Nuevos conceptos y recomendaciones

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1 Nuevos conceptos y recomendaciones Artículo: Resumen de las normas actualizadas para el diagnóstico y el tratamiento del mieloma múltiple. Dres. Dean Smith, Kwee Yong El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común (10-15% de todos). Es responsable del 15-20% de las muertes por cáncer hematológico y del 2% de todas las muertes por cáncer. Hoy en día, el mayor conocimiento de su patogénesis ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos. Aunque el mieloma sigue siendo un cáncer incurable, la supervivencia ha mejorado y los pacientes recién diagnosticados tienen una expectativa de vida de alrededor de 5 años. Con un número cada vez mayor de supervivientes es importante que los profesionales de la salud tengan en cuenta a la enfermedad y los tratamientos actuales. Qué es el mieloma y quiénes lo sufren? En el mieloma, las células plasmáticas neoplásicas se acumulan en la médula ósea y producen una proteína monoclonal que se detecta en la sangre o en la orina (o en ambas), lo que provoca el deterioro del órgano o de los tejidos. Los estudios epidemiológicos indican que está precedido de una gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), una condición asintomática. Generalmente afecta a las personas de edad avanzada (edad media al momento del diagnóstico 70 años), aunque el diagnóstico debe ser considerado a cualquier edad

2 porque el 15% de los casos es diagnosticado en las personas <60 años y el 2% en <40 años. Es 2 veces más común en los afrocaribeños y los sujetos de raza blanca; en todos los grupos raciales la incidencia es 50% mayor en los hombres que en las mujeres. No se conocen componentes genéticos hereditarios o factores de riesgo ambiental definidos. Cuál es la fisiopatología subyacente? El mieloma se produce debido a los cambios genéticos que tienen lugar durante la diferenciación terminal de los linfocitos B en células plasmáticas. En casi la mitad de los casos se produce una translocación cromosómica por la cual se coloca un oncogén en el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 14 (translocación IgH). Esto da como resultado la sobreexpresión del oncogén y la desregulación de la proliferación celular. Los casos restantes se caracterizan por trisomías de varios cromosomas impares, es decir, los cromosomas 21. 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, y La presencia de estas numerosas trisomías se llama hiperdiploidía. A medida que el mieloma se desarrolla se producen más eventos genéticos, como las mutaciones RAS. Debido a que el crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma dependen de otras células de la médula ósea fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células del estroma y células dendríticas se han desarrollado tratamientos que tienen como objetivo el ambiente celular de la médula ósea. Cuál es la causa de la enfermedad de los huesos y de la hipercalcemia en el mieloma? El desequilibrio de la remodelación ósea en la médula ósea del mieloma está causado por el aumento de la actividad de los osteoclastos y la disminución de la

3 función de los osteoblastos. Las células del mieloma provocan un aumento de la producción de los factores activadores de los osteoclastos y de las citocinas que inhiben la diferenciación de los osteoblastos. La hipercalcemia es producto de la osteólisis sin oposición. Qué causa la insuficiencia renal? En la mayoría de los casos, las células plasmáticas malignas producen una paraproteína una inmunoglobulina monoclonal que en general es la IgG o la IgA. En general, en el mieloma no se encuentra la paraproteína IgM y su presencia sugiere un diagnóstico alternativo, como la macroglobulinemia de Waldenström. Las células plasmáticas producen también cantidades variables de cadenas livianas monoclonales libres. Las cadenas livianas en la orina, conocidas como proteína de Bence-Jones, se encuentran tanto en el mieloma como en la GMSI. Casi el 20% de los pacientes con mieloma produce solo cadenas livianas en el suero y la orina, mientras que el 2% no produce ni cadenas livianas ni paraproteína; estos pacientes se denominan no-secretores. Las cadenas livianas se filtran en los glomérulos y se reabsorben en los túbulos proximales. Cuando la carga de cadenas livianas supera esta capacidad de reabsorción, las mismas se precipitan como cilindros en el túbulo distal, causando obstrucción tubular e inflamación tubulointersticial y daño renal agudo. La nefropatía con cilindros es responsable del 90% de los cuadros de insuficiencia renal relacionada con el mieloma. Otras causas son la deposición de amiloide, la deshidratación, la hipercalcemia, la hiperviscosidad y los fármacos nefrotóxicos, como los antiinflamatorios no esteroides.

4 Cómo se presenta el mieloma? Las presentaciones más comunes son los síntomas de anemia (observados en el 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico), la hipercalcemia (30%), el deterioro renal (25%) y la enfermedad ósea (70%). Las manifestaciones óseas pueden presentarse como lesiones líticas dolorosas, fracturas vertebrales por aplastamiento o fracturas de los huesos largos. En el 5% de los pacientes con mieloma se producen lesiones de la médula espinal por compresión secundaria a la retropulsión vertebral provocada por las fracturas vertebrales patológicas o por el desarrollo de plasmocitomas en el tejido blando extramedular. La hipercalcemia, la insuficiencia renal aguda y la compresión medular constituyen emergencias médicas, y el diagnóstico y el tratamiento oportunos son vitales para minimizar el daño a largo plazo de los órganos. La hiperparaproteinemia puede causar síntomas de hiperviscosidad (cefaleas, epistaxis, visión borrosa, y confusión), mientras que la disminución de la inmunidad humoral favorece las infecciones bacterianas recurrentes. El 30% de los casos es diagnosticado después de un hallazgo incidental, como le elevación de la velocidad de eritrosedimentación, aumento de las proteínas totales o de las inmunoglobulinas. Los síntomas de la presentación suelen ser inespecíficos, como el letargo o el dolor de espalda, lo que puede retrasar el diagnóstico. En un informe reciente, el 56% de los pacientes que se presenta a la práctica general esperó más de 6 meses para consultar a un hematólogo. Un tercio de los casos se diagnostica en la consulta de urgencia y no por ser casos derivados al hematólogo por el médico general; estos pacientes tienen mal pronóstico (supervivencia al año, 51% vs. 82%).

5 Cómo se diagnostica el mieloma? En el siguiente cuadro se resumen los criterios diagnósticos para el mieloma, el mieloma asintomático y la GMSI. Esta última se diagnostica cuando la infiltración de las células plasmáticas y las concentraciones de paraproteínas son bajas y el paciente no tiene evidencia de mieloma, como es la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la anemia, o las lesiones óseas. Los pacientes con GMSI tienen alrededor de un 1% de probabilidad anual de progresar al mieloma. Cuando las células plasmáticas o las concentraciones de proteínas monoclonales están elevadas pero no hay ningún órgano o tejido afectado por el mieloma, la condición se conoce como mieloma asintomático. Esta condición tiene un 1% de posibilidad anual de progresar al mieloma sintomático. Un aumento policlonal de las inmunoglobulinas refleja una respuesta inflamatoria aguda y no un GMSI o un mieloma. Criterios del International Myeloma Working Group para el diagnóstico de mieloma Mieloma sintomático Se necesitan 3 de los siguientes diagnósticos: - Células plasmáticas monoclonales en la medula ósea 10%. - Proteína monoclonal sérica o urinaria (a menos que sea no secretor; si los es, se requieren 30% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea). - Evidencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma: *Hipercalcemia (>10,5 mg/dl (2,6 mmol/l) o límite superior normal). *Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dl.

6 *Anemia: hemoglobina <100 g/l o 20 g por debajo del rango normal. *Lesiones óseas líticas, osteoporosis o fracturas patológicas. Artículo: Mieloma asintomático Ambos criterios son necesarios para el diagnóstico: - Proteína monoclonal 30 g/l o células plasmáticas monoclonales en la médula 10% - Ausencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma. GMSI Se necesitan los 3 criterios para el diagnostico: - Proteína monoclonal <30 g/l. - Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea <10% - Ausencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma El siguiente cuadro resume las investigaciones que deben realizarse cuando se sospecha un mieloma, destacando las pruebas de detección para los médicos generales. Investigaciones para el diagnóstico de mieloma Pruebas de detección

7 (para ser realizadas por el médico general): Hemograma completo Uremia y creatininemia Velocidad de eritrosedimentación o viscosidad plasmática Calcemia, albuminemia. Medición de las inmunoglobulinas y electroforesis en suero Medición de la proteína de Bence Jones Radiografía de las zonas sintomáticas Pruebas para establecer el diagnóstico (para ser realizadas por un hematólogo): Aspirado de la médula ósea con aguja y trépano, con fenotipificación de las células plasmáticas. Inmunofijación en suero y la orina. Medición de las cadenas livianas libres en el suero. Examen esquelético. Pruebas para calcular la carga tumoral y el pronóstico (para ser realizadas por un hematólogo): Análisis de hibridación por fluorescencia, en el aspirado de la médula ósea Concentración de microglobulina β2 en suero. Albuminemia Cuantificación de las proteínas monoclonales en suero y orina. La sospecha de mieloma junto con una o más de las siguientes manifestaciones, anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia, lesiones líticas en la radiografía o

8 detección de una paraproteína o proteína urinaria de Bence-Jones, debe motivar la derivación a un hematólogo. Para determinar el grado del mieloma óseo se hará un estudio del esqueleto con radiografías simples de la columna vertebral, el cráneo, el tórax, la pelvis y los huesos largos de los miembros inferiores, y si es necesario, una resonancia magnética, que es la técnica de imagen estándar de oro para investigar la enfermedad vertebral y la posible compresión de la médula espinal. Si no está disponible, se debe realizar una tomografía computarizada. La gammagrafía ósea no tiene ningún papel en el mieloma porque la captación ósea del tecnecio se basa en la reacción osteoblástica, que en el mieloma es escasa o inexistente. De modo que en la gammagrafía ósea las lesiones líticas del mieloma suelen ser "frías". La tomografía computarizada por emisión de positrones puede ser importante para el cribado y el control de las localizaciones extramedulares de la enfermedad, especialmente si el mieloma es no secretor. Cuáles son los factores pronósticos? A pesar del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que transformaron el panorama para muchos pacientes, el mieloma sigue siendo una enfermedad heterogénea. Algunos pacientes viven más de 8 años después del diagnóstico, mientras que un subgrupo de alto riesgo morirá en 24 meses. El sistema de estadificación internacional define 3 categorías de riesgo basadas en las concentraciones séricas de la microglobulina β2 y la albúmina.

9 Sistema de estadificación internacional Estadio I Microglobulina β2 sérica <3.5 mg/l y albuminemia 35 g/l. Estadio II No cumple con los criterios del estadio I o II. Estadio III Microglobulina β2 sérica 5.5 mg/l (independientemente de la albuminemia). Las lesiones genéticas específicas o las firmas genéticas se asocian con mala evolución. Las translocaciones IgH afectan a los cromosomas 4 y 16, denominadas t(4;14) y t(14;16), las que se consideran de alto riesgo y están asociadas a un mal pronóstico. El gen supresor de tumores P53 está localizado en el brazo corto, o brazo p, del cromosoma 17, y la supresión de este brazo (del 17p) también se asocia con un mal resultado. Los pacientes con translocaciones de IgH t(11;14) o t(6;14) se consideran con riesgo normal, al igual que los pacientes con hiperdiploidía. La edad es un factor pronóstico independiente y depende de cómo responde el paciente al tratamiento. El logro de una respuesta completa se asocia a la supervivencia libre de progresión y a la supervivencia global prolongada. Los pacientes más jóvenes cuyo estado general permite usar dosis elevadas tienen ahora una mediana de la proyección de la supervivencia de alrededor de 7 años. Los pacientes que se presentan con un cuadro de emergencia tienen peor pronóstico, y cuando hay un retraso diagnóstico superior a los 6 meses existe tendencia a una menor supervivencia global, como lo mostró un pequeño estudio retrospectivo de revisión de casos.

10 Cómo se trata el mieloma? En la práctica, los pacientes con GMSI y mieloma asintomático no se tratan hasta que se desarrolla el mieloma sintomático. No se ha hallado ninguna intervención para retrasar o prevenir la progresión del GMSI a mieloma. Los pacientes con mieloma asintomático deben ser objeto de seguimiento bajo la supervisión de un hematólogo. Ensayos controlados aleatorizados hallaron que en el mieloma asintomático la quimioterapia no modificó la supervivencia. Se debe ofrecer a los pacientes participar de las investigaciones sobre el uso de nuevos agentes terapéuticos para las personas con alto riesgo de progresión al mieloma sintomático. El British Committee of Standars in Haematology (BCSH) recomienda que los pacientes con GMSI y bajo riesgo de progresión al mieloma sean monitoreados en atención primaria, mientras que las personas con alto riesgo de progresión deben ser supervisadas por un especialista.

11 En la última década se ha producido un avance sin precedentes en el tratamiento del mieloma sintomático debido a la introducción del bortezomib (un inhibidor del proteosoma), la talidomida y la lenalidomida, que son fármacos inmunomoduladores. En la actualidad, estos agentes son la base del tratamiento. La mayoría de los pacientes responde al tratamiento inicial y entra en un período de estabilidad de la enfermedad que se asocia generalmente con una buena calidad de vida.

12 Debido a la falta de un tratamiento curativo, la recaída es inevitable, pero al menos en un segundo momento, la mitad de los pacientes responde a la quimioterapia con fármacos semejantes o diferentes. Las recaídas posteriores se vuelven cada vez menos sensibles al tratamiento y la enfermedad entra en la etapa final hasta que se hace refractaria, a veces con manifestaciones extramedulares y citopenias. El enfoque para el tratamiento sintomático del mieloma de reciente diagnóstico depende de la edad y de las comorbilidades. Los regímenes de quimioterapia al iniciar el tratamiento tienen como objetivo conseguir la mayor respuesta con la menor toxicidad, y para los pacientes jóvenes (generalmente <65 años) y con buen estado general, esto se consolida con la quimioterapia a dosis elevadas y con el trasplante autólogo de células madre. Los pacientes mayores o aquellos con graves comorbilidades que no están en buen estado general para someterse al trasplante autólogo se tratan con quimioterapia sola. La respuesta al tratamiento se clasifica de acuerdo con la reducción de las paraproteínas o de las cadenas livianas. Clasificación de la respuesta de la enfermedad o la progresión al mieloma Tradicionalmente esto se hace sobre la base de la magnitud de la reducción (o el aumento) de las paraproteínas, pero también se tiene en cuenta el grado de plasmocitosis en la médula ósea, la progresión de las lesiones óseas y la existencia de plasmocitomas en los tejidos blandos. Debido al perfeccionamiento de las técnicas para la detección de células del mieloma residuales en la médula ósea se han identificado nuevas profundidades de respuesta, como la respuesta completa estricta. Respuesta completa No se detecta la paraproteína y desaparecen cualquier plasmocitoma de los tejidos

13 blandos y las células plasmáticas en la médula ósea son <5%. Artículo: Muy buena respuesta parcial Las paraproteínas se reducen en más del 90% o las paraproteínas son detectables pero en cantidades demasiado baja como para ser cuantificadas. Respuesta parcial Reducción de las paraproteínas en más del 50%. No hay cambios o la enfermedad está estable No cumple con los criterios de respuesta de la enfermedad o la progresión. Progresión de la enfermedad Hay por lo menos un aumento del 25% en las paraproteínas (aumento de al menos 5 g/l), se desarrollan lesiones óseas nuevas o plasmocitomas, o hay hipercalcemia (calcio sérico corregido>2,65 mmol/l). Efectos secundarios principales de los medicamentos utilizados para tratar el mieloma Corticosteroides Gastrointestinales Hiperglucemia Inmunosupresión Insomnio y alteración del estado de ánimo

14 Agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán) Náusea Mielosupresión Melfalán en altas dosis Mucositis Toxicidad gastrointestinal Alopecia Talidomida Estreñimiento somnolencia Neuropatía periférica sensitivo motora * Neuropatía autonómica (menos común) * Bradicardia, Función tiroidea alterada Aumento del riesgo trombótico Bortezomib Neuropatía sensitiva (puede ser dolorosa) * Neuropatía autonómica (hipotensión postural, alteraciones del hábito intestinal) * Trombocitopenia Reactivación del virus varicela zóster Lenalidomida Estreñimiento Fatiga Mielosupresión Aumento del riesgo de trombosis

15 * Los síntomas deben ser vigilados atentamente puede ser necesario reducir la dosis o cambiar el horario. Debido a que este medicamento tiene efectos teratogénicos, las condiciones de un programa de prevención del embarazo deben cumplirse para todos los hombres y mujeres, antes de prescribir el medicamento. Tratamiento de los pacientes aptos para trasplante Varios ensayos importantes en fase III han establecido el uso de la quimioterapia en dosis elevadas y el trasplante autólogo de células madre como el estándar de atención para los pacientes jóvenes y en buen estado de salud. La terapia de inducción inicial debe preservar la función de las células madre hematopoyéticas, de modo que puedan ser recolectadas. El régimen tradicional de vincristina-doxorrubicina-dexametasona ha sido sustituido por nuevos agentes. Varios estudios aleatorizados han mostrado que los regímenes de inducción que incorporan uno o más agentes nuevos inducen mayor respuesta de la enfermedad, antes y después del trasplante autólogo de células madre, alargando la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión. Existe buena evidencia para los regímenes que contienen bortezomib, combinados con dexametasona y por lo general con un tercer agente talidomida, doxorrubicina o ciclofosfamida. En el Reino Unido se utilizan los regímenes basados en la talidomida, la ciclofosfamida, la talidomida o la dexametasona, a raíz de los resultados de un estudio reciente, el Myeloma IX. Sin embargo, esta práctica puede cambiar cuando se publiquen los resultados de los estudios nacionales actuales, Myieloma XI y PADIMACEl. El Myieloma XI está investigando una combinación de lenalidomida, mientras que el PADIMAC está utilizando al bortezomib en el protocolo de inducción.

16 Un estudio aleatorizado controlado ha examinado el uso en tándem (o doble) del trasplante autólogo de células madre con el fin de profundizar la respuesta y alargar la supervivencia libre de progresión; el beneficio parece estar restringido a los pacientes que no responden bien al primer trasplante. El trasplante alogénico de células madre tiene potencial curativo pero una elevada mortalidad relacionada. Un metaanálisis no halló ventajas en cuanto a la supervivencia en comparación con el resultado después del trasplante autólogo de células madre. Este método solo debe considerarse en el contexto de un estudio clínico. Cuáles son las opciones terapéuticas para los pacientes aptos para el trasplante? Desde 1960, la combinación de melfalán y prednisolona ha sido el principal tratamiento para los pacientes mayores. Este tratamiento ha cambiado después de los resultados de varios ensayos aleatorizados que compararon esta combinación con una combinación de agentes más nuevos como la talidomida o el bortezomib. Un metaanálisis de 6 ensayos concluyó que el agregado de talidomida mejoró 5,4 meses la supervivencia libre de progresión y 6,6 meses la supervivencia global. El agregado de bortezomib mejoró la tasa de respuesta, el lapso hasta el comienzo de la progresión y aumentó la supervivencia global en 13 meses. Por lo tanto, melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib es actualmente considerado el estándar de atención para los pacientes no elegibles para el trasplante. La ciclofosfamida, la talidomida y la dexametasona utilizadas en el estudio Myeloma IX lograron tasas de respuesta más elevadas que el melfalán y la prednisona, pero la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron similares para ambos regímenes.

17 Cómo se trata la recaída? El tratamiento de la recaída depende del tratamiento anterior, la duración de la remisión y, la persistencia de la toxicidad farmacológica y las comorbilidades. En general, se vuelve a utilizar el tratamiento anterior, pero solamente si ha dado lugar a una supervivencia libre de progresión prolongada ( 12 meses). La base del tratamiento de la recaída son los agentes modernos combinados con corticosteroides y a veces con un agente alquilante. En general, la primera recaída se trata con un régimen de bortezomib mientras que la lenalidomida se utiliza para una recaída posterior. En los pacientes jóvenes y con buen estado general se puede considerar un segundo trasplante autólogo de células madre, pero solo si después del primer trasplante se ha logrado una remisión prolongada ( 18 meses). El pronóstico para los pacientes que no responden a los agentes inmunomoduladores y al bortezomib es malo, con una mediana de la supervivencia global de 9 meses. Esto pone de relieve la importancia de que estos pacientes participen de los ensayos clínicos con el fin de permitirles el acceso a nuevos tratamientos y la evaluación de su eficacia. Cómo se debe manejar el mieloma con insuficiencia renal aguda? Se ha reportado una asociación lineal entre la reducción de las cadenas livianas libres en el suero y la recuperación renal, lo que destaca la importancia de iniciar la quimioterapia inmediatamente, o eliminar directamente las cadenas livianas mediante la plasmaféresis o la hemodiálisis. Se ha comprobado que el bortezomib tiene actividad antimieloma rápida y protege del deterioro renal. El International Myeloma Working Group (IMWG) recomienda por consenso que el tratamiento de elección para los pacientes que presentan insuficiencia renal

18 relacionada con el mieloma sea el bortezomib combinado con dosis elevadas de dexametasona. Otro estudio de pacientes cuyo tratamiento comenzó apenas diagnosticado el mieloma informó que tanto el bortezomib como los regímenes con talidomida fueron eficaces para revertir la insuficiencia. Según un estudio aleatorizado reciente, la plasmaféresis convencional agregada a la quimioterapia no mejora los resultados, pero actualmente está en estudio una hemodiálisis de alto corte con una nueva generación de dializadores permeables a las proteínas que podría eliminar las cadenas livianas libres. Cómo se trata la enfermedad vertebral? Ante la sospecha de compresión de la médula espinal, se debe iniciar inmediatamente la administración de dexametasona, seguida por el estudio radiográfico urgente de la columna vertebral. La compresión medular requiere la consulta urgente con el equipo de neurocirugía y ortopedia para discutir la posibilidad de intervenir para descomprimir o estabilizar la columna vertebral. Si la compresión está causada por un tumor extramedular, es preferible la quimioterapia o la radioterapia (o ambas). El aumento vertebral consiste en la inyección percutánea de polimetilmetacrilato en las fracturas vertebrales por compresión. Los especialistas han concluido por consenso que esta técnica reduce el dolor más rápidamente que la radioterapia. Existen 2 tipos de técnicas, la vertebroplastia y la cifoplastia con balón; mediante esta última, antes de la inyección se introduce un balón en la vértebra fracturada y se infla. La vertebroplastia puede ser efectiva para disminuir el dolor.

19 La guía del IMWG establece que el aumento vertebral debe ser el procedimiento de elección para las fracturas por compresión dolorosas. El dolor debido a la enfermedad y no a la fractura debe ser tratado con radioterapia. Cómo se trata la hiperviscosidad? Los síntomas de hiperviscosidad están causados por las concentraciones elevadas de paraproteína (IgA >40 g/l, IgG >60 g/l). Si es sintomática, se debe hacer una plasmaféresis urgente y comenzar el tratamiento antimieloma sistémico. Si no es posible realizar la plasmaféresis, puede ser útil la venodisección isovolémica. Cómo se trata la enfermedad de la médula ósea? El fármaco fundamental para el tratamiento de la afectación de la médula ósea en el mieloma es la familia de los bifosfonatos: clodronato sódico, pamidronato y ácido zoledrónico. En un metaanálisis de 16 estudios aleatorizados controlados con placebo, los bifosfonatos redujeron significativamente las fracturas vertebrales, los eventos esqueléticos y el dolor óseo. Los resultados del estudio Myeloma IX indican que el ácido zoledrónico es superior al clodronato para reducir los eventos esqueléticos, mejorando también la supervivencia global. Los bifosfonatos están recomendados para todos los pacientes con mieloma sintomático, independientemente de las lesiones óseas, siendo el ácido zoledrónico el fármaco preferencial, el cual debe ser utilizado con precaución cuando hay insuficiencia renal. La mayoría de las guías recomienda al menos 2 años de tratamiento. Los bifosfonatos se asocian con mayor riesgo de osteonecrosis mandibular, por lo que antes de iniciar el tratamiento se recomienda hacer un examen dental. Cuáles son las medidas de soporte más importantes?

20 El control del dolor por enfermedad ósea o por los efectos secundarios al tratamiento suele ser un punto muy importante en la práctica clínica. La radioterapia puede ser efectiva para aliviar el dolor de las lesiones esqueléticas o de los tejidos blandos. El aumento vertebral y los bifosfonatos pueden ser beneficiosos. A menudo, para aliviar el dolor óseo se necesita la acción de los opiáceos mientras que es necesario evitar los antiinflamatorios no esteroides porque son potencialmentenefrotóxicos. Para el dolor neuropático pueden ayudar los bloqueantes de los canales de calcio (gabapentina) o los inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (amitriptilina). Es importante trabajar tempranamente junto con un equipo multidisciplinario, tanto para el control de los síntomas como para el apoyo psicosocial. El mieloma se asocia con mayor riesgo de tromboembolismo venoso, el que a su vez aumenta por los agentes inmunomoduladores, en particular cuando se combinan con corticosteroides o agentes citotóxicos, y en los pacientes con diagnóstico reciente. La guía del BCSH recomienda que los pacientes que comienzan el tratamiento con inmunomoduladores reciban aspirina o heparina de bajo peso molecular, según el riesgo. La anemia puede tratarse con transfusiones de sangre o agentes estimulantes de la eritropoyetina. La guía del BCSH sugiere indicar tales agentes cuando la hemoglobina es <100 g/l. El mieloma y sus tratamientos disminuyen la inmunidad y el 10% de los pacientes muere, en general por infección, dentro de los primeros 60 días. Como medidas preventivas, son muy importantes la educación del paciente y el acceso a la evaluación hematológica durante las 24 horas como así el inicio inmediato de los antibióticos.

21 Qué se puede esperar de los nuevos tratamientos? A pesar de las elevadas tasas de respuesta al tratamiento inicial, la mayoría de los pacientes sufre una recaída dentro de los 36 meses, de manera que se ha investigado intensamente el uso de un tratamiento de consolidación o de mantenimiento con el objetivo de prolongar la supervivencia libre de progresión. La consolidación implica una duración limitada del tratamiento destinado a lograr una respuesta más profunda de la enfermedad, mientras que el tratamiento de mantenimiento se prolonga (hasta la recaída) para mantener la respuesta de la enfermedad. Los estudios del tratamiento de mantenimiento con talidomida o lenalidomida han mostrado cierto beneficio, pero se necesita un seguimiento más prolongado. También se está investigando el tratamiento preventivo para los pacientes con mieloma asintomático que tienen un riesgo elevado de fracturas. En la actualidad se están evaluando nuevos tratamientos y combinaciones terapéuticas ya existentes como así diferentes secuencias y duración de los fármacos. La Food and Drug Administration de EE. UU. ha aprobado el uso de la pomalidomida, un agente inmunomodulador nuevo, y del carfilzomib, un ihhibidor del proteosoma. Los anticuerpos contra los antígenos de superficie como el CD38 y el CS1 también son promisorios. La heterogeneidad de la enfermedad continúa siendo un problema y cada vez hay más ensayos sobre el riesgo de los abordajes estratificados. A raíz de los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad ósea relacionada con el mieloma se están evaluando abordajes anabólicos y tratamientos contra la resorción ósea.

22 Consejos para no especialistas -Considere la posibilidad del mieloma en los pacientes con dolores óseos, anemia inexplicable, infecciones recurrentes, fatiga, o insuficiencia renal. -El mieloma puede ocurrir en personas <60 años, incluyendo a adultos más jóvenes. -La compresión de la médula espinal, la hipercalcemia y la insuficiencia renal aguda secundaria al mieloma son emergencias médicas y deben ser evaluadas inmediatamente por un hematólogo. -Los pacientes con mieloma suelen tener menor reserva renal, y se debe tener cuidado al recetar antibióticos u otros fármacos potencialmente nefrotóxicos Preguntas para investigaciones futuras A medida que los tratamientos nuevos sigan evolucionando será posible curar el mieloma o tratarlo como una "enfermedad crónica"? Puede ser que el mayor conocimiento de la genética del mieloma lleve a un abordaje terapéutico estratificado riesgoso? Los tratamientos de consolidación y de mantenimiento mejoran la supervivencia global y pueden convertirse en una práctica habitual? Actualmente, la combinación de 3 fármacos es la norma, sería mejor 4 fármacos? Con el desarrollo de nuevos fármacos, el inicio precoz del tratamiento con trasplante autólogo de células madre sigue siendo el estándar de oro? Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti