El sildenafilo es un agente vasodilatador inhibidor potente y selectivo de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).

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1 1. NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO (DCI) SILDENAFILO 2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN Vía oral 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapéutico: Otros antihipertensivos. Código ATC: C02KX Farmacodinamia El sildenafilo es un agente vasodilatador inhibidor potente y selectivo de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). La PDE5 hidroliza al guanosín monofosfato cíclico (GMPc) formado por la acción del óxido nítrico presente en el tejido pulmonar, y cuyo efecto relajador de la musculatura lisa vascular regula el tono de los vasos en la zona y el flujo sanguíneo local. La inhibición de la PDE5 por el sildenafilo impide la degradación del GMPc, generando como resultado su acumulación tisular y la consecuente prolongación de su acción relajadora sobre la vasculatura, lo que en pacientes con hipertensión pulmonar se traduce clínicamente en una disminución sostenida de la resistencia vascular pulmonar y en una mejoría significativa de la capacidad de ejercicio Farmacocinética Posterior a su administración por vía oral el sildenafilo se absorbe rápido y casi completamente (> 90%) en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, durante el proceso sufre un intenso metabolismo hepático de primer paso que reduce su biodisponibilidad absoluta a sólo un 41% y genera un metabolito (N-desmetilsildenafilo) que contribuye parcialmente al efecto farmacológico. Los alimentos ricos en grasas reducen en un 30% los niveles séricos de sildenafilo y retrasan su absorción, aunque no su magnitud total. Ambos, sildenafilo intacto y su metabolito, se unen a proteínas en un 96% y se distribuyen ampliamente a los tejidos (Vd: 105 L). Sus concentraciones

2 plasmáticas declinan de una manera bifásica, mostrando una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Terminan siendo totalmente metabolizados en el hígado vía citocromo P450 por las isoenzimas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida), dando lugar a productos inactivos que se excretan en un 80% en las heces y en un 13% por la orina. El aclaramiento sistémico se reduce en adultos mayores de 65 años y en presencia de insuficiencia renal severa y/o hepática leve a moderada. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa Información pre-clínica sobre seguridad No existe evidencia experimental de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad, fetotoxicidad o efectos adversos sobre la fertilidad asociada al sildenafilo. 4. INDICACIONES Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. 5. POSOLOGÍA 5.1. Dosis Adultos: 20 mg cada 8 horas Dosis máxima diaria 60 mg Dosis en pacientes especiales - Insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosificación, ni siquiera en pacientes con insuficiencia severa (depuración de creatinina < 30 ml/minuto). - Insuficiencia hepática: En insuficiencia leve a moderada no se requieren ajustes de dosificación. En insuficiencia severa el uso está contraindicado. - Ancianos: No se requieren ajustes de dosificación. Sin embargo, se recomienda usar con precaución.

3 5.4. Modo de empleo o forma de administración Administrar por vía oral con agua u otras bebidas, con o sin las comidas y preferiblemente a la misma hora todos los días. 6. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en: - Muy frecuentes (>1/10) - Frecuentes (>1/100, <1/10) - Poco frecuentes (>1/1000, <1/100) - Raras (>1/10.000, <1/1.000) - Muy raras (<1/10.000) - Frecuencia no conocida (notificadas durante el uso post-comercialización y en datos de laboratorio) Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Frecuentes: Anemia. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Dispepsia; diarrea. Frecuentes: Náuseas; vómito; reflujo gastroesofágico; distensión abdominal; sequedad de la boca; gastritis; gastroenteritis; hemorroides. - Raras: reflujo gastroesofágico; hemorroides; distensión abdominal; boca seca. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Retención de líquidos. Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Infección del tracto urinario. Poco frecuentes: Hematuria. Trastornos cardiovasculares Muy frecuentes: Rubefacción. Frecuentes: Arritmia ventricular; insuficiencia cardíaca. Frecuencia no conocida: Hipotensión. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea. -

4 - Frecuentes: Insomnio; ansiedad; migraña; temblor; parestesia; hipoestesia; sensación de ardor. Frecuencia no conocida: Convulsiones. Trastornos respiratorios Frecuentes: Epistaxis; tos; congestión nasal; sinusitis; faringitis; rinitis; bronquitis; neumonía. Trastornos músculo-esqueléticos Muy frecuentes: Dolor en las extremidades. Frecuentes: Mialgias; dolor de espalda. Trastornos del oído y laberinto Frecuentes: Vértigo. Frecuencia no conocida: Disminución o pérdida súbita de la audición. Trastornos oculares - Frecuentes: Trastornos visuales; visión borrosa; cromatopsia; cianopsia; fotofobia; irritación ocular; hiperemia ocular; hemorragia retiniana. Poco frecuentes: Reducción de la agudeza visual; diplopía. Frecuencia no conocida: Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA); oclusión vascular retiniana; defectos del campo visual. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Hemorragia peneana; hematospermia; ginecomastia. Frecuencia no conocida: Erección prolongada; priapismo. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Celulitis; eritema; sudor nocturno; alopecia, Frecuencia no conocida: Erupción. Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida: Reacciones de hipersensibilidad. Trastornos generales Frecuentes: Gripe; pirexia; dolor torácico.

5 7. INTERACCIONES 7.1. Con medicamentos, alimentos y bebidas - Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (como cimetidina, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH) pueden disminuir el metabolismo hepático del sildenafilo y, como resultado, aumentar sus concentraciones plasmáticas máximas y la posibilidad de reacciones adversas. Por el contrario, inductores de dicha enzima (como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y bosentán) podrían reducir los niveles séricos del sildenafilo y comprometer su eficacia terapéutica. - Dado que los nitritos y nitratos orgánicos promueven la formación de GMPc en el músculo liso vascular, su combinación con un inhibidor de PDE5 como el sildenafilo puede generar (por potenciación) un cuadro de hipotensión grave y con riesgo de fatalidad. Debido a ello, el uso concomitante de sildenafilo con nitratos (como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y 5- mononitrato de isosorbida), nitritos (como el nitrito de amilo) u otros donadores de óxido nítrico (como el nitroprusiato sódico), está contraindicado. - Se han descrito casos de hipotensión sintomática con el uso concomitante de doxazosina y sildenafilo. Cabe esperar efectos similares con otros bloqueantes alfa-adrenérgicos (como tamsulosina y terazosina) Interferencia con pruebas de laboratorio No se han descrito. 8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 8.1. Generales - El sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden ocasionar disminuciones transitorias de la presión arterial (disminución máxima promedio de 8.4/5.5 mm Hg). Aunque dicho efecto no representa un problema de consideración en la mayoría de las personas, podría afectar negativamente a algunos pacientes con enfermedad cardiovascular. Por tal razón, antes de iniciar un tratamiento con sildenafilo se debe valorar en los pacientes con enfermedad subyacente si la vasodilatación asociada al fármaco podría implicar un riesgo que contraindique su uso. Pacientes con

6 particular susceptibilidad al efecto vasodilatador incluyen aquellos con hipotensión (< 90/50 mm Hg), depleción de volumen, obstrucción del flujo ventricular izquierdo (p.e.: estenosis aórtica) o trastornos graves del control autonómico de la presión sanguínea. - Se debe advertir a los pacientes el grave riesgo que implica el uso de sildenafilo con nitratos o nitritos orgánicos y otros donadores de óxido nítrico. - En pacientes sometidos a tratamiento con antihipertensivos o con bloqueantes alfa-adrenérgicos el uso de sildenafilo incrementa el riesgo de hipotensión debido a su efecto vasodilatador sistémico. Se debe advertir a los pacientes dicha posibilidad. - No se recomienda el uso de este producto en pacientes con hipertensión pulmonar inestable o con insuficiencia cardíaca derecha. - No hay información de ensayos clínicos controlados que establezcan la seguridad y eficacia del sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar y coexistencia de hipotensión (< 90/50 mm Hg), hipertensión (>170/110 mm Hg), angina inestable o con historia reciente (menos de 6 meses) de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmias severas. Por lo tanto, y hasta disponer de mayor información, se contraindica su uso en tales circunstancias. - Durante la comercialización de sildenafilo y otros inhibidores de PDE5 se han descrito casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA), una rara condición oftálmica que cursa con disminución o pérdida de la visión, inclusive permanente, en uno o ambos ojos. Aunque no existen datos suficientes que permitan establecer de manera objetiva una vinculación entre el uso de estos fármacos y la incidencia de NOIANA, se debe considerar dicha posibilidad si durante el tratamiento se presentan alteraciones visuales que sugieran o hagan sospechar su ocurrencia. Así mismo, se debe instruir a los pacientes a suspender el medicamento e informar de inmediato al médico si se produce algún defecto o trastorno visual repentino. - No se conoce la seguridad del sildenafilo en pacientes con enfermedades hereditarias degenerativas de la retina, como la retinitis pigmentosa (un trastorno genético de las fosfodiesterasas de la retina).

7 - Realizar exámenes oftalmológicos periódicos. - Con el uso de sildenafilo se han notificado casos de erección prolongada con duración superior a 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas con duración superior a 6 horas). Se debe advertir a los pacientes la importancia de procurar asistencia médica si se presenta una erección con duración superior a 4 horas, dado que si no es tratada inmediatamente podría mantenerse y provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia sexual. - Usar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como: angulación, fibrosis cavernosa y enfermedad de Peyronie) o condiciones que predispongan a priapismo (como: anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia). - Se ha reportado disminución o pérdida repentina de la audición en asociación con el uso de inhibidores de PDE5, incluido el sildenafilo. Por lo tanto, se debe instruir a los pacientes a informar de inmediato al médico si ello llegara a ocurrir. - Existen reportes post-mercadeo que refieren hemorragias en pacientes tratados con sildenafilo. Aunque hasta la fecha no ha sido posible establecer una relación de causalidad, se recomienda usar precaución y tras valoración del balance riego/beneficio en pacientes con trastornos hemorrágicos, úlcera péptica activa o que reciben antagonistas de la vitamina K. - Se han reportado casos de edema pulmonar con amenaza de muerte con el uso de vasodilatadores pulmonares (principalmente prostaciclina) en pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Por ello, y debido a que no se dispone de información sobre la seguridad del sildenafilo en estos pacientes, se recomienda evitar su empleo en tales circunstancias. Así mismo, en pacientes con hipertensión pulmonar que presenten signos de edema pulmonar durante un tratamiento con sildenafilo, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva no diagnosticada. - Un estudio clínico reveló que en pacientes con hipertensión arterial secundaria a anemia de células falciformes el tratamiento con sildenafilo produjo una mayor incidencia de crisis vaso-oclusivas que requirieron hospitalización que la registrada en el grupo que recibía placebo. Dicha evidencia condujo a la finalización prematura del estudio.

8 - No se ha estudiado la eficacia y seguridad de la combinación de sildenafilo con otros inhibidores de PDE5. Por lo tanto, se recomienda evitar tales asociaciones Embarazo Aunque no se ha evidenciado teratogenicidad ni fetotoxicidad en los ensayos experimentales con sildenafilo, no existen estudios adecuados que demuestren su seguridad en mujeres embarazadas. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia a menos que a criterio médico el balance riesgo-beneficio sea favorable Lactancia Dado que no se conoce si el sildenafilo se excreta en la leche materna, ni se dispone de información sobre la seguridad de su empleo durante la lactancia, su empleo en ese período dependerá de la valoración del balance riesgo / beneficio. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento. 9. CONTRAINDICACIONES - Hipersensibilidad al sildenafilo o a los componentes de la fórmula. - Uso concomitante con nitratos o fármacos dadores de óxido nítrico. - Antecedentes de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. - Retinitis pigmentosa hereditaria. - Insuficiencia hepática severa. - Hipertensión pulmonar asociada a enfermedad veno-oclusiva. - Hipertensión arterial secundaria a anemia de células falciformes. - Hipotensión (< 90/50 mm Hg). - Hipertensión (> 170/110 mm Hg). - Angina inestable. - Historia reciente (menos de 6 meses) de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmias severas. 10. SOBREDOSIS Signos y síntomas Las manifestaciones clínicas de una sobredosificación son cualitativamente similares a las reacciones adversas que cabe esperar con el uso de dosis

9 terapéuticas, aunque de mayor severidad. Se pueden presentar: cefalea, mareos, hipotensión, rubefacción, congestión nasal y trastornos visuales. En pacientes masculinos puede ocurrir erección prolongada Tratamiento Tratamiento sintomático y de soporte. En caso de hipotensión practicar medidas de estabilización (posición Trendelenburg, administración de fluidos IV o uso de agentes vasopresores, según la circunstancia). Debido a la elevada unión a proteínas del fármaco, la diálisis resulta inefectiva. TEXTOS DE EMPAQUE Y ETIQUETAS Vía de administración: Oral. Indicación y Posología: A juicio del facultativo. Advertencias: - Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo vigilancia médica. - No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia, a menos que el médico lo indique. - Si se produce disminución o pérdida repentina de la visión con el uso de este producto, suspéndalo y consulte al médico. - No exceda la dosis prescrita. - Manténgase fuera del alcance de los niños. - Antes de administrar este producto, leer prospecto interno. Contraindicaciones: - Alergia a los componentes de la fórmula. - Pacientes en tratamiento con medicamentos que contienen nitratos. CON PRESCRIPCIÓN FACULTATIVA