cuando se administran dosis más altas de valdecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINE, los pacientes tratados con valdecoxib deben ser vigilados después de aumentar la dosis y, en el caso de que no se observe un aumento de la eficacia, conviene considerar otras opciones terapéuticas (véase sección 4.2). Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con valdecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicaciones digestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, como úlcera y hemorragia digestiva. La administración conjunta de valdecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINE con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis) aumenta el riesgo de efectos adversos digestivos. Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen ningún efecto sobre la función plaquetaria. Puesto que valdecoxib no inhibe la agregación de las plaquetas, no debe suspenderse ningún tratamiento antiplaquetario (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) y, cuando esté indicado, deberá considerarse ese tratamiento en pacientes con riesgo o antecedentes de episodios cardiovasculares y otros episodios trombóticos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica, cardiopatía aterosclerótica, ACV, isquemia cerebral, cirugía de derivación coronaria o cirugía vascular periférica) (véanse secciones 4.5 y 5.1). Se recomienda precaución en el caso de pacientes con antecedentes médicos de cardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la COX-2 antes citados. Si aparecen manifestaciones clínicas de deterioro de algunos síntomas clínicos específicos en estos pacientes, habrá que adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con valdecoxib 3

4 (véase sección 5.1). Bextra no ha sido estudiado en otros procedimientos de revascularización cardiovascular salvo la cirugía de derivación (bypass) coronaria. A través de la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con valdecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, que incluyen eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (véase sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir estos acontecimientos al inicio del tratamiento; la aparición del acontecimiento ocurrió en la mayoría de los casos durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Debe interrumpirse la administración de valdecoxib a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad. La tasa de notificación de acontecimientos cutáneos graves parece ser mayor con valdecoxib en comparación con otros inhibidores selectivos de la COX-2. Los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas pueden tener un riesgo mayor de sufrir reacciones cutáneas (véase sección 4.3). Los pacientes sin antecedentes de alergia a sulfamidas pueden también tener riesgo de sufrir reacciones cutáneas graves. En la experiencia postcomercialización con valdecoxib se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase sección 4.8). Algunas de estas reacciones han aparecido en pacientes con antecedentes de reacciones de tipo alérgico a las sulfamidas (véase sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de valdecoxib al primer signo de hipersensibilidad. Deberá tenerse precaución en pacientes con antecedentes de hipertensión o insuficiencia cardíaca u otras condiciones que predispongan a la retención de líquidos. Dado que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos, debe tenerse precaución cuando se administre valdecoxib a pacientes con insuficiencia renal (véase sección 4.2). Al igual que con otros AINE, en algunos pacientes en tratamiento crónico con mg de valdecoxib al día, se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión (véase sección 5.1.). Estos efectos pueden ser dependientes de la dosis y han sido vistos más frecuentemente con dosis superiores a las recomendadas para el tratamiento crónico. En pacientes con antecedentes de hipertensión o insuficiencia cardíaca u otras condiciones que predispongan a la retención de líquidos, se deberá comenzar el tratamiento con valdecoxib con la mínima dosis recomendada. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con valdecoxib en pacientes con deshidratación. En este caso, se aconseja rehidratar primero a los pacientes y comenzar después el tratamiento con valdecoxib. Valdecoxib debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh) (véanse secciones 4.2 y 5.2). Valdecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación (véase sección 5.1). En casos aislados, se ha descrito un agravamiento de las infecciones de los tejidos blandos relacionado con el uso de los AINE y en estudios no clínicos con valdecoxib (véase sección 5.3). Debe tomarse la precaución de controlar la incisión quirúrgica con respecto a cualquier signo de infección en los pacientes que reciban valdecoxib. Deberá tenerse precaución cuando se administre valdecoxib junto con warfarina y otros anticoagulantes orales (véase sección 4.5). Al igual que ocurre con otros medicamentos inhibidores de la síntesis de ciclooxigenasas/prostaglandinas, no se recomienda el uso de valdecoxib en mujeres que estén intentando quedarse embarazadas (véanse secciones 4.6 y 5.1). Los comprimidos recubiertos con película de Bextra 10 mg, 20 mg y 40 mg contienen lactosa (103 mg, 206 mg y 186 mg respectivamente). No deberán administrarse a pacientes con problemas 4

5 hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosagalactosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas La terapia anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otros anticoagulantes orales, en especial durante los primeros días después de iniciar o cambiar el tratamiento con valdecoxib dado que estos pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con valdecoxib o cuando se cambie la dosis del mismo (véase sección 4.4). Valdecoxib cuando se administró por vía parenteral como su profármaco, parecoxib sódico, junto con ácido acetilsalicílico no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por el ácido acetilsalicílico o los tiempos de hemorragia. En los estudios presentados, al igual que con otros AINE, cuando se administra valdecoxib concomitantemente con bajas dosis de ácido acetilsalicílico, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales en comparación con la utilización de valdecoxib solo (véase sección 5.1). Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y los medicamentos antihipertensivos. Como ocurre con los AINE, el riesgo de insuficiencia renal aguda puede aumentar cuando se administra valdecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o diuréticos. Se ha sugerido que la administración conjunta de AINE y ciclosporina o tacrolimús incrementa el efecto nefrotóxico de ciclosporina y de tacrolimús. Cuando se administren simultáneamente valdecoxib y cualquiera de estos medicamentos debe monitorizarse la función renal. Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de valdecoxib En seres humanos, el metabolismo de valdecoxib está mediado fundamentalmente por las isoenzimas CYP3A4 y 2C9. Por tanto, la administración simultánea de valdecoxib con medicamentos que se sabe que inhiben las CYP3A4 y 2C9 debe hacerse con precaución. La exposición plasmática (AUC) a valdecoxib se incrementó un 62 % cuando se administró simultáneamente con fluconazol (un inhibidor predominantemente de CYP2C9) y un 38 % cuando se administró concomitantemente con ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se deberá comenzar el tratamiento con valdecoxib con la dosis más baja recomendada en los pacientes que estén recibiendo tratamiento con fluconazol o ketoconazol. Después de 12 días de administración concomitante de valdecoxib (40 mg dos veces al día) con fenitoína, un inductor de CYP3A4, (300 mg una vez al día), se observó una disminución del 27 % en la exposición plasmática (AUC) de valdecoxib. La disminución en la exposición plasmática de valdecoxib era esperada en vista de las conocidas propiedades de inducción enzimática de fenitoína y no se han considerado clínicamente significativas, por tanto no es necesario un aumento de la dosis de valdecoxib cuando sea administrada concomitantemente con fenitoína. Sin embargo, los médicos deberán tener en cuenta estos resultados cuando se administre valdecoxib con inductores de CYP3A4, tales como carbamazepina y dexametasona. Puede producirse una reducción clínicamente significativa en el AUC de valdecoxib cuando sea administrado con inductores enzimáticos más potentes tales como rifampicina. La administración de valdecoxib con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio) no tuvo efecto significativo sobre la velocidad o el grado de absorción de valdecoxib. Efecto de valdecoxib sobre la farmacocinética de otros medicamentos El tratamiento con valdecoxib (40 mg dos veces al día durante 7 días) provocó un aumento tres veces superior en la concentración plasmática de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6). Por tanto, se debe 5

6 tener precaución cuando se administre valdecoxib concomitantemente con medicamentos metabolizados predominantemente por CYP2D6 y con márgenes terapéuticos estrechos (por ejemplo, flecainida, propafenona, metoprolol). La exposición plasmática de omeprazol (sustrato de CYP2C19), 40 mg una vez al día, se incrementó en un 46 % después de la administración de 40 mg de valdecoxib dos veces al día durante 7 días, mientras que la exposición plasmática a valdecoxib no resultó afectada. Estos resultados indican que aunque valdecoxib no es metabolizado por CYP2C19, puede ser un inhibidor de esta isoenzima. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se administre valdecoxib con medicamentos que sean sustratos de CYP2C19 (p.ej.: omeprazol, fenitoína, diazepam o imipramina). En estudios de interacción en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo semanalmente metotrexato por vía intramuscular, valdecoxib administrado por vía oral (40 mg dos veces al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Sin embargo, debe considerarse una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se administren conjuntamente estos dos medicamentos. La administración concomitante de valdecoxib (40 mg dos veces al día durante 7 días) y litio produjo disminuciones significativas en el aclaramiento sérico (25 %) y renal (30 %) del litio con una exposición sérica un 34 % más alta en comparación con la del litio solo. La concentración sérica del litio se debe controlar cuidadosamente cuando se inicie o se cambie el tratamiento con valdecoxib en los pacientes que reciben litio. El carbonato de litio (450 mg dos veces al día durante 7 días) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de valdecoxib. Valdecoxib (40 mg dos veces al día) inhibió el metabolismo de la asociación oral anticonceptiva de 35 microgramos de etinilestradiol (EE) y 1 mg de noretisterona. La exposición plasmática de EE y noretisterona se incrementó en un 34% y 20% respectivamente. Este incremento en la concentración de EE deberá tenerse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral para el uso con valdecoxib. Un incremento en la exposición de EE puede aumentar la incidencia de reacciones adversas asociadas a los anticonceptivos orales (p.ej.: acontecimientos tromboembólicos venosos en mujeres de riesgo). La administración concomitante de valdecoxib con glibenclamida (sustrato de CYP3A4) no afectó ni la farmacocinética (exposición) ni la farmacodinamia (niveles de insulina y de glucosa en sangre) de la glibenclamida. Anestésicos inyectables: Ni la farmacocinética (metabolismo y exposición) ni la farmacodinamia (efectos sobre el electroencefalograma, pruebas psicomotoras y recuperación tras la sedación) de propofol intravenoso (sustrato de CYP2C9) o midazolam intravenoso (sustrato de CYP3A4) resultaron afectadas por valdecoxib después de la administración intravenosa del profármaco de valdecoxib, parecoxib sódico. Además, la administración simultánea de valdecoxib no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo hepático o intestinal, mediado por CYP3A4 del midazolam administrado por vía oral. Valdecoxib no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética del fentanilo IV o del alfentanilo IV (sustratos de CYP3A4) tras la administración simultánea con parecoxib sódico intravenoso. Anestésicos por inhalación: No se han realizado estudios formales de interacción. En los estudios en los que se administró valdecoxib antes de una operación, no se observaron signos de interacción farmacodinámica entre valdecoxib y óxido nitroso o isoflurano (véase sección 5.1). 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: Como otros medicamentos que inhiben la COX-2, valdecoxib no se recomienda en mujeres que estén intentando quedarse embarazadas (véanse secciones 4.4, 5.1 y 5.3). Está contraindicado el uso de valdecoxib en el último trimestre del embarazo dado que, como ocurre con otros medicamentos que se sabe que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir el 6

7 cierre prematuro del conducto arterial o atonía uterina (véanse secciones 4.3, 5.1 y 5.3). Valdecoxib no se debe usar durante los dos primeros trimestres del embarazo o durante el parto a menos que el beneficio potencial para la paciente supere el posible riesgo para el feto. No hay datos adecuados del uso de valdecoxib en mujeres embarazadas o durante el parto. Los estudios realizados en animales han mostrado efectos sobre la reproducción (véanse secciones 5.1 y 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Lactancia: Valdecoxib y un metabolito activo de valdecoxib se excretan en la leche de las ratas. Se desconoce si valdecoxib se excreta en la leche humana. Valdecoxib no debe ser administrado a mujeres que estén dando el pecho (véanse secciones 4.3 y 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios del efecto de valdecoxib sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes que experimenten mareos, vértigo o somnolencia durante el tratamiento con valdecoxib deberían abstenerse de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se ha evaluado la seguridad clínica de valdecoxib en más de pacientes, de los cuales más de pacientes con artritis (artrosis y artritis reumatoide) fueron tratados durante más de 6 meses y más de 600 fueron tratados durante al menos un año. Los acontecimientos adversos que se mencionan a continuación han aparecido con una frecuencia superior que con placebo y se han notificado a partir de los pacientes tratados con 10 mg a 40 mg de valdecoxib en dosis única o múltiple (hasta 80 mg/día) en 24 estudios controlados con placebo realizados en pacientes con dolor agudo (dental, ginecológico, reparación de hernia inguinal, ortopédico o injerto de derivación arterial coronaria así como dismenorrea primaria) o artritis (artrosis y artritis reumatoide). Las tasas de abandonos del tratamiento por acontecimientos adversos en los estudios de dolor agudo y artritis, fueron del 2,3 y 6,8 % entre los pacientes que recibieron valdecoxib, y del 1,6 y 6,0 % entre los que recibieron placebo, respectivamente. [Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes ( 1/100, <1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100), Raras ( 1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000, incluyendo casos aislados)] Infecciones e infestaciones Frecuentes: sinusitis, infección del tracto urinario Poco frecuentes: drenaje seroso anormal de la herida esternal, infección de heridas, moniliasis, infección vírica Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia Raros: trombocitopenia, leucopenia Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: empeoramiento de procesos alérgicos Trastornos psiquiátricos Frecuentes: insomnio, somnolencia Poco frecuentes: ansiedad, confusión, nerviosismo Raros: depresión Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: síncope, hipertonía, hipoestesia, parestesia, alteraciones del gusto. Raros: disfonía, trastorno cerebrovascular 7

8 Trastornos oculares Poco frecuentes: hinchazón periorbital, visión borrosa, conjuntivitis Trastornos cardíacos Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, palpitaciones Trastornos vasculares Frecuentes: hipertensión Poco frecuentes: empeoramiento de la hipertensión, hematoma Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: faringitis, tos Poco frecuentes: broncoespasmo, neumonía Trastornos gastrointestinales Frecuentes: sensación de plenitud abdominal, dolor abdominal, osteítis alveolar, diarrea, dispepsia, eructación, náuseas, sequedad de boca Poco frecuentes: duodenitis, gastroenteritis, ulceración gastroduodenal, reflujo gastroesofágico, estomatitis Raras: hematoquezia, hematemesis, obstrucción intestinal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: prurito, erupción Poco frecuentes: equimosis, urticaria Raras: angioedema, fotosensibilidad Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: albuminuria, hematuria, oliguria Raras: nefritis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: edema periférico Poco frecuentes: edema generalizado Exploraciones complementarias Poco frecuentes: aumento en los niveles de AST, ALT, fosfatasa alcalina, BUN, creatinina, creatina fosfoquinasa y aumento de peso. Tras la cirugía de derivación (bypass) coronaria, los pacientes tratados con valdecoxib tienen un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos tales como tromboembólicos/cardiovasculares, complicaciones de la cicatrización o infecciones profundas de la herida quirúrgica esternal. Los acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares incluyen infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV)/accidente isquémico transitorio (AIT), embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda (véanse secciones 4.3 y 5.1). Durante la experiencia postcomercialización se han comunicado las siguientes reacciones: reacciones anafilácticas, angioedema, infarto de miocardio, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrolisis epidérmica tóxica (véase sección 4.4). Se han comunicado las siguientes reacciones adversas raras graves: insuficiencia renal aguda, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis. 4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. 8

9 En caso de sobredosis, los pacientes deben ser tratados con medidas sintomáticas y de apoyo. Valdecoxib no se elimina mediante hemodiálisis. La diuresis forzada o la alcalinización de la orina pueden no ser de utilidad debido a la elevada unión de valdecoxib a las proteínas plasmáticas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Coxibes, código ATC: M01AH03 Valdecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica y que se administra por vía oral. La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima inducida por estímulos proinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 participa también en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal y determinadas funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Posiblemente actúe también en la cicatrización de las úlceras. Se ha detectado la presencia de COX-2 en tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se ha establecido su importancia para la cicatrización de las mismas. La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener relevancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) sin afectar al tromboxano de las plaquetas. No se conoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Artrosis: Se evaluó valdecoxib en seis estudios doble ciego, aleatorizados, controlados, en los que se trató aproximadamente a pacientes con artrosis por un período de 6 a 52 semanas. Con 10 mg y 20 mg de valdecoxib una vez al día se consiguió una mejoría significativamente superior a la obtenida con el placebo y similar a la de 500 mg de naproxeno dos veces al día en una evaluación compuesta integrada por medidas del dolor, de la rigidez y de la función física, determinadas en estudios de 12 semanas de duración en pacientes con artrosis de la cadera o la rodilla y se observó un alivio del dolor artrítico en las 24 horas siguientes a la primera dosis. En un estudio de 26 semanas de duración en pacientes con artrosis de cadera o rodilla (algunos de los cuales tenían también artrosis de la mano y/o de la columna), dosis de 10 mg y 20 mg de valdecoxib una vez al día demostraron ser clínicamente comparables a 75 mg de diclofenaco dos veces al día. Artritis reumatoide: Se evaluó valdecoxib en cinco estudios doble ciego, aleatorizados, controlados en los que se trató a pacientes con valdecoxib durante 6 a 26 semanas. Se demostró que valdecoxib 10 mg y 20 mg fue superior a placebo y similar a 500 mg de naproxeno dos veces al día en dos estudios de 12 semanas de duración, cuando se utilizó un criterio compuesto integrado por determinaciones clínicas, de laboratorio y funcionales en la artritis reumatoide así como de reducciones del dolor y de la sensibilidad articulares. En un estudio de 26 semanas de duración, la eficacia de 20 mg y 40 mg de valdecoxib una vez al día demostró ser similar a la de 75 mg de diclofenaco dos veces al día. Sin embargo, 40 mg de valdecoxib no proporcionaron un beneficio adicional frente a 20 mg de valdecoxib. Valdecoxib ha sido utilizado eficazmente en combinación con corticosteroides y/o fármacos modificadores de la enfermedad como metotrexato, sales de oro e hidroxicloroquina. Dismenorrea primaria: En dismenorrea primaria, la mayoría de los pacientes sólo necesitaron una dosis única de 40 mg de valdecoxib para aliviar el dolor menstrual. Estudios de los efectos gastrointestinales: En dos estudios de 12 semanas de duración realizados en pacientes con artrosis, la incidencia de úlceras gastrointestinales observadas endoscópicamente en los grupos tratados con 10 mg y 20 mg de valdecoxib, administrados una vez al día (3-7 %), fue 9

10 significativamente menor, desde el punto de vista estadístico, que la de los grupos tratados con 500 mg de naproxeno dos veces al día (13 %), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día (16 %) o 75 mg de diclofenaco dos veces al día (17 %). La tasa de incidencia con placebo fue de 6-7%. En un estudio de 26 semanas de duración en el que se realizaron endoscopias a las 14 semanas, en pacientes con artrosis o artritis reumatoide que estaban recibiendo 20 mg y 40 mg de valdecoxib, administrado dos veces al día o 500 mg de naproxeno dos veces al día, la incidencia de úlceras gastroduodenales fue significativamente más baja en los pacientes tratados con cualquiera de las dosis de valdecoxib (4 y 8 % respectivamente) que en los tratados con naproxeno (18 %). En un segundo estudio de 26 semanas de duración en el que se realizaron las endoscopias sólo al final del estudio en 722 pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo 20 mg y 40 mg de valdecoxib una vez al día o 75 mg de diclofenaco dos veces al día, la incidencia de úlceras gastroduodenales fue significativamente más baja en los pacientes tratados con cualquiera de las dosis de valdecoxib (4-6 %) que en los tratados con diclofenaco (16 %). En un análisis prospectivo de pacientes con artrosis y artritis reumatoide participantes en 8 estudios controlados de 12 a 26 semanas de duración, la incidencia anualizada de complicaciones ulcerosas (hemorragia, perforación u obstrucción) con 5-80 mg/día de valdecoxib fue significativamente menor (0,67 %) que la incidencia anualizada observada con los AINE comparadores (1,97 %) 500 mg de naproxeno dos veces al día, 800 mg de ibuprofeno tres veces al día y 75 mg de diclofenaco dos veces al día. Aunque numéricamente superior, el intervalo de dosis de 5-80 mg/día de valdecoxib no mostró diferencias estadísticamente significativas al placebo (0,0 %). El intervalo de dosis terapéutica en artrosis y artritis reumatoide es de mg al día. Estudios de seguridad en cirugía de derivación (bypass) coronaria durante el postoperatorio: de forma adicional a la notificación habitual de acontecimientos adversos, se examinaron otras categorías de acontecimientos predeterminados, adjudicadas por un comité de expertos independiente, en dos estudios de seguridad, controlados con placebo, en los que los pacientes recibieron parecoxib sódico durante, por lo menos, 3 días y posteriormente continuaron con valdecoxib administrado por vía oral durante un período total de días. Todos los pacientes recibieron medicación analgésica habitual durante el tratamiento. Los pacientes recibieron dosis bajas de ácido acetilsalicílico antes de la aleatorización, así como a lo largo de los dos estudios de cirugía de derivación (bypass) coronaria. El primer estudio de cirugía de derivación (bypass) coronaria fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, donde se evaluó a pacientes que recibieron 40 mg de parecoxib sódico administrado por vía IV dos veces al día durante un mínimo de 3 días, seguido de tratamiento oral con 40 mg de valdecoxib administrado dos veces al día (rama de tratamiento parecoxib sódico/valdecoxib) (n=311), o bien recibieron placebo/placebo (n=151), durante 14 días. Se evaluaron nueve categorías de acontecimientos adversos predefinidos (acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares, pericarditis, nuevo episodio o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia/fallo renal, complicaciones ulcerosas del tracto digestivo superior, hemorragias importantes no digestivas, infecciones, complicaciones pulmonares no infecciosas y muerte). Se detectó una incidencia significativamente mayor (p<0,05) de acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares (infarto de miocardio, isquemia, ACV, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) en la rama de tratamiento parecoxib/valdecoxib en comparación con la de placebo/placebo durante el período de administración IV (2,2% y 0,0%, respectivamente), así como durante todo el estudio (4,8% y 1,3%, respectivamente). En la rama del estudio parecoxib sódico/valdecoxib se observó un incremento de la incidencia de complicaciones de la herida quirúrgica (en la mayoría de los casos, la herida esternal). En el segundo estudio de cirugía de derivación (bypass) coronaria se evaluaron cuatro categorías de acontecimientos predefinidos (acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares, insuficiencia/fallo renal, úlceras/hemorragias del tracto digestivo superior, complicaciones de la herida quirúrgica). Los pacientes fueron aleatorizados durante las 24 horas posteriores a la cirugía de derivación (bypass) coronaria en las siguientes 3 ramas de tratamiento: una primera rama en la que los pacientes recibieron una dosis inicial de 40 mg de parecoxib sódico administrado por vía IV, seguida de 20 mg de 10

11 parecoxib sódico IV cada 12 horas durante un período mínimo de 3 días, y que continuaba con el tratamiento oral de 20 mg de valdecoxib cada 12 horas (n= 544) hasta completar los 10 días de tratamiento; una segunda rama que recibió placebo administrado por vía IV, seguido de valdecoxib por vía oral cada 12 horas (n=544); y una tercera rama que recibió placebo administrado por vía IV, seguido de placebo por vía oral (n=548). Se detectó una incidencia significativamente mayor (p=0,033) en la categoría de acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares en la rama de tratamiento parecoxib/valdecoxib (2,0%) en comparación con la rama de tratamiento placebo/placebo (0,5%). Asimismo, la rama de tratamiento placebo/valdecoxib se asoció con una mayor incidencia de acontecimientos tromboembólicos CV en comparación con la rama de tratamiento placebo, si bien esta diferencia no alcanzó significación estadística. Tres de los seis acontecimientos tromboembólicos cardiovasculares detectados en la rama de tratamiento placebo/valdecoxib tuvieron lugar en el período de tratamiento con placebo; estos pacientes no recibieron valdecoxib. Los acontecimientos predefinidos que ocurrieron con mayor incidencia en los tres grupos de tratamiento fueron los incluidos en la categoría de complicaciones de la herida quirúrgica, incluyendo infecciones profundas de la herida quirúrgica y acontecimientos relacionados con la cicatrización de la herida esternal. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo en cuanto a las demás categorías de acontecimientos predeterminados (insuficiencia/fallo renal, complicaciones ulcerosas del tracto digestivo superior o complicaciones de la herida quirúrgica). Estudios de seguridad en cirugía general: en un gran ensayo clínico en cirugía general/cirugía mayor ortopédica (N=1050), los pacientes recibieron una dosis inicial de 40 mg de parecoxib sódico administrado por vía IV, seguida de 20 mg de parecoxib sódico IV cada 12 horas durante un período mínimo de 3 días, y que continuaron con tratamiento oral de 20 mg de valdecoxib cada 12 horas (n= 525) hasta completar los 10 días de tratamiento, o bien recibieron placebo por vía IV seguido de placebo por vía oral (n= 525). No se observaron diferencias significativas en el perfil global de seguridad, incluyendo las mismas cuatro categorías de acontecimientos predefinidas en el segundo estudio de cirugía de derivación (bypass) coronaria descrito anteriormente, en el periodo postoperatorio de los pacientes, independientemente de que recibieran parecoxib sódico/valdecoxib o placebo. Estudios de los efectos renales: Se evaluaron los efectos renales de valdecoxib en comparación con placebo y AINE convencionales mediante un análisis prospectivo combinado de los acontecimientos renales predefinidos a partir de cinco ensayos controlados con placebo y con comparador activo. Estos estudios incluyeron pacientes con artrosis o artritis reumatoide a los que se les administraron dosis de 10 mg o 20 mg de valdecoxib al día durante 12 semanas. La incidencia de acontecimientos renales observada en este análisis con 10 mg o 20 mg de valdecoxib al día (3-4 %), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día (7 %), 500 mg de naproxeno dos veces al día (2 %) y 75 mg de diclofenaco dos veces al día (4 %), fue significativamente más alta que en los pacientes tratados con placebo (1 %). En todos los grupos de tratamiento, la mayor parte de los acontecimientos renales fueron debidos bien a la aparición de edema o bien al empeoramiento de la presión arterial. Estudios de efectos sobre las plaquetas: En una serie de pequeños estudios con dosis múltiples en sujetos sanos jóvenes y ancianos ( 65 años), a los que se les administró 10 mg a 40 mg de valdecoxib dos veces al día en dosis única y múltiples, durante períodos de hasta 7 días, no se observaron efectos sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con el placebo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Valdecoxib se absorbe rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de valdecoxib es del 83 % después de la administración oral. La ingestión de alimentos no tuvo un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima (C max ) ni sobre el grado de absorción (AUC) cuando se administró valdecoxib con una comida rica en grasas, aunque el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (T max ) se retrasó en 1-2 horas. La administración de valdecoxib con un antiácido (hidróxido de 11

12 magnesio y de aluminio) no tuvo efecto significativo sobre la velocidad ni el grado de absorción de valdecoxib. La biodisponibilidad de valdecoxib administrado por vía oral no fue significativamente diferente, desde el punto de vista clínico, en comparación con la de valdecoxib administrado por vía intravenosa como su profármaco parecoxib sódico. Se demostró la proporcionalidad aproximada de la dosis en la exposición plasmática a valdecoxib (AUC) después de la administración de dosis únicas de valdecoxib. Con dosis múltiples (hasta 100 mg/día durante 14 días), el AUC de valdecoxib aumenta de forma no lineal con dosis superiores a 10 mg dos veces al día. En relación al AUC observada con dosis únicas, estos aumentos no lineales del % no fueron considerados clínicamente significativos y no precisaron reducción de la dosis. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en el equilibrio de valdecoxib antes del día 4. Distribución El volumen de distribución aparente de valdecoxib es de aproximadamente 55 litros. La unión a proteínas plasmáticas (fundamentalmente a albúmina) es de aproximadamente el 98 % y es independiente de la concentración en el intervalo ( ng/ml). Valdecoxib y su metabolito activo se reparten preferentemente hacia los eritrocitos dando lugar a una proporción sangre/plasma de aproximadamente 2. Se ha demostrado que valdecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos. Valdecoxib también está presente en el líquido cefalorraquídeo de ratas. Metabolismo Valdecoxib experimenta un amplio metabolismo hepático en el que participan varias vías, incluidas las isoenzimas dependientes del citocromo P-450 (CYP) (CYP3A4 y CYP2C9) así como la glucuronidación directa de la fracción sulfonamida. Con la administración de dosis múltiples no hay autoinducción clínicamente significativa del metabolismo de valdecoxib. Se ha identificado un metabolito activo de valdecoxib en el plasma humano aproximadamente al 10 % de la concentración del fármaco. Este metabolito, que es un inhibidor selectivo de la COX-2 menos potente que el compuesto original, también experimenta un amplio metabolismo y constituye menos del 2 % de la dosis de valdecoxib excretada en la orina y las heces. Presenta una cinética aproximadamente lineal con la administración múltiple y tiene una semivida de eliminación similar a la de valdecoxib. Debido a su baja concentración en la circulación sistémica, no se considera que contribuya significativamente al perfil de seguridad o eficacia de valdecoxib. Eliminación Valdecoxib se elimina fundamentalmente a través del metabolismo hepático y menos del 5 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina y las heces. Aproximadamente el 70 % de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolitos inactivos, alrededor del 20 % como valdecoxib N-glucurónido. La semivida de eliminación (t 1/2 ) es de aproximadamente 8-11 horas y el aclaramiento plasmático de aproximadamente 6 l/h. Ancianos Se ha administrado valdecoxib a pacientes ancianos (65-92 años de edad) en ensayos farmacocinéticos y terapéuticos. En sujetos ancianos sanos se redujo el aclaramiento aparente oral de valdecoxib, dando lugar a una exposición plasmática (AUC) de valdecoxib aproximadamente un 40 % superior a la de los sujetos jóvenes sanos. Cuando se ajustó por peso corporal, la exposición plasmática de valdecoxib en el equilibrio fue un 16 % más alta en mujeres de edad avanzada que en los varones de dicha edad (véase sección 4.2). Insuficiencia renal Como la eliminación renal de valdecoxib no es importante para su disposición, no se apreciaron cambios clínicamente significativos en el aclaramiento de valdecoxib en pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a hemodiálisis. Además, la administración de valdecoxib no dio lugar a un 12

13 cambio significativo en el valor medio del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (véase sección 4.2). Insuficiencia hepática Se debe tomar la dosis mínima recomendada para la artrosis y la artritis reumatoide (10 mg una vez al día) y la dosis no debe superar los 20 mg al día para la dismenorrea primaria, puesto que la exposición plasmática a valdecoxib aumentó significativamente (130 %) en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los que tienen una función hepática normal. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que está contraindicado el uso de valdecoxib en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse secciones 4.2 y 4.3). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad por administración repetida, genotoxicidad o potencial cancerígeno. Al igual que con otros inhibidores de la COX, en estudios de toxicidad con dosis repetidas se observaron efectos adversos en el tracto gastrointestinal y los riñones, que se produjeron con una exposición de 2 a 5 veces superior a la exposición terapéutica crónica en seres humanos con la dosis de 20 mg/día. En estos estudios la exposición sistémica a valdecoxib se incrementó con la duración de la dosificación y estuvo asociada con un incremento de los efectos adversos observados. El tratamiento con valdecoxib se asoció a un agravamiento y a un retraso en la curación de las infecciones cutáneas, un efecto probablemente asociado con la inhibición de la COX-2. En las pruebas de toxicidad sobre la reproducción en ratas se observó una reducción de la ovulación, de la implantación y del número de fetos vivos (un aumento de las pérdidas pre y postimplantación y una tendencia a resorciones precoces) en ausencia de toxicidad materna, a niveles de exposición a valdecoxib similares a los de la exposición terapéutica crónica en seres humanos con la dosis de 20 mg/día. Los efectos sobre la ovulación fueron reversibles. La exposición a valdecoxib no alteró la fertilidad de las ratas macho incluidos los recuentos espermáticos, la motilidad o la morfología del esperma. No se considera que valdecoxib sea teratogénico en rata y conejo. Sin embargo, en los conejos, a dosis que no producían toxicidad materna, se observó un aumento de la incidencia de resorciones, un tamaño reducido de la camada, una ligera disminución del peso fetal y un aumento de la incidencia de malformaciones esqueléticas posiblemente relacionado con el tratamiento. Ratas lactantes a las que se administró valdecoxib como dosis única mostraron concentraciones de valdecoxib y de un metabolito activo de valdecoxib en la leche similares a las del plasma materno. En un estudio peri/postnatal en ratas, hubo un aumento de la incidencia de la mortalidad postnatal de la descendencia con una exposición aproximadamente de 5 a 7 veces superior a la exposición terapéutica en el hombre con la dosis de 20 mg/día. Se observó un aumento de la duración de la gestación en todos los grupos expuestos a valdecoxib. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado (maíz), croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La cubierta contiene dióxido de titanio (E171), hipromelosa (E464), macrogol 400, polisorbato 80 (E433). 13

14 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No se precisan condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente 2 comprimidos 5 comprimidos 10 comprimidos 20 comprimidos 30 comprimidos 50 comprimidos 100 comprimidos Blísteres de PVC/aluminio 30 x 1 comprimidos 100 x 1 comprimidos 100 x 1 (5 envases de 20 x 1) comprimidos Blísteres precortados unidosis de PVC/aluminio 300 comprimidos 500 comprimidos Frascos de HDPE Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación No se requieren instrucciones especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Pharmacia Pfizer EEIG Sandwich Kent CT13 9NJ Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/239/ , FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 27 de marzo de

15 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 15

16 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Bextra 20 mg, comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 20 mg de valdecoxib. Lista de excipientes, en sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película. Blancos, con forma de cápsula, grabado "20" en una cara y "7815" en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o la artritis reumatoide. Tratamiento de la dismenorrea primaria. 4.2 Posología y forma de administración Bextra se administra por vía oral. Bextra se puede tomar con o sin alimentos (véase sección 5.2). Artrosis y artritis reumatoide: La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional con 20 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Tratamiento de la dismenorrea primaria: La dosis recomendada para el alivio sintomático es de 40 mg una vez al día a demanda. El primer día de tratamiento, se puede tomar una dosis adicional de 40 mg si fuera necesario. Después, la dosis máxima recomendada es de 40 mg una vez al día. Ancianos: En pacientes ancianos ( 65 años), en concreto los que pesan menos de 50 kg, iniciar el tratamiento con la menor dosis recomendada en artrosis y artritis reumatoide (10 mg una vez al día) (véase sección 5.2). Insuficiencia hepática: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la escala de Child-Pugh). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la escala de Child- Pugh). Se debe administrar la menor dosis recomendada para la artrosis y la artritis reumatoide (10 mg una vez al día) y la dosis no debe superar los 20 mg para la dismenorrea primaria. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación 10 en la escala de Child-Pugh); por tanto, está contraindicado su uso en estos pacientes (véanse secciones 4.3 y 5.2). Insuficiencia renal: Basándose en la farmacocinética, no es necesario realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Sin embargo, deben tratarse con precaución los pacientes con insuficiencia renal o aquellos pacientes que puedan tener predisposición a retener fluidos (véanse secciones 4.4 y 5.2). 16

17 Niños y adolescentes: Bextra no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda su utilización en estos pacientes. 4.3 Contraindicaciones Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (véase sección 6.1). Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas (véanse secciones 4.4 y 4.8). Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal. Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2). Durante el tercer trimestre del embarazo y la lactancia (véanse secciones 4.6 y 5.3). Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child-Pugh 10). Enfermedad inflamatoria intestinal. Insuficiencia cardíaca congestiva grave (clases funcionales III-IV según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York, NYHA). Tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía de derivación (bypass) coronaria (véanse secciones 4.8 y 5.1). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Ante el posible aumento de las reacciones adversas cuando se administran dosis más altas de valdecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINE, los pacientes tratados con valdecoxib deben ser vigilados después de aumentar la dosis y, en el caso de que no se observe un aumento de la eficacia, conviene considerar otras opciones terapéuticas (véase sección 4.2). Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con valdecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicaciones digestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, como úlcera y hemorragia digestiva. La administración conjunta de valdecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINE con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis) aumenta el riesgo de efectos adversos digestivos. Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen ningún efecto sobre la función plaquetaria. Puesto que el valdecoxib no inhibe la agregación de las plaquetas, no debe suspenderse ningún tratamiento antiplaquetario (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) y, cuando esté indicado, deberá considerarse ese tratamiento en pacientes con riesgo o antecedentes de episodios cardiovasculares y otros episodios trombóticos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica, cardiopatía aterosclerótica, ACV, isquemia cerebral, cirugía de derivación coronaria o cirugía vascular periférica) (véanse secciones 4.5 y 5.1). Se recomienda precaución en el caso de pacientes con antecedentes médicos de cardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la COX-2 antes citados. Si aparecen manifestaciones clínicas de deterioro de algunos síntomas clínicos específicos en estos pacientes, habrá que adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con valdecoxib 17