Síndrome Metabólico y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

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1 Síndrome Metabólico y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Eduardo Giugno Director del Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo Profesor Adjunto de Neumonología. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires Gabriela Tabaj Medica Neumonóloga Universitaria Médica del Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo Objetivos Definir la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Definir el síndrome metabólico Revisar brevemente los mecanismos inflamatorios implicados en estos trastornos Delinear las bases de la evaluación clínica y tratamiento mediante la ilustración de un caso clínico problema Identificar mejor a los pacientes de alto riesgo con síndrome metabólico en diferentes poblaciones como la EPOC Contenidos Introducción... 2 Definiciones... 2 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica - EPOC... 2 Síndrome Metabólico (SM)... 3 Implicancias clínicas del SM... 3 Epidemiología... 3 Fisiopatología: Vínculo ente EPOC y SM... 4 Perfil inflamatorio... 4 Citoquinas inflamatorias aumentadas en la EPOC:... 4 Reactantes de fase aguda:... 4 Mecanismos fisiopatológicos... 5 Tratamiento farmacológico... 9 Conclusiones Bibliografía... 11

2 Introducción 2 La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una epidemia global en crecimiento. A pesar de la disminución en la mortalidad global por enfermedades cardiovasculares e infecciones, se observa un aumento en la morbilidad y mortalidad relacionada con la EPOC, así como aumenta el envejecimiento poblacional. La EPOC se define como una enfermedad prevenible y tratable con efectos pulmonares y extrapulmonares significativos y en la actualidad, existe un aumento del reconocimiento que la EPOC se extiende más allá de los pulmones y que muchos pacientes tienen comorbilidades que pueden empeorar la capacidad funcional y la calidad de vida. La EPOC se presenta comúnmente en asociación con otras enfermedades como las cardiovasculares, osteoporosis, diabetes y síndrome metabólico (SM), siendo su presencia en mayor medida de lo esperado desde los factores etiológicos comunes, como el tabaquismo, sugiriendo una asociación causal entre estas comorbilidades y los mecanismos fisiopatológicos de la EPOC. Los efectos sistémicos y las comorbilidades de la EPOC aumentan los riesgos de hospitalización, de muerte y los costos sanitarios. Definiciones Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica - EPOC La EPOC se define, según la Guía GOLD (Tabla 1), como un proceso prevenible y tratable, con algunos efectos extrapulmonares importantes que pueden contribuir a su gravedad en determinados pacientes. El componente pulmonar de la EPOC se caracteriza por una limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible. Dicha limitación suele ser progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala del pulmón a partículas o gases nocivos. Estadios GOLD Tabla 1 Estadios GOLD Criterios espirométricos I: Leve FEV 1 /FVC <0.70, FEV 1 80% predictivo II: Moderado III: Severo IV: Muy Severo FEV 1 /FVC <0.70, 50% FEV 1 <80% predictivo FEV 1 /FVC <0.70, 30% FEV 1 <50% predictivo FEV 1 <30% predictivo o FEV 1 <50% predictivo más insuficiencia respiratoria crónica Se debe considerar un diagnóstico de EPOC en cualquier paciente que presente disnea, tos o producción crónica de esputo y/o antecedentes de exposición a factores de riesgo de la enfermedad, en particular el tabaquismo. Al realizar una espirometría, deben determinarse: 1. Capacidad Vital Forzada (FVC por sus siglas en inglés) 2. Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV 1 ) 3. El cociente FEV 1 /FVC.

3 Los resultados de la espirometría se expresan como porcentaje (%) del valor de referencia utilizando los valores normales apropiados para el género, la edad y la estatura del individuo Síndrome Metabólico (SM) Representa un grupo de factores de riesgo que aumenta el riesgo de desarrollar diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular fatal y no fatal, así como mortalidad por cualquier causa. Se trata de una condición frecuentemente hallada en individuos mayores de 60 años y predispone a la inflamación sistémica y a la inactividad física, siendo ambas condiciones marcadores extrapulmonares relevantes de morbilidad y mortalidad en pacientes con EPOC. El SM, además se ha reconocido como un estado protrombótico y proinflamatorio, asociado con altos niveles de biomarcadores de inflamación como la proteína C reactiva (PCR), IL-6 y fibrinógeno. 3 Implicancias clínicas del SM El SM es un factor de riesgo importante para el desarrollo posterior de enfermedad cardiovascular y/o diabetes tipo 2. Por lo tanto, es clave el diagnóstico de SM, ya que identificamos un paciente que necesita la modificación del estilo de vida enfocado en la reducción de peso y el aumento de la actividad física Epidemiología La EPOC continúa siendo un serio problema mundial de salud, impacta tanto a nivel individual como en la sociedad en su conjunto, por sus significativos costos sanitarios directos e indirectos. Se piensa que para la década esta enfermedad será la tercera cusa de muerte, (aproximadamente 4.5 millones de personas), sólo superada por la enfermedad cardíaca isquémica y la cerebrovascular. Estudios realizados en diferentes regiones y países del mundo revelaron que el subdiagnóstico es universal, el estudio IBEREPOC realizado en España reveló que el 78.8% de los pacientes no estaban diagnosticados, el estudio NHANES III, realizado en USA mostró que el 66.3% se encontraban en la misma situación y el estudio PLATINO, realizado en 5 ciudades de América Latina mostró falta de diagnóstico en el 88.7%. Esta situación se explica porque el diagnóstico se realiza en fases avanzadas de la enfermedad, cuando es clínicamente aparente, es decir, cuando el paciente consulta por sus síntomas. Es interesante señalar que los casos en que está involucrada la mujer se han duplicado en los últimos 20 años, ha dejado de ser como se creía, una enfermedad de hombres ancianos, ya que afecta a hombres en plena actividad productiva y también ha impactado fuertemente en la mujer. Otros estudios como el de Halbert publicado en la Revista Europea de Medicina Respiratoria de 2006 mostraron una prevalencia cercana al 10%. La prevalencia del SM, se evaluó en 8814 adultos en los Estados Unidos que participaron en la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III, 1988 a 1994). La prevalencia general fue de 22%, con un aumento dependiente de la edad (6%, 7%, 43,5% y 42% para las edades de <20 años, 20 a 29 años, 60 a 69 años, y >70 años, respectivamente). Además de la edad, la etnia y el peso, otros factores se asociaron a mayor riesgo de SM en el NHANES III, y éstos incluyeron la menopausia, el tabaquismo, bajos ingresos familiares, dieta alta en carbohidratos, no consumo de alcohol y la inactividad física. En un trabajo publicado en la revista de rehabilitación, el 43% de pacientes con EPOC y el 21% de los controles presentaba 3 o más determinantes del SM, y tanto hombres como mujeres revelaban obesidad abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL e hiperglucemia. En otra serie publicada en el Reino Unido, con 2962 pacientes ingresados en un programa de rehabilitación respiratoria, el 62% presentaba SM. Los pacientes con EPOC presentan 2 a 3 veces mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, sin embargo, los mecanismos responsables de esta asociación siguen siendo en gran medida desconocidos.

4 Además, los pacientes con EPOC estarían en riesgo para el desarrollo de SM, ya que estos pacientes están limitados por los síntomas respiratorios y adoptan un estilo de vida sedentario, lo que aumenta el riesgo de ganancia de peso y resistencia a la insulina. En un estudio recientemente publicado por Watz, se evaluó la frecuencia de coexistencia de SM en 30 pacientes con bronquitis crónica (BC) y 170 pacientes con EPOC. La prevalencia de SM en pacientes con BC, EPOC Gold I, II, III, y IV, fueron 53%, 50%, 53%, 37% y 44%, respectivamente (promedio 47.5%). Además, los niveles de PCR e IL-6 fueron significativamente superiores en pacientes con SM, mientras que el nivel de actividad física se redujo significativamente. El análisis multivariado de regresión lineal reveló que la presencia de SM, el nivel de actividad física, y los estadios GOLD y la BC fueron predictores independientes de niveles de PCR e IL-6. Fisiopatología: Vínculo ente EPOC y SM Perfil inflamatorio El mecanismo potencial que vincula la EPOC con las comorbilidades es la inflamación sistémica. Otros posibles mecanismos, que no son mutuamente excluyentes, son las predisposiciones genéticas, la falta de actividad física secundaria a la obstrucción de las vías respiratorias, y la hipoxia crónica. 4 La inflamación sistémica y la inactividad física son marcadores de la severidad de la enfermedad y están relacionados con las exacerbaciones, hospitalizaciones y mortalidad en esta población. La inactividad física y el SM son determinantes de la inflamación sistémica y no han sido estudiados en detalle en pacientes con EPOC. La compleja relación del SM, la inactividad física, y la gravedad de la enfermedad pulmonar con la inflamación sistémica en pacientes con EPOC es en gran medida, desconocida. Algunas citoquinas inflamatorias y proteínas de fase aguda están aumentadas en los pacientes con EPOC, particularmente durante las exacerbaciones. Citoquinas inflamatorias aumentadas en la EPOC: 1. Factor de necrosis tumoral α: TNFα 2. Interleuquinas: IL -6, CXCL8 (IL-8), IL-18 Reactantes de fase aguda: 1. Proteína C reactiva (PCR) 2. Amiloide sérico A 3. Fibrinógeno Estos mediadores se encuentran elevados en plasma, así como en el líquido del lavado broncoalveolar (LBA), lo que sugiere que estas citoquinas representan un derrame de mediadores desde los pulmones. Dado que estas citoquinas circulantes son comunes a muchas enfermedades inflamatorias, este mecanismo es difícil de verificar. Sin embargo, recientemente, se identificó que el surfactante de la proteína D, biomarcador producido exclusivamente por neumonocitos tipo II, se encuentra elevado en la circulación de pacientes con EPOC, proporcionando una evidencia más directa de la hipótesis de derrame desde los pulmones. Sin embargo, no hay una estrecha correlación entre la concentración de mediadores en esputo y la sangre, lo que sugiere que otros factores también están involucrados. Los pacientes con EPOC presentan inflamación a nivel pulmonar que puede extenderse a la circulación sistémica, lo que lleva a debilidad del músculo esquelético y la propensión a la caquexia y el aumento

5 de las enfermedades cardiovasculares, metabólicas y óseas, y depresión. Esta inflamación pulmonar también puede incrementar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. En pacientes fumadores puede haber una predisposición genética al desarrollo de EPOC, que podría estar relacionada además, con la susceptibilidad genética a las enfermedades comórbidas. La obstrucción de la vía aérea reduce la actividad física y provoca la hipoxia, que puede contribuir a la debilidad del músculo esquelético, así como a las comorbilidades. La inactividad física como consecuencia de la limitación progresiva del flujo aéreo puede ser un factor importante en la promoción de algunas comorbilidades, tales como debilidad muscular, osteoporosis, y las enfermedades cardiovasculares. También hay cada vez más evidencia que el enfisema representa el envejecimiento acelerado de los pulmones y que muchas de las comorbilidades asociadas con la EPOC, como la osteoporosis, falla cardíaca, y diabetes, son también enfermedades de envejecimiento acelerado y pueden ser una consecuencia de la síntesis reducida de moléculas anti-envejecimiento, como las sirtuinas. Mecanismos fisiopatológicos La patogénesis del SM presenta múltiples orígenes. La obesidad, el sedentarismo, junto con una dieta nociva, y desconocidos factores genéticos interactúan para producir el síndrome. Estos factores de riesgo pueden impactar a diferentes niveles: por un lado, el sujeto puede padecer EPOC y por otro lado, puede sufrir obesidad. Para que estos desórdenes se produzcan, interactúan diferentes factores genéticos, ambientales y susceptibilidad individual. Estos dos desórdenes dan origen a la cascada inflamatoria que activa diferentes células liberadoras de mediadores, tales como citoquinas, que dan lugar a diferentes alteraciones con un resultado final que es la EPOC y el SM (Figura 1). Figura 1 Activación de citoquinas producidas por obesidad y EPOC que producen SM Factores de riesgo Tabaco Polución ambiental Inactividad 5 Obesidad EPOC Activación tejido adiposo Inactividad Inflamación local bronquial Reducción de la función pulmonar Hipoxia Liberación citoquinas Inflamación sistémica Resistencia a la insulina Aterosclerosis à rigidez arterial à Hipertensión Dislipemia Síndrome metabólico

6 6 Los adipocitos liberan una serie de hormonas como la adiponectina, que reduce los triglicéridos plasmáticos y mejora el metabolismo de la glucosa; y la leptina que actúa como un regulador del apetito. Además, actúan sobre diferentes citoquinas (IL-1, IL-6, PG, ET), amplificando la respuesta inflamatoria, de la misma manera que actúan los macrófagos (Figura 2). Esta inflamación lleva finalmente a la presentación de varios componentes del SM. Por otro lado, pensemos la repercusión funcional que presenta la obesidad sobre la función pulmonar: el paciente obeso es un potencial paciente respiratorio, ya que puede presentar disminución de los volúmenes pulmonares: capacidad pulmonar total (TLC), capacidad residual funcional (FRC) y volumen de reserva espiratorio (ERV) y aumento de la resistencia pulmonar, además de poder presentar síndrome de hipoventilación por obesidad y apnea obstructiva del sueño. A medida que aumenta el IMC, luego de los kg/m 2, disminuyen el cociente FEV1/FVC, la VC, FRC y ERV, mostrando el rol negativo de la obesidad sobre el aparato respiratorio. Figura 2 Amplificación de la respuesta inflamatoria por efecto de adipocitos y macrófagos Adipocitos Macrófagos Leptina Adiponectina FFA IL 1 IL 6 Prostaglandinas Endotelinas PCR INFLAMACIÓN Aumento de grasas Obesidad Resistencia a la Insulina Dislipemia Disfunción endotelial Hipertensión arterial TNF- α à NF- kb Actividad. Caso clínico Paciente de género masculino, de 54 años de edad, con antecedentes de tabaquismo de 20 paquetes/año que presenta disnea progresiva de 5 años de evolución, actualmente grado 3 del Medical Research Council (MRC) (Tabla 2). Tabla 2 Grados de Disnea: Medical Research Council (MRC) 0 Sin disnea excepto ejercicios extremos 1 Disnea por acortamiento de la respiración cuando camina rápido o sube una pendiente Camina más lento que otras personas de la misma edad por disnea, o tiene que parar, 2 caminando al mismo paso, en el llano Para al caminar después de caminar cerca de 90 metros o después de algunos minutos de 3 caminar en el llano 4 Demasiado disneico para dejar la casa o disnea cuando se viste o desviste

7 7 Cálculo de la carga tabáquica en paquetes/año: Número de cigarrillos fumados por día x años de fumador 20 Su espirometría muestra un defecto ventilatorio obstructivo de grado severo (Figura 3): FVC (L) 3.02 (71%) FEV 1 (L) 1.35 (41%) FEV 1 /FVC (%) 45 Figura 3 Espirometría con defecto obstructivo respiratorio severo El paciente además refiere historia de hipertensión arterial y diabetes no insulino requirente. Datos del examen físico: Peso: 98 Kg, Talla 174 cm, IMC 32.3 kg/m 2, TA 135/95 mm Hg; perímetro abdominal 106 cm. Murmullo vesicular disminuido globalmente y el resto no presentaba anormalidades. Datos del laboratorio: Glucemia: 115 mg/dl, colesterol total: 284 mg/dl, colesterol HDL 37 mg/dl, colesterol LDL 212 mg/dl, triglicéridos 194 mg/dl. La radiografía de tórax mostró signos de hiperinsuflación, diafragmas planos, atenuación de la vasculatura periférica e hiperclaridad retroesternal (Figura 4).

8 7 Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular 8 Figura 4 El ECG mostró taquicardia sinusal. La pulsioximetría reveló saturación de oxígeno de 93% en reposo. El paciente tenía diagnóstico de EPOC desde hacía 3 años y realizaba tratamiento farmacológico con esteroides inhalados más broncodilatadores de acción prolongada. Actividad 1) Estamos ante un paciente con diagnóstico de EPOC, de grado severo según GOLD. Enumere los otros diagnósticos que presenta el paciente. 2) Según su criterio, el paciente presenta SM? a. Sí b. No Como vemos, estamos ante un paciente complejo, que tiene comorbilidades muy importantes asociadas a la EPOC y debemos realizar una evaluación minuciosa que nos va a ayudar en el manejo clínico. Estudios complementarios de utilidad para una evaluación integral: 1. Test de marcha de 6 minutos Se utiliza para medir la distancia recorrida por el paciente durante 6 minutos caminando a la máxima velocidad que puede hacerlo sobre un piso plano. Se puede expresar en porcentaje y evalúa también si el paciente desatura a la marcha. 2. Estado ácido base en reposo al aire ambiental 3. Evaluación cardiológica Eco doppler cardíaco con medición de presión sistólica de la arteria pulmonar, presurometría. Una vez que hemos evaluado al paciente de manera integral, tenemos guías que nos serán de utilidad para el tratamiento de las diferentes comorbilidades. El manejo incluye las medidas no farmacológicas y el tratamiento farmacológico. Actividad 3) Describa las medidas no farmacológicas La prevención o reducción de la obesidad, especialmente la obesidad abdominal, es el principal objetivo terapéutico en pacientes con SM.

9 En las personas en quienes el cambio en el estilo de vida no es suficiente y se considera que están en riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular, se requiere tratamiento farmacológico. Deben ser tratadas la dislipemia, la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina. La hiperglucemia se asocia con pobres resultados en pacientes internados por exacerbaciones de EPOC, así por cada aumento de 18 mg/dl en la glucemia, el riesgo absoluto de complicaciones aumenta en 15%, independientemente de la edad, género, diagnóstico previo de diabetes y severidad de la EPOC. La rehabilitación respiratoria actúa sobre la desensibilización central a la disnea, disminuye la ansiedad y la depresión, reduce la hiperinflación dinámica y mejora la función del músculo esquelético. Es conveniente un abordaje multidisciplinario que incluya evaluación nutricional de salud mental. Tratamiento farmacológico Se pueden utilizar diferentes guías y consensos para el manejo de las diferentes comorbilidades, entre las cuales se encuentran: Consenso de la Asociación Americana de Diabetes Guía 2007 para el manejo de la Hipertensión arterial (Sociedad Europea de Hipertensión y Sociedad Europea de Cardiología) ATP III Iniciativa global para el tratamiento de la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: Guía GOLD Con respecto al tratamiento de los pacientes con EPOC, en primer lugar y como medida fundamental que repercute sobre la mortalidad y el estado de salud es la cesación tabáquica. En segundo lugar, recomendamos la rehabilitación respiratoria, o bien la actividad física moderada en caso de no poder incluir al paciente en un programa de rehabilitación. 9 Farmacológicamente, contamos con: Broncodilatadores, preferentemente los de acción prolongada: β 2 agonistas: indacaterol, salmeterol, formoterol Anticolinérgicos: tiotropio Estos fármacos son la base del tratamiento inicial de los pacientes con EPOC. Esteroides inhalados Fluticasona Budesonide Se utilizan principalmente en aquellos pacientes exacerbadores frecuentes, estadios graves y muy graves. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 Roflumilast Indicados en pacientes con fenotipo de bronquitis crónica (tos y expectoración habitual por más de 3 meses durante 2 años consecutivos excluyendo otras enfermedades).

10 Conclusiones 10 El SM es una condición frecuente entre las personas mayores de 60 años, y predispone a los individuos afectados a la inflamación sistémica y a la inactividad física. Representa un conjunto de factores de riesgo (obesidad abdominal, dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial, e insulinorresistencia) que predisponen a los pacientes a la inflamación sistémica y enfermedad cardiovascular. Así como la hipertensión, diabetes, y dislipidemia se encuentran frecuentemente en pacientes con EPOC, la frecuencia y las consecuencias asociadas del SM necesitan más estudios en esta población. El SM está frecuentemente presente en pacientes con EPOC. Se debe realizar espirometría en mayores de 40 años, fumadores y con síntomas respiratorios Hay una correlación patogénica compleja con implicancias fisiopatológicas entre la EPOC y el SM. Los componentes de la EPOC y el SM requieren mucha atención para su correcto tratamiento. El modelo de la rehabilitación, incluyendo la actividad física puede ser el camino para el mejor manejo de estas condiciones coexistentes. Ambas enfermedades son extremadamente prevalentes y muy costosas. Ambas enfermedades tienen que ver con estilos de vida (alimentación, tabaquismo); también comparten aspectos patogénicos como la inflamación y la inmovilidad; además complicaciones secundarias como los tumores o las enfermedades cardiovasculares y ambas se potencian para mutuamente disminuir el estado de salud y la calidad de vida de los pacientes, comparten una alta morbilidad y mortalidad y finalmente ambas como dice la definición de la EPOC pueden ser prevenidas y tratadas. Actividades. Clave de respuestas 1) a. Hipertensión arterial b. Dislipidemia c. Aumento del perímetro abdominal d. Obesidad e. Hiperglucemia alterada en ayunas 2) Sí 3) Promoción de estilo de vida saludable a. Restricción calórica (5-10% de pérdida de peso en el primer año) b. Aumento moderado de la actividad física c. Cambios en la composición de la dieta

11 Bibliografía 11 Barnes PJ; Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33: Crisafulli E; Costi S; Luppi F; et al. Role of comorbidities in a cohort of COPD patients undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax 2008;63: Ford E; Giles W; Dietz W. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287: Ford E; Kohl H III; Mokdad A; et al. Sedentary behavior, physical activity, and the metabolic syndrome among US adults. Obes Res 2005;13: Gan W; Man S; Senthilselvan A; Sin D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59: Global Burden of COPD: Systematic review and meta-analysis. Halbert Eur Respir J 2006;28: 523 Groenewegen K; Postma D; Hop W; et al. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008;133: Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Guía GOLD 2010 Ito K; Barnes P. Chest 2009;135: Marquiz K et al. The metabolic syndrome in patients with COPD. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation 2005;25: Mora S; Lee I; Buring J; et al. Association of physical activity and body mass index with novel and traditional cardiovascular biomarkers in women. JAMA 2006;295: Rabe K; Hurd S; Anzueto A; et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Sin D; Leung R; Gan W; Man S. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study. BMC Pulm Med 2007;7:13 Watz H; Waschki B; Kirsten A; et al. Chest 2009;136(4):