CAPÍTULO 7.5. Antonio Ferreras. CAPÍTULO 7. Pruebas estructurales INTRODUCCIÓN

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1 CAPÍTULO 7. Pruebas estructurales CAPÍTULO 7.5 OCT. Otras aproximaciones al diagnóstico estructural del glaucoma. Exploración de la región macular, células ganglionares y lámina cribosa Antonio Ferreras INTRODUCCIÓN Clásicamente, la perimetría automatizada blanco-blanco ha sido considerada como la prueba de referencia para el diagnóstico y seguimiento del glaucoma. Sin embargo, las nuevas tecnologías de diagnóstico por imagen, que proporcionan datos objetivos, cuantitativos y reproducibles, también se están convirtiendo en pruebas imprescindibles para diagnosticar y monitorizar la respuesta al tratamiento de esta enfermedad. Entre las técnicas de estudio estructural en el glaucoma, la tomografía óptica de coherencia (OCT) de dominio espectral ha llegado a ser la más utilizada en la práctica clínica por su polivalencia. El aumento de velocidad de adquisición de los barridos-a de los nuevos OCTs (más de por segundo) ha permitido obtener imágenes tridimensionales de las estructuras oculares, y los avances en la tecnología de la fuente de luz han mejorado la resolución de las imágenes (1), permitiendo una mejor segmentación de las capas de la retina, así como una mayor precisión de las mediciones, menos artefactos y en definitiva, una mejor reproducibilidad de los parámetros de la OCT (2-4). Todos los OCTs comercializados han ido actualizando su software e incorporando nuevos programas y bases de normalidad. Actualmente, estos equipos incluyen herramientas de análisis macular que permiten diagnosticar y seguir numerosas patologías de la mácula y de la retina, así como protocolos de evaluación de la CFNR peripapilar y de la morfología papilar usados para el glaucoma y enfermedades neurooftalmológicas. También permiten evaluar estructuras del polo anterior, como la córnea, el ángulo camerular, posición del iris, cristalino, etc y además, la mayoría ya incluye algún programa que segmenta el complejo de células ganglionares. Análisis de células ganglionares mediante OCT en el glaucoma El glaucoma primario de ángulo abierto ha sido definido como una neuropatía del nervio óptico multifactorial y adquirida, caracterizada por la pérdida de las células ganglionares y sus axones en la retina (5,6). El daño en la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) habitualmente se sigue de cambios característicos en la morfología papilar y defectos típicos en el campo visual. Aunque la mácula representa menos del 2% de la superficie de la retina, contiene más del 30% de las células ganglionares, y teóricamente sería un lugar ideal para detectar precozmente la pérdida de las mismas (7). Por tanto, ya que el glaucoma es una neuropatía en la que se produce la muerte y desaparición de las células ganglionares de la retina, parece lógico prestar especial atención al estudio de la capa de células ganglionares a nivel macular. No hay un acuerdo general a la hora de definir al término «mácula». Muchos clínicos lo usan para referirse a la región entre las arcadas vasculares, mientras que los anatómicos consideran que es una región pigmentada mucho más pequeña (mácula lútea). En este capítulo se considerará a la mácula como la región de 8 centrada en la fóvea. Las células ganglionares de la retina se distribuyen en 3 capas dentro de la retina. Los axones de las células ganglionares constituyen la CFNR, el cuerpo neuronal formaría la propia 171

2 Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto Figura 1: Distribución normal de los espesores de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna alrededor de la fóvea en sujetos sanos. capa de células ganglionares y las dendritas de las células ganglionares formarían la plexiforme interna. Al conjunto de estas 3 capas se le conoce como complejo de células ganglionares. En individuos sanos, el espesor de la plexiforme interna fuera de la fóvea es prácticamente constante. La capa de células ganglionares presenta un incremento parafoveal máximo a 4-5 (fig. 1) (8). La contribución de la capa de células ganglionares al espesor del conjunto de células ganglionares y plexiforme interna es mayor en las zonas próximas a la fóvea, mientras que a partir de los 6 esta tendencia se invierte. La morfología papilar y de la orientación de las fibras alrededor de ella tiene unas variaciones fisiológicas muy importantes que contribuyen a aumentar la varianza de las bases de normalidad. Entre sujetos normales, la papila cambia de tamaño y forma, puede inclinarse, alargarse e incluye vasos que condicionan su aspecto y dificultan la evaluación de su verdadera morfología central (8,9). Sin embargo, las capas más internas de la retina a nivel macular (capa de células ganglionares y plexiforme interna) tienen una menor variabilidad interindividual, que incluso puede ser reducida cuando los mapas de espesores se convierten a una forma canónica (10). La segmentación aislada de estas capas es complicada, ya que es muy difícil obtener medidas precisas de los espesores de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna de forma independiente. Así, los programas de análisis para células ganglionares comercializados hasta ahora, segmentan ambas de forma conjunta y ofrecen valores de espesores para ambas o para todo el complejo de células ganglionares. En los ojos normales, la distribución de estas capas adquiere una forma de anillo elipsoidal alrededor de la fóvea (7,10-12). La capa de células ganglionares y la plexiforme interna se reducen en el glaucoma (fig. 2), sobre todo la capa de células ganglionares, pero incluso en casos muy avanzados, siempre queda un espesor residual. A este espesor residual contribuye fundamentalmente la plexiforme interna (13). Se han descrito otros factores independientes asociados con el adelgazamiento conjunto de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna como el adelgazamiento global de la CFNR peripapilar, edad avanzada, mayor longitud axial del globo ocular y género masculino (11). Estos factores fueron confirmados por otro estudio posterior (14), a excepción del género, ya que los autores encontraron que el adelgazamiento de la suma de la capa de células ganglionares y la plexiforme interna se asoció de forma independiente con el sexo femenino (a nivel supero-temporal e ínfero-temporal). La capacidad diagnóstica para el glaucoma incipiente del análisis conjunto de la capa de células ganglionares y la plexiforme interna ha mostrado una habilidad similar al estudio de los espesores de la CFNR peripapilares o a los parámetros de morfología papilar (15). Sin embargo, la ventaja teórica del estudio de la capa de células ganglionares sería mejorar el balance de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico precoz del glaucoma. En este sentido, Nakano et al. (16) utilizando un OCT con sistema de seguimiento de mirada (Spectralis; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania) y una técnica para reducir el ruido granular de las imágenes, obtuvieron cortes radiales centrados en la fóvea de alta calidad sobre los que realizaron una segmentación manual de la CFNR, de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna de forma independiente. Los autores, evaluaron 37 sospechosos de glaucoma (morfología papilar glaucomatosa y perimetría automatizada convencional normal) y 35 ojos controles sanos, y encontraron que la sensibilidad del espesor de la capa de células ganglionares (corte vertical) fue del 81%, frente al 49% de la CFNR a nivel macular, al 5% de la plexiforme interna, al 60% de la segmenta- 172

3 7.5. OCT. Otras aproximaciones al diagnóstico estructural del glaucoma Figura 2: Este caso clínico permite ilustrar el potencial del análisis multimodo para el diagnóstico del glaucoma. a: Evaluación conjunta de la imagen aneritra de fondo de ojo y de OCT papilar adquiridas con Cirrus Photo 800 (Carl Zeiss Meditec). En la imagen funduscópica (izquierda) se aprecia un gran defecto en sector inferior que coincide con una reducción del anillo neurorretiniano y aumento de la excavación en la OCT papilar (derecha). b: Informe combinado de campo visual y análisis papilar por OCT (CFNR y morfología papilar) que confirma el defecto en sector observado en la fotografía monocromática. 173

4 Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto Figura 2c: Análisis del espesor combinado de la capa de células ganglionares + plexiforme interna obtenido con el Cirrus 4000 (Carl Zeiss Meditec) en el que se observa la reducción de estas capas a nivel del defecto de la CFNR. ción conjunta de la capa de células ganglionares y plexiforme interna y al 43% del espesor global de la CFNR peripapilar. La especificidad fue del 100% para la capa de células ganglionares y para la plexiforme interna, y ligeramente inferior para la CFNR (97%). Los resultados de este estudio confieren un importante papel a los espesores de la capa de células ganglionares en el diagnóstico precoz del glaucoma, especialmente si son evaluados de forma aisla- 174

5 7.5. OCT. Otras aproximaciones al diagnóstico estructural del glaucoma da con independencia de la plexiforme interna. Aún así, se necesitan más estudios en esta línea que confirmen estos resultados y proporcionen una evidencia sólida para poder conocer el lugar óptimo de estos análisis en los protocolos de pruebas diagnósticas para el glaucoma. Medeiros et al. (17) partiendo de un modelo teórico de cálculo del número de células ganglionares (18,19), a partir de las mediciones del espesor de la CFNR peripapilar obtenidas con el OCT de dominio del tiempo Stratus (Carl Zeiss Meditec, Dublin, Ca, EEUU) y de la sensibilidad retiniana evaluada con la perimetría automatizada convencional (Humphrey, 24-2 SITA Standard; Carl Zeiss Meditec), encontraron que la tasa de pérdida de células ganglionares combinando estructura y función tenía una capacidad diagnóstica para detectar progresión en el glaucoma mejor que las medidas estructurales o funcionales evaluadas de forma independiente. En otro estudio (20), este mismo grupo encontró que existía una relación no lineal entre el defecto medio del campo visual y el número de células ganglionares. En este caso, el número de células ganglionares se calculó con el mismo método, pero a partir de resultados de espesores de la CFNR medidos con el OCT de dominio espectral Cirrus (Carl Zeiss Meditec). En estadios iniciales del glaucoma, la pérdida de células ganglionares produce un cambio pequeño en el defecto medio de la perimetría automatizada convencional, mientras que produce un mayor cambio relativo en los espesores de la CFNR peripapilar. Sin embargo, en glaucomas avanzados la reducción del número de células ganglionares produce un mayor cambio en el defecto medio con mínima repercusión en los espesores peripapilares de la CFNR. Siguiendo esta última metodología (21), también observaron que el número de células ganglionares estaba sensiblemente reducido con respecto a ojos sanos, incluso en casos de glaucomas incipientes (defecto medio: 2,2 db). La pérdida media de células ganglionares con respecto al grupo control fue del 28% (rango del 6 al 57%) en el momento de detectar el primer defecto en el campo visual y el rendimiento diagnóstico del número de células ganglionares fue mejor que el del espesor global de la CFNR peripapilar (áreas bajo la curva ROC de 0,95 frente a 0,88, respectivamente). Por tanto, hay que tener presente que habitualmente va a haber una pérdida importante del número de células ganglionares en el momento en que empiecen a aparecer defectos glaucomatosos en la perimetría automatizada convencional. La relación entre el espesor del complejo de células ganglionares a nivel macular, tanto superior como inferior, y la sensibilidad retiniana en el área macular del hemicampo correspondiente es moderada (22). No obstante, esta relación es más fuerte que la que existe entre los espesores de la CFNR peripapilar de los haces de fibras correspondientes a la mácula (área temporal del anillo) y la sensibilidad media de los puntos del campo visual correspondientes a la visión central. Algunos autores han sugerido que la rejilla 24-2 de la perimetría Humphrey no tiene un diseño óptimo para detectar el daño a nivel macular (23,24), y este hecho también condicionaría esta asociación moderada entre el complejo de células ganglionares y la sensibilidad retiniana en los 4 puntos centrales (6 ) del campo visual. Evaluación del espesor de la retina a nivel macular en el glaucoma Los protocolos de análisis macular miden el espesor de todas las capas de la retina alrededor de la fóvea, así se recoge información que correspondería a parte de los polos superior e inferior de la papila, así como del lado temporal. Sin embargo, la retina nasal no tendría representación a nivel macular. Además, estos análisis incluyen todas las capas de la retina, incluso aquellas que no se afectan por el glaucoma, lo que sumado a lo anterior condicionaría que la capacidad diagnóstica de los espesores maculares medidos con OCT fueran menos sensibles para el glaucoma que los espesores de la CFNR peripapilares (25). Otra limitación teórica de los análisis para el diagnóstico del glaucoma basados en la mácula en comparación con los basados en la evaluación de la CFNR alrededor del disco óptico, sería que a nivel macular se 175

6 Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto encuentran entre el 30 y el 50% de todas las células ganglionares, sin embargo en la CFNR peripapilar se evaluaría el estado de los axones del 100% de las células ganglionares de la retina, lo cual favorecería que estos últimos fueran más sensibles para el glaucoma. Por otro lado, la evaluación de la CFNR peripapilar se realiza en un anillo de 3,4 mm de diámetro centrado en la papila, y por ello cualquier defecto incipiente que no repercuta con cambios suficientes a nivel de ese barrido circular pasaría desapercibido. También hay que tener presente que el hecho de incluir las áreas nasales y temporales (donde los cambios glaucomatosos incipientes son muy raros) podría bajar la sensibilidad de la prueba, hasta el punto de que diversos autores sugieren evaluar con detalle los cambios en el eje vertical de la papila, obviando las zonas más nasales y temporales (26-28). Na et al. encontraron que, en general, los espesores de la CFNR peripapilares tenían una mejor rentabilidad diagnóstica para el glaucoma que los parámetros de espesores maculares, sin embargo estos últimos, fueron más útiles en pacientes con áreas de disco grandes y se vieron menos afectados por la calidad de las imágenes adquiridas (25). En otro estudio (29) también observaron que el espesor conjunto de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna tenía mejor capacidad diagnóstica para el glaucoma que otros análisis maculares (CFNR macular, capas externas de la retina externa y espesor macular total), aunque ninguno de ellos fue superior al espesor de la CFNR peripapilar. Sin embargo, estos análisis maculares, fueron igual de eficaces que la evaluación de la CFNR peripapilar para detectar progresión. responsables de diferentes efectos en la presión intraocular (30-32). Se ha sugerido que el espesor de la lámina cribosa podría estar relacionado con el defecto medio del campo visual (33,34). La dificultad para explorar la lámina cribosa hace que la mayoría de la información disponible se haya obtenido a partir de animales de experimentación o de cadáveres. Sin embargo, los nuevos OCT de dominio espectral permiten la visualización in vivo de esta estructura (fig. 3), especialmente cuando se utiliza el modo de profundidad de imagen mejorado (EDI). Park et al. (34) encontraron que el espesor de la lámina cribosa estaba reducido en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto o glaucoma normotensional con respecto al grupo control. Además, en el grupo de glaucomas normotensionales, observaron que este adelgazamiento era mayor si se trataba de casos con hemorragias papilares. En un estudio más reciente, Park et al. (35) observaron que la capacidad diagnóstica del espesor de la lámina cribosa medido con OCT, usando el modo EDI, presentó un mejor balance de sensibilidad-especificidad para el diagnóstico de glaucomas primarios de ángulo abierto (neuropatía óptica glaucomatosa) que el espesor de la CFNR en el cuadrante inferior, que fue el parámetro con mejor rentabilidad diagnóstica entre los espesores de la CFNR peripapilar, aunque la diferencia entre las áreas bajo la curva ROC no fue significativa. Sin embargo, sí que encontraron un área bajo la curva ROC signifi- Estudio de la lámina cribosa mediante OCT en el glaucoma Los cambios estructurales en la región laminar del nervio óptico han sido implicados en la patogénesis del glaucoma. Cada vez hay más evidencia de que la lámina cribosa supone un paso crítico para los axones de las células ganglionares y que diferencias anatómicas en esta estructura son Figura 3: Imagen de alta definición adquirida con el Cirrus 4000 (Carl Zeiss Meditec) en modo EDI. Se puede apreciar el espesor de la lámina cribosa como el espacio marcado entre las 2 cruces. 176

7 7.5. OCT. Otras aproximaciones al diagnóstico estructural del glaucoma cativamente mayor para el espesor de la lámina cribosa, comparado con el espesor de la CFNR del mejor parámetro del análisis peripapilar, en glaucomas normotensionales incipientes. La edad y la longitud axial del globo ocular se asociaron con espesores más gruesos de la lámina cribosa, pero la asociación fue más fuerte con el tipo de glaucoma (normotensional). Este análisis requiere imágenes de muy buena calidad y en algunos casos es imposible identificar el límite posterior de la lámina cribosa (12-13% en el estudio descrito). Conclusiones El espesor de la capa de células ganglionares parece tener una elevada sensibilidad para el diagnóstico precoz del glaucoma. Esta sensibilidad es mayor cuando se analiza la capa de células ganglionares con independencia de la plexiforme interna. En general, la evaluación completa del espesor de la retina a nivel macular no supera a la rentabilidad diagnóstica de los parámetros de CFNR peripapilares. La capacidad diagnóstica del espesor de la lámina cribosa medido con OCT podría ser similar a la de los espesores de la CFNR peripapilar o incluso superior para el glaucoma normotensional incipiente. Este análisis constituye una herramienta que necesita de más estudios para confirmar los hallazgos actuales. La calidad de las imágenes adquiridas con OCT influye en la precisión de las mediciones. La pérdida de células ganglionares por el glaucoma, habitualmente no afecta a la calidad de vida hasta etapas avanzadas de la enfermedad. Existe una gran variabilidad morfológica de la papila entre individuos, aunque ésta suele ser menor a nivel macular. También existe una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento por glaucoma y en la velocidad de progresión de la pérdida visual, por lo que el diagnóstico precoz, la estratificación por niveles de riesgo de progresión y un seguimiento adecuado son claves para evitar una pérdida de la visión que afecte a la calidad de vida. BIBLIOGRAFÍA 1. Ferreras A, Pablo LE. Imaging of the retinal nerve fiber layer with spectral-domain optical coherence tomography in patients with glaucoma. Eur Ophthalmic Rev 2010; 4: Schuman JS. Spectral domain optical coherence tomography for glaucoma (an AOS thesis). Trans Am Ophthalmol Soc 2008; 106: Leung CK, Cheung CY, Weinreb RN, et al. Retinal nerve fiber layer imaging with spectral-domain optical coherence tomography: a variability and diagnostic performance study. Ophthalmology 2009; 116: Mwanza JC, Oakley JD, Budenz DL, Chang RT, Knight OJ, Feuer WJ. 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