HIPOGLUCEMIA, DAÑO CEREBRAL Y SUS CONSECUENCIAS Lawrence W. Brown Neurólogo pediátrico del Children s Hospital of Philadelfia (CHOP)

Transcripción

1 NOTA: Este documento es un extracto de las conferencias realizadas en el Hospital CHOP de Philadelfia en Junio y recoge, exclusivamente, la opinión del Dr. autor de la misma y su experiencia en el campo de hiperinsulinismo traducido con la colaboración de Lydia Aguilar, Isabel Calderón y Luis de Andrés HIPOGLUCEMIA, DAÑO CEREBRAL Y SUS CONSECUENCIAS Lawrence W. Brown Neurólogo pediátrico del Children s Hospital of Philadelfia (CHOP) El Dr. Brown inicia su presentación haciendo un homenaje a Lester Baker, el Dr. que comenzó en el CHOP el estudio de esta enfermedad. El propósito de esta presentación es resaltar la importancia que tiene la glucosa en el metabolismo cerebral y cómo la hipoglucemia puede ocasionar lesión o daño cerebral grave e irreversible. La glucosa es el principal combustible del cerebro. Aunque el organismo sea capaz de obtener en casos de crisis, glucosa a partir de otras fuentes como los ácidos aminados y las grasas (quetonas), el cerebro utiliza la glucosa circulante en la sangre. El rápido crecimiento anatómico, así como el desarrollo fisiológico del cerebro del recién nacido, requieren que la mayor parte de la glucosa que se produce en el hígado sea utilizada por este órgano. Como es de esperar, esta situación se acentúa cuando se trata de un bebé prematuro. Para captar selectivamente la glucosa de la sangre a través de la barrera hematoencefálica (sin contaminarse con otros elementos), las células cerebrales utilizan lo que se define como el filtraje pasivo. Como este mecanismo es insuficiente, hay una activación del transporte activo que demanda el uso de energía, dada la relativamente enorme cantidad de glucosa que el cerebro necesita para su metabolismo. En proporción a su tamaño, el cerebro es el órgano que consume más glucosa de todo el organismo. La glucosa aportada por la sangre materna disminuye rápidamente en las primeras horas después del parto y el recién nacido tiene que empezar, de manera independiente, a producir y utilizar sus propias fuentes de energía que le permitan mantener niveles de glucemia dentro de los normales, entre 3.3 y 4.4 mmol/l (60 a 80 mg/dl). A veces pueden encontrarse niveles un poco más bajos de 3.3 mmol/l (60 mg/dl) y rara vez producen síntomas a menos que la condición se prolongue. Además de ser la principal fuente de energía, la glucosa es utilizada por el cerebro en otros procesos estructurales y metabólicos importantes que incluyen: Transporte de iones para el funcionamiento de las bombas y canales que están presentes en la membrana celular de las neuronas; Producción de ácidos nucleicos, importantes para evitar el daño cerebral; Producción de aminoácidos, que son los ladrillos con los que se construyen bloques de proteínas; Formación de cuerpos cetónicos, que son productores alternos de energía para el mismo cerebro; Producción de hormonas y mediadores químicos, como la acetilcolina, serotonina, melatonina y ghrelin, entre otros. Dr. Brown Pág. 1 de 5

2 Cuando la glucosa en la sangre cae por debajo del punto crítico necesario para mantener la homeostasis (equilibrio) e integridad neuronal desde el punto de vista neurológico, esto se define o conoce como hipoglucemia. Este nivel crítico es de 1.6 mmol/l (30 mg/dl) para el infante, aunque cifras inferiores a 2.5 mmol/l (45 mg/dl) pueden causar lesión cerebral, dependiendo del tiempo de duración así como de la frecuencia con que esto ocurre. La gravedad de estos factores críticos aumenta si aparecen otros factores tales como hipoxia o falta de oxígeno, anemia o infección, entre otros. Los signos clínicos de hipoglucemia en el recién nacido pueden ser extremadamente sutiles desde el desmayo, a la palidez, estreñimiento ó baja temperatura, lo que hace sumamente difícil identificar al pediatra la presencia de una hipoglucemia. Síntomas que puede presentar un recién nacido o infante hipoglicémico: gritos o chillidos de tono anormalmente altos, episodios de apnea (no respira) o de cianosis (color violáceo de la piel), succión débil o perezosa, respiración irregular o rápida, ronquidos, baja temperatura, sudoración, irritabilidad o somnolencia, hipotonía muscular o flacidez, letargia o estupor, temblor, convulsiones. Las convulsiones son el signo más importante de sufrimiento cerebral en el recién nacido. La glucosa se transforma en el hígado a partir de sus reservas de glucógeno y como ya se mencionó anteriormente, se capta activamente por el cerebro a través de la barrera hematoencefálica al nivel óptimo límite de 2.5 mmol/l (45 mg/dl). Si las reservas de glucógeno en el hígado se agotan, éste produce glucosa a partir de la movilización de aminoácidos y ácidos grasos libres. El cerebro participa movilizando proteínas y ácidos grasos de sus células, lo que contribuye potencialmente a empeorar el daño. Al inicio de la hipoglucemia el cerebro, para compensar los bajos niveles de glucosa, participa de la siguiente manera: (1) Aumenta la glucogenolisis (ruptura del glucógeno), (2) Disminuye su propio metabolismo para reducir el gasto de glucosa y oxígeno mientras, (3) Empieza a buscar fuentes alternativas de energía en aminoácidos, cetonas y lactato. Al mismo tiempo envía órdenes a todo el organismo vía circuitos hormonales y nerviosos para tratar de solventar la emergencia. Cuando la situación se corrige oportunamente no quedan efectos secundarios o secuelas. Por el contrario si la hipoglucemia persiste, a medida que el cerebro trata de compensar la pérdida de substrato energético con sus propias proteínas, hay una serie de cambios en el ámbito de la membrana celular. Esto desencadena una cascada de reacciones bioquímicas que terminan por desintegrarla, se produce el estado de coma y muerte cerebral que dejará secuelas permanentes graves. Dr. Brown Pág. 2 de 5

3 Afortunadamente, el cerebro de los recién nacidos resiste la hipoglucemia mejor que en niños ó adultos. Esto puede explicarse por una mejor perfusión sanguínea, más baja utilización de energía, mayor utilización de lactato y mayor resistencia cardiaca a la hipoglucemia. Aun en casos graves de hipoglucemia, estos chicos pueden sobrevivir sin déficit neurológico debido a la flexibilidad y adaptabilidad del organismo. Hay que mencionar sin embargo que las hemorragias cerebrales son más frecuentes en los bebes prematuros con hipoglucemia. Es probable que esto se deba al mayor flujo sanguíneo requerido, en presencia de una red capilar inmadura. La hipoglucemia neonatal tiende a ser de pronóstico más reservado en presencia de otros factores como: encefalopatía; persistencia de la hipoglucemia por tiempo prolongado; convulsiones; traumatismo cerebral asociado, incluyendo asfixia y otras lesiones. Un estudio basado en casos de infantes con hipoglucemia grave de diferentes orígenes, incluyendo el hiperinsulinismo, demostró que la posibilidad de retorno a una condición neurológica normal disminuye cuando el cuadro hipoglicémico se presenta en infantes con anormalidades neurológicas, respiratorias, apnea, hipotensión o infección. Sólo el 38% de los casos tratados de hipoglucemia asociados a anormalidades neurológicas y convulsiones, presentaron un retorno a la normalidad en corto tiempo, pero con frecuencia el pronóstico mejora a largo plazo. El estudio desafortunadamente no incluyó las secuelas que pueden aparecer en la edad escolar tales como trastornos en el aprendizaje y/o alteraciones en la conducta, entre otros. Un aspecto importante para el pronóstico esta relacionado con la duración del evento hipoglicémico. Mientras más tiempo pasa el paciente en hipoglucemia, mayor es el riesgo de consecuencias graves, como parálisis cerebral, epilepsia, retardo mental o autismo. Hay un reporte que concluye que una glucemia inferior a 2.6 mmol/l (47 mg/dl) observada diariamente y que se prolonga durante más de 3 a 7 días empeora el pronóstico y aumenta el porcentaje de secuelas del 29% al 40%. La mortalidad por hipoglucemia es actualmente rara, pero los retrasos en el desarrollo son extremadamente comunes. Estos incluyen parálisis cerebral, espasticidad, ataxia, epilepsia y microcefalia tardía. Para evitarlas es imperioso hacer el diagnóstico e iniciar el tratamiento lo más rápidamente posible. Aunque la hipoglucemia no es ni la única causa, ni la más común del motivo de presencia de convulsiones en el infante, es importante entender que es una de las causas TRATABLES más importante. Las convulsiones son la expresión de una actividad rápida y repetitiva de circuitos cerebrales que por consiguiente están consumiendo gran cantidad de energía. La utilización de glucosa en estas condiciones aumenta del orden del 200 al 500% y aunque se trate de pacientes con glucemias normales se puede observar una disminución rápida en los niveles de glucosa cerebral, al margen de los esfuerzos que se hagan para compensarla. Se puede comprender pues que el peligro para el cerebro es aún más grave si el paciente que presenta convulsiones, esta además hipoglicémico; ya que el desafío es doble. El cerebro tiene entonces que recurrir al metabolismo anaeróbico que acumula lactato agregando un factor más al daño cerebral previo. Dr. Brown Pág. 3 de 5

4 Con una glicemia normal un estado convulsivo que se prolonga por más de una hora empieza a presentar valores bajos en la glucosa cerebral; éstas bajan más rápidamente en un paciente hipoglicémico. Vannucci, utilizando un modelo animal experimental, muestra que el combinar hipoxia e hipoglucemia origina una rápida y prematura muerte del animal. Cuando sometió a los animales normoglucémicos a hipoxia, hubo una compensación por la vía del metabolismo anaeróbico pero no ocurrió lo mismo con los animales hipoglicémicos, quienes al exponerlos a hipoxia, no aumentaron la glucólisis intermediaria y cayeron en fallo energético. Se conoce poco con respecto al pronóstico de la hipoglucemia severa en la infancia. En un estudio retrospectivo interesante, un grupo de investigadores revisó los resultados obtenidos en un gran grupo de niños cuyo diagnóstico inicial fue de hiperinsulinismo. De 54 recién nacidos solamente el 17% recibieron sólo tratamiento clínico (8 de 46) y el resto, fueron tratados quirúrgicamente y diagnosticados con hiperplasia adenomatosa focalizada o hiperinsulinismo difuso. Cuando la hipoglucemia se presentó más tarde de la infancia, más de la mitad de los pacientes (19 de 36) fueron tratados con medicamentos. Al resto de los pacientes, se les hizo una pancreactomía y de nuevo, los hallazgos histopatológicos fueron de hiperplasia focal adenomatosa o de hiperinsulinismo difuso. A los pacientes se les estudió en tres estadios; a su ingreso, y a los 3 y 10 años de edad. Se hizo un registro que incluía información sobre la capacidad intelectual y neurológica, conducta escolástica, el comportamiento y cuidados clínicos. En general, los resultados fueron mejores cuando la enfermedad se presentó tarde en la infancia y cuando la hipoglucemia se controló únicamente con medicamentos. La presencia de convulsiones, signo presumible de compromiso cerebral, fue el dato predictivo más importante de incapacidad o daño cerebral. Si, agregado al cuadro convulsivo, había microcefalia el pronóstico fue peor. Estos hallazgos han sido confirmados en una muy reciente encuesta telefónica, a 68 pacientes tratados en nuestra institución, el CHOP. Aproximadamente a la mitad de los pacientes se les sometió a tratamiento clínico y, a la otra mitad a tratamiento quirúrgico. En la gran mayoría de los casos, el pronóstico fue bueno, manteniéndose el hecho de que los casos diagnosticados al nacimiento y tratados quirúrgicamente tienen un comportamiento peor y una mayor necesidad de educación especial. Pregunta 1: Mi niño tiene el síndrome de ADHD (hiperactividad y déficit de atención). Saben ustedes si existe alguna relación entre este síndrome y la hipoglucemia de la infancia? R: ADHD es generalmente un problema independiente en el que no se ha descrito que se presente acompañado de hipoglucemia o sea parte del síndrome. Es lógico pensar que el estrés metabólico que acompaña a la hipoglucemia haya facilitado la aparición de ADHD. Pregunta 2: Cuáles son las características de la leucomalacia periventricular? R: La leucomalacia periventricular (PVL) se presenta en los infantes prematuros por falta de suficiente irrigación sanguínea de la sustancia blanca alrededor de los ventrículos cerebrales ya que esta zona es la última en irrigarse. El flujo sanguíneo insuficiente puede ser debido a un efecto secundario producido por cambios transitorios en la presión arterial o producido por efectos tóxicos debidos a un efecto secundario de una meningitis o hipoglucemia. La sustancia blanca periventricular tiene un metabolismo muy alto y una red vascular de por sí inmadura, que hace que el riesgo sea más grande en el recién nacido prematuro. La sustancia blanca contiene la red de comunicaciones entre las neuronas de la corteza cerebral, las de otras áreas del cerebro y el Dr. Brown Pág. 4 de 5

5 resto del sistema nervioso. La PVL altera esas conexiones. Así como las lesiones de la sustancia gris de la corteza cerebral causan retardo mental y convulsiones, las de la sustancia blanca pueden producir espasmos y rigidez. Pregunta 3: En que lapso de tiempo la hipoglucemia puede causar lesión cerebral? R: No lo sabemos. La lesión se puede producir en minutos, dada la vulnerabilidad del recién nacido, mientras que en un bebe mayor, digamos de mas de un año, se encuentran más protegidos aun en presencia de episodios convulsivos. Hay descripciones de que se necesitan una o dos horas de convulsiones para producir una lesión. (El Dr. Stanley está de acuerdo de que no sabemos en cuanto tiempo la hipoglicemia produce una lesión cerebral). En cuanto a convulsiones se refiere, la mayoría, cesan por sí solas en menos de 5 minutos, a menos que se trate de convulsiones que se repiten en forma persistente durante 20, 30 o más minutos, lo que se llama estado de epilepsia que debe tratarse agresivamente con medicamentos pues es raro que las convulsiones persistentes cesen por sí solas. En estos casos, nosotros usamos Diastat (Valium intrarectal) para tratar las convulsiones que duran más de 5 a 10 minutos. Pregunta 4: Si un infante presenta unos niveles bajos de glucosa, suficientes para producir una lesión cerebral, podría este niño o niña llegar a mejorar sin intervención médica? R: Esta pregunta se puede responder de varias formas. Digamos que un infante sufrió una lesión cerebral debido a que la hipoglucemia no fue diagnosticada a tiempo. Existe la posibilidad de que eventualmente el paciente mejore espontáneamente. Lo importante es mantener en mente que la intervención médica es recomendable para prevenir más daños en el futuro, causados por nuevos episodios hipoglicémicos y/o convulsiones. Hay poca información con respecto a como estos tratamientos o rehabilitaciones ayudan a mejorar una lesión cerebral. Aún así, consideramos primordial, la utilización de medidas de ayuda a esa mejora, tales como una buena alimentación, ejercicio, fisioterapia y la prevención de deformidades óseas, que mejoren el bienestrar del niño. Dr. Brown Pág. 5 de 5