Consenso cáncer de próstata de alto riesgo

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1 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo Análisis desde la perspectiva del urólogo SUMARIO Criterios para definir el cáncer de próstata de alto riesgo... 3 J. Carballido Rodríguez Recidiva bioquímica posradioterapia y/o braquiterapia... 5 C.A. Allepuz Losa Análisis de la afectación numérica de los cilindros de la biopsia de próstata por cáncer, de la afectación perineural y otros factores de riesgo... 8 A. Gelabert Mas Braquiterapia para cáncer de próstata en pacientes de alto riesgo F. Gómez Veiga Tratamiento quirúrgico del carcicoma de alto riesgo y localmente avanzado H. Villavicencio, S. Esquena, P. Maroto y G. Sancho Hormonoterapia con análogos versus monoterapia con antiandrógenos en la enfermedad metastásica A. Loizagais Iriarte, R. Arceo Santiago, A. Pérez Fernández y J.M Unda Urzaiz Uso de bisfosfonatos en tumores hormonosensibles con tratamiento hormonal J. Morote Robles Uso de bisfosfonatos en el tratamiento del cáncer de próstata hormonoindependiente J.M. Cózar y M. Tallada Hormonoterapia: bloqueo androgénico máximo o no D. Castro Díaz y T. Masip Tomas Quimioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo C. Hernández Fernández Radioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo A. Rodríguez Antolín Hormonoterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo E. Solsona

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3 Criterios para definir el cáncer de próstata de alto riesgo J. Carballido Rodríguez Servicio de Urología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid. La trascendencia sociosanitaria de la enfermedad tumoral prostática y su heterogeneidad, tanto en su presentación clínica inicial como en su comportamiento biológico, exige el desarrollo de pautas de actuación médica bien establecidas y ajustadas a modelos clínico-evolutivos de la enfermedad bien caracterizados. En este sentido, el cáncer de próstata localizado, y concretamente el de alto riesgo, merece una consideración especial, ya que se trata de una forma de presentación clínica creciente que además tiene, en términos de prevalencia, una proyección muy elevada. Uno de los retos en este modelo característico de enfermedad es la identificación correcta de los pacientes y, por ese motivo, no es extraño comprobar que la definición del cáncer de próstata localizado de alto riesgo haya sido objeto de múltiples comunicaciones científicas y reuniones de consenso. Como primer objetivo, resulta trascendental acotar la propia definición del riesgo, y para ello resulta obligado establecer su relación con la aparición de diversos acontecimientos clínicos, como el desarrollo de la progresión de la enfermedad, la aparición de enfermedad sintomática o la muerte relacionada con el cáncer de próstata. Una vez aceptada esta definición del riesgo, resulta fácil comprender que en el concepto actual del cáncer de próstata de alto riesgo se agrupen todos los tumores localizados en los que se considere que la modalidad de monoterapia resulta insuficiente para erradicar la enfermedad. Al aceptar esta definición del riesgo y esta forma de agrupar a los pacientes, lo que se quiere es no limitar la definición de la enfermedad a la idea extendida de asociarla exclusivamente a la presencia de progresión bioquímica vinculada a la determinación de los valores de antígeno prostático específico (PSA), ya que con algunas de las evidencias científicas actuales se puede establecer que esta progresión no se correlaciona ni con la recidiva de enfermedad clínicamente significativa, ni con la necesidad de indicar otras formas de tratamiento. Incluso, desde una perspectiva meramente biológica, su comportamiento no reflejaría la heterogeneidad de esta neoplasia. Para un grupo significativo de investigadores, el esfuerzo actual respecto a la definición de la enfermedad de alto riesgo pasa por redefinir los criterios, las variables y los sistemas de estadificación al uso que se utilizan en la estratificación de las categorías de la enfermedad localizada. La trascendencia terapéutica que se deriva de la caracterización correcta de la enfermedad, sobre todo por el riesgo de implementar tratamientos no indicados, al menos en términos de oportunidad cronológica, justifica todavía más el debate, ya que hay una reconocida tendencia a disminuir los efectos secundarios de los tratamientos, una circunstancia clínica cuya percepción también es preciso modificar. Las variables pronósticas que se relacionan con la definición de la enfermedad de alto riesgo son: el grado de diferenciación tumoral, representado por la estimación de la puntuación en la escala de Gleason; la categoría clínica T del sistema TNM (Tumor, Nódulo, Metástasis) y los valores de PSA, tanto los basales como los correspondientes a su tiempo de duplicación en el seguimiento de la evolución clínica de la enfermedad. En concreto, respecto al PSA, cuando sus valores se sitúan en torno a ng/ml, respecto al Gleason cuando resulta ser superior o igual a 8, y en la estadificación el correspondiente a los tumores T 2c. En la práctica clínica diaria, y de acuerdo con la metodología y la definición de las poblaciones de pacientes en los ensayos clínicos actualmente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata de alto riesgo, es preciso diferenciar al menos 2 escenarios clínicos diferentes, como el correspondiente a los pacientes en el momento del diagnóstico inicial de la enfermedad, y el que se realiza tras haber establecido una maniobra terapéutica con intención radical. En el caso concreto del momento en el que se establece el diagnóstico de la enfermedad, el análisis de los factores pronósticos tiene un valor determinante para establecer la categorización del riesgo, y en este sentido las aportaciones recientes ofrecen resultados relevantes. Así, en un trabajo original, basado en el análisis de las tasas de mortalidad específica por cáncer de próstata en pacientes con carcinomas de próstata localizados y tratados mediante cirugía con intención radical (n = 1.095) o radioterapia con intención radical (n = 358) los resultados establecen que incrementos en los valores de PSA de 2 ng/ml durante el año previo al diagnóstico permiten caracterizar a un grupo de pacientes con riesgo de fallecer por cáncer de próstata, con independencia de la opción terapéutica seleccionada. Este hallazgo, además, resultó ser indiferente, tanto respecto a los valores de PSA previos (inferiores a 10 ng/ml) como a los valores de 6 en la escala de Gleason 1,2. De manera similar, otra aportación reciente estima la importancia del valor del tiempo de duplicación de PSA en el seguimiento de una población de pacientes sometidos a prostatectomía radical, de tal manera que su comportamiento ayudaría a establecer decisiones terapéuticas. Respecto a la definición del riesgo después de tratamientos con intención radical, y en concreto posradioterapia y/o braquiterapia, es necesario recurrir al concepto de recidiva bioquímica, olvidar antiguas discusiones y adoptar criterios recientes que establecen la definición de recidiva a partir del Grupo Urología Oncológica 3

4 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo incremento de 2 ng/ml o más sobre el valor nadir de PSA alcanzado, tanto para radioterapia como para braquiterapia 3,4. La relevancia práctica de los múltiples esfuerzos encaminados a estratificar el riesgo del cáncer de próstata, localizado en 3 categorías, no sólo posee el interés de facilitar la selección de diferentes opciones terapéuticas, sino que además es el único camino para que los datos procedentes de la investigación clínica puedan trasladarse a la práctica clínica diaria, al asegurar resultados que proceden de grupos homogéneos de pacientes y, por tanto, comparables. Por estas circunstancias, todos los esfuerzos en el diseño de nomogramas, algoritmos de decisión, etc., a pesar de las reconocidas dificultades en su confección, limitaciones en su aplicación clínica y controversias en su interpretación, están plenamente justificados. BIBLIOGRAFÍA 1. Thompson IM, Carroll PR, Carducci MA. Recommendations for defining and treating high risk localized prostate cancer. J Urol. 2006;176:S D Amico AV, Hui-Chen M, Renshaw AA, Sussman B, Roehl KA, Catalona WJ. Identifying men diagnosed with clinically localized prostate cancer who are at high risk for death from prostate cancer. J Urol. 2006;176:S Fitch DL, McGrath S, Martinez AA, Vicini FA, Kestin LL. Unification of a common biochemical failure definition for prostate cancer treated with brachytherapy or external beam radiotherapy with or without androgen deprivation. Int J Radiat Oncon Biol Phys. 2006;66: Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, Moran BJ, et al. Comparision of biochemical failure definitions for permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncon Biol Phys. 2006;66: Grupo Urología Oncológica

5 Recidiva bioquímica posradioterapia y/o braquiterapia C.A. Allepuz Losa Hospital Miguel Servet, Zaragoza. INTRODUCCIÓN Un número importante de pacientes diagnosticados de cáncer de próstata recidivarán tras su tratamiento con radioterapia o braquiterapia. La probabilidad de recurrencia dependerá de la dosis de radiación recibida 1, y del grado de enfermedad que presente el paciente 2. En este último aspecto, se ha generalizado en su uso la clasificación propuesta por D Amico et al 2, que clasifica a los pacientes en 3 categorías en función del antígeno prostático específico (PSA), el patrón de Gleason y el estadio clínico: Bajo riesgo: estadio clínico T1c, T2a, PSA 10 ng/ml y patrón de Gleason 6. Riesgo intermedio: estadio clínico T2b o patrón de Gleason de 7 o PSA > de 10 y 20 ng/ml. Alto riesgo: estadio T2c o PSA > 20 o patrón de Gleason 8. DEFINICIÓN DE RECIDIVA Pero si bien estos aspectos, que se pueden llamar clínicos, son importantes, no es menos importante la elección del criterio a partir del cual se considera que un paciente ha recidivado. En este sentido, la definición que más comúnmente se ha utilizado ha sido la elaborada por la American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) 3, que consideraba que se producía recidiva bioquímica cuando tenían lugar 3 incrementos consecutivos, después de que se hubiera alcanzado el nadir, considerando la fecha de recidiva como aquella que se encontrara en la mitad entre la fecha de nadir y la fecha del primer incremento, o cualquier incremento suficientemente elevado para ocasionar el inicio de tratamiento. El intervalo entre las determinaciones debía ser al menos de 3-4 meses. Esta definición ha sido muy criticada, y se ha acusado de ser poco precisa en cuanto al nadir y al grado de los incrementos de PSA, de ser sensible a la duración y al procedimiento de los seguimientos, por lo que tiende a sobrestimar las recidivas tempranas y a infraestimar las tardías, tiene poca correlación con los resultados clínicos, poca sensibilidad y especificidad y es poco apropiada en casos de braquiterapia o asociación con deprivación hormonal 4. Por tanto, parecía evidente que la definición clásica de la ASTRO había mostrado numerosas limitaciones, y de su reconocimiento se ha derivado la búsqueda de una nueva definición que se ha plasmado en varios trabajos recientes que reflejan también la búsqueda de un consenso nuevo. La Conferencia de Consenso de la Radiation Therapy Oncology Group ASTRO celebrada en enero de dio lugar a las recomendaciones siguientes (grado de recomendación B): La nueva definición de recidiva se basa en el incremento igual o superior a 2 ng/ml sobre el nadir de PSA en pacientes tratados con radioterapia externa, con o sin deprivación hormonal. La fecha de recidiva será la del momento en que ocurra sin antedatar. Para evitar artefactos derivados de un seguimiento corto, se mencionarán los resultados a un tiempo que sea menor en 2 años a la mediana de seguimiento. De acuerdo con la definición de la ASTRO, los resultados podrán mencionarse con el objeto de contribuir a la comparación de los estudios. Los trabajos de otros autores han venido a apoyar esta definición. Fitch et al 5 recomiendan considerar el nadir superior a 2 ng/ml tanto para braquiterapia o radioterapia externa con o sin deprivación hormonal. Kuban et al 6 también abogan por el uso de esta definición para pacientes tratados con braquiterapia; no obstante, además se puede usar el criterio de PSA superior a 0,5 ng/ml en pacientes con un seguimiento superior a 6 años (recomendación grado B). TRATAMIENTO El tratamiento del paciente con recidiva tras radioterapia externa y/o braquiterapia comprende 4 modalidades principales, a saber: la prostatectomía radical, la radioterapia, la crioterapia y la hormonoterapia. Prostatectomía radical La prostatectomía radical se ha utilizado ampliamente. El control oncológico es aceptable, y se han descrito tasas de supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 5 años similares a las de la prostatectomía radical, como tratamiento primario en situaciones de igual estadio clínico. La supervivencia específica del cáncer y global a 10 años estaría en torno al 70-75% y 60-66% en series contemporáneas. En estas series, la organoconfinación tumoral, los márgenes tumorales negativos, la ausencia de invasión de vesículas seminales y de ganglios linfáticos serían los factores pronósticos más importantes 7. El PSA preoperatorio también se ha descrito como factor pronóstico independiente en análisis multivariable, y se ha obtenido un 86, 55 y 27% de supervivencia libre de progresión bioquímica para cifras de PSA inferior a 4, 4-10 y superior a 10 ng/ml, respectivamente. El patrón de Gleason de la pieza se ha descrito como factor pronóstico en análisis univariante sin serlo en el multivariante 8. Grupo Urología Oncológica 5

6 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo Las complicaciones son similares a las de la prostatectomía de primera intención, salvo por su frecuencia. La perforación rectal se ha descrito en el 6-19% de las series clásicas, mientras que estas cifras descienden al 2-5% en series más actuales. Las estenosis de la anastomosis ocurren en el 32% de las series clásicas frente al 12,5% de las recientes. La continencia completa se logra en torno a un 50% de los casos. Los resultados en los pacientes tratados con braquiterapia serían inferiores frente a los de los tratados con radioterapia externa 7. Se ha descrito un 28% de mantenimiento de erecciones funcionales tras procedimientos conservadores de bandeletas neurovasculares 8. Se ha considerado que el paciente óptimo sería aquél con expectativas de supervivencia de al menos 10 años, altamente motivado, con estadio clínico localizado y PSA precirugía y prerradioterapia menor de 10 ng/ml 9 (grado de recomendación C). Crioterapia La crioterapia también se ha utilizado ampliamente, si bien en la descripción de sus resultados hay una falta de criterios homogéneos, especialmente en cuanto a criterios de eficacia. Si bien los resultados iniciales fueron desalentadores, con tasas de control del 25%, posteriormente se han comunicado supervivencias libres de recidiva bioquímica del 40% a 5 años. Se han considerado factores pronósticos favorables el patrón de Gleason de la biopsia inferior a 9, el PSA menor de 10 ng/ml y estadio clínico localizado pretratamiento 9,10. Una de las críticas más importantes que se realiza es que, aunque consigue el control local, no es capaz de tratar todo el tejido prostático, ya que se han encontrado restos viables de glándulas benignas y estroma en el 42,2 y el 27,4% de los casos en algún momento durante su seguimiento 9. Las complicaciones más frecuentes son el dolor pelviano (5,6-77,3%), y la incontinencia (9-83%). También se han descrito fístulas rectouretrales entre el 0 y el 11%, e impotencia entre el 72 y el 100% 9. Braquiterapia La braquiterapia de rescate también se ha utilizado, aunque hay menos publicaciones que la avalen. Se han descrito supervivencias actuariales libres de recidiva bioquímica a 3 y 5 años del 48 y 34%, respectivamente. Todavía no se conocen resultados fiables tras la administración de altas dosis de radiación aplicadas mediante técnicas de conformación modernas 10. Tratamiento hormonal El tratamiento hormonal mediante deprivación probablemente sea y haya sido el tratamiento más empleado. Los beneficios e incertidumbres de su uso siguen, en general, los mismos criterios que los conocidos en su aplicación en otros momentos de la enfermedad. No obstante, parece que haya una eficacia diferente en función del tratamiento primario. Swanson et al 11 encontraron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global y supervivencia libre de progresión entre pacientes tratados con hormonoterapia tras recidiva de radioterapia y prostatectomía radical. La supervivencia global a 10 años fue del 7,6 y del 35,4%, respectivamente. La supervivencia libre de progresión fue del 2,8 y del 25,8%, respectivamente. En ambos casos, el pronóstico fue mejor en los pacientes tratados con cirugía, aunque los autores ya advierten que los grupos no fueron del todo equiparables. Por tanto, queda clara la necesidad de alcanzar un acuerdo en la utilización de los criterios de respuesta. La prostatectomía radical es el tratamiento invasivo mejor conocido y con resultados más consistentes, y su indicación es la apropiada como método de rescate en pacientes seleccionados (grado de recomendación C). La crioterapia puede ser una buena alternativa también en pacientes seleccionados (grado de recomendación C), y deberá explorarse la braquiterapia tras el desarrollo de las técnicas modernas de radioterapia. En todos los casos, es primordial aplicar el tratamiento en las fases más tempranas de la enfermedad para obtener los mejores resultados. Se ha estimado que los pacientes óptimos candidatos a tratamiento de rescate, que se deberían seleccionar, serían los que tuvieran una expectativa de vida superior a 10 años, estadio clínico inicial, y en el momento de la recidiva localizado, patrón de Gleason menor de 8, así como un PSA pretratamiento y postratamiento con valores absolutos inferiores a 10 ng/ml y cinética no indicativa de enfermedad diseminada 9,10. BIBLIOGRAFÍA 1. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther A, et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external beam radiotherapy > 72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58: (Nivel de evidencia 3) 2. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998;280: (Nivel de evidencia 3) 3. Consensus statement. Guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37: (Nivel de evidencia 4) 4. Roach M III, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P, Shipley U, Sokol GH, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG- ASTRO phoenix consensus conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65: (Nivel de evidencia 3) 5. Fitch DL, Mcgrath S, Martinez AA, Vicini FA, Kestin LL. Unification of a common biochemical failure definition for prostate cancer treated with brachytherapy or external beam radiotherapy with or without androgen deprivation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66: (Nivel de evidencia 3) 6. Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, Moran BJ, et al. Comparison of biochemical failure definitions for permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65: (Nivel de evidencia 3) 7. Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Salvage radical prostatectomy. Eur Urol Supl. 2005;4: (Nivel de evidencia 3) 8. Bianco FJ, Scardino PT, Stephenson AJ, Di Blasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Long-term oncologic results of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer afther radiotherapy. Int Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62: (Nivel de evidencia 3) 6 Grupo Urología Oncológica

7 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo 9. Touma NJ, Izawa JI, Chin JL. Current status of local salvage therapies following radiation failure for prostate cancer. J Urol. 2005:173: (Nivel de evidencia 3) 10. Catton C, Milosevic M, Warde P, Bayley A, Crook J, Bristow R, et al. Recurrent prostate cancer following external beam radiotherapy: Follow-up strategies and management. Urol Clin N Am. 2003;30: (Nivel de evidencia 3) 11. Swanson GP, Riggs M, Earle J. Failure after primary radiation or surgery for prostate cancer: differences in response to androgen ablation. J Urol 2004;172: (Nivel de evidencia 3) Grupo Urología Oncológica 7

8 Análisis de la afectación numérica de los cilindros de la biopsia de próstata por cáncer, de la afectación perineural y otros factores de riesgo A. Gelabert Mas Servicio y Cátedra de Urología, Hospital del Mar, Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. Para planificar el tratamiento en el cáncer de próstata clínicamente localizado, los urólogos recaban información de la biopsia prostática, el patrón de Gleason y el antígeno prostático específico (PSA), información detallada que se usa de modo muy variable. Los estudios de imagen cada vez tienen menos incidencia en la toma de decisiones en estas situaciones clínicas. La invasión perineural y la proliferación acinar pequeña y atípica (ASAP, en sus siglas en inglés), de reciente categoría diagnóstica, se reconocen como factores importantes a tener en cuenta. Destaca de manera significativa el hecho que el conocimiento de la enfermedad de la biopsia debe ser un punto de encuentro para la comunicación entre el patólogo y el urólogo 1. Para la predicción de la recurrencia, la combinación del PSA, el patrón de Gleason y el porcentaje de biopsias positivas desde hace tiempo se han usado para proponer modelos predictivos de fallo después de prostatectomía radical. Estos modelos van más allá de la estratificación de pacientes basados en el PSA, el patrón de Gleason y el estadio clínico, y pueden usarse preoperatoriamente para identificar a los pacientes de alto riesgo, los que pueden ser candidatos a ensayos clínicos de neoadyuvancia, como aspectos más destacables. En la tabla 1 se resume el modelo que han propuesto Freeland et al 2 para predecir preoperatoriamente el riesgo de recurrencia bioquímica (PSA) después de la prostatectomía radical. Tabla 1. Riesgo de recurrencia bioquímica seguido a la prostatectomía radical Suma de Gleason en la biopsia Porcentaje de cáncer o más en la biopsia PSA < 10 < > PSA < > PSA > 20 < > PSA: antígeno prostático específico. Tabla 2. Modelo de predicción de la extensión extracapsular Alto Bajo Gleason 7 < 7 PSA > Cores > 1 (+) 0-1 (+) PSA: antígeno prostático específico. Más recientemente, Tarjan y Tot 3 han propuesto un modelo de predicción de la extensión extracapsular, basada fundamentalmente en el análisis del número de biopsias positivas por sextante y octante, junto a otros parámetros, en que se divide a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo (tabla 2). Sin embargo, no hay consenso sobre el valor predictivo de márgenes positivos ni de recidiva en el análisis de las biopsias positivas, ni en el porcentaje de presencia de tumor en éstas. Algunos autores consideran que el porcentaje de biopsias positivas para el cáncer de próstata es un buen predictor de recurrencia después de prostatectomía radical. En un análisis multivariante en el que se combinan aspectos preoperatorios, porcentaje (estadificación clínico, pruebas de imagen), biopsias positivas y parámetros postoperatorios (patrón de Gleason de la pieza, estadificación patológica/ márgenes), sí que actúan como factores predictivos independientes. En cambio, en estos modelos, el PSA no tuvo significación estadística. La mejor contribución de este estudio es que muestra que el porcentaje de biopsias positivas es un buen predictor de recidiva bioquímica medida con PSA después de prostatectomía radical 4, solamente cuando los parámetros preoperatorios se incluyen en un análisis multivariante. Freeland et al 2 ha informado que el porcentaje de biopsias positivas antes que el porcentaje de cores con cáncer, fue predictor de fallo bioquímico después de prostatectomía radical. Otros autores 5 demuestran que el porcentaje de biopsias positivas tiene valor estadísticamente significativo para valorar el impacto en la predicción del control bioquímico después de radioterapia externa (< 71 Gy), tanto en análisis univariante como multivariante. Con los pacientes de riesgo intermedio, el porcentaje de biopsias positivas fue predictor del control bioquímico, lo que sugiere que los pacientes pueden estratificarse en categorías de riesgo diferentes dentro de este grupo. La presencia de invasión perineural fue un predictor estadísticamente significativo de control bioquímico en análisis univariante, pero no multivariante. 8 Grupo Urología Oncológica

9 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo En un trabajo reciente de Wright et al 6, en el que se efectúa una biopsia apical selectiva, los autores refieren que aumenta la detección, por lo que propugnan incorporar esta biopsia al esquema asistencial. Otro grupo de autores, Dezcazeaud et al 9, propugnan las biopsias de saturación y análisis del número de biopsias positivas; pero esta actitud no está soportada en los trabajos de consenso. Otros grupos, como Tsurumaki et al 8, siguen propugnando el uso de múltiples factores, y entre ellos la posibilidad de invasión de vesículas seminales. Futuros estudios pueden o deben diseñarse para evaluar el impacto de estos 2 factores pronósticos en cada grupo de riesgo para los pacientes que se han tratado con altas dosis de radioterapia (> 75,6 Gy). Los pacientes pueden considerarse para tratamiento intensivo de entrada, bien sea con una dosis escalonada o con la combinación de radioterapia y deprivación androgénica. Algunos autores afirman que el área de afectación de cáncer en las biopsias tiene valor predictivo 9, y fundamentan esta correlación entre el porcentaje de tumor en la biopsia y el riesgo de extensión extracapsular (p < 0,01). La gran desventaja de medir el área tumoral de manera sistemática en asistencia diaria es que es una labor ardua. Sin embargo, concluyen que el porcentaje de biopsias positivas es un potente modelo predictor preoperatorio para seleccionar a los pacientes que hay que incluir en protocolos terapéuticos neoadyuvantes y/o adyuvantes. La determinación del volumen tumoral preoperatorio es importante de cara a la elección del tratamiento 10. Entre las variables más valoradas para usarlas como predictores, los distintos autores proponen: El número de biopsias positivas. La bilateralidad de las biopsias positivas. El porcentaje de cáncer en el cilindro. Aceptan que es el mejor método para predecir el volumen tumoral. La medida del volumen tumoral para los pacientes con 33% de biopsias positivas fue de 1,47 ml comparada con la media de volumen tumoral de 4,3 ml en los pacientes con > 67% de biopsias positivas. La biopsia prostática, a parte de su valor diagnóstico, tiene valor predictivo en 2 aspectos 11 : a) permite predecir la estadificación tumoral: organo-confinado o extensión extraprostática, y b) permite predecir la recurrencia después de la prostatectomía radical, junto al PSA. El valor de la biopsia prostática como predictor de la estadificación se evalúa mediante 2 datos: Porcentaje de tumor en el cilindro de la biopsia. Porcentaje de cilindros positivos. Las características de las biopsias positivas por sextante pueden usarse para desarrollar un modelo predictivo de riesgo de EPE. El modelo que han desarrollado limita la preservación neurovascular cuando afecta a la base del cilindro en una extensión de 7 mm o más. Cuando ambos o uno de estos parámetros están ausentes, el riesgo de EPE en cada caso es entre el 4 y el 13%. Esta información pueden usarla tanto pacientes como urólogos para individualizar la decisión quirúrgica, y así balancear el potencial de una resección incompleta del tumor y el deseo de mantener una calidad de vida (fig. 1). Presencia de longitud tumoral de 7 mm o presencia de base positiva en la biopsia para EPE Máximo de longitud tumoral de 7 mm o presencia de la base positiva en la biopsia para EPE en la NVB/PL Eficacia significativa de la combinación de un solo parámetro (p < 0,0001 para ambos) Figura 1. Modelo predictivo de riesgo de EPE a partir de las características de las biopsias (+) por sextante. RESUMEN Las biopsias sextantes se siguen haciendo mucho en España y están infraestadificando los tumores. El número de biopsias positivas es un factor de riesgo de EPE en el cáncer de próstata de alto riesgo. El porcentaje de biopsias, junto con el PSA y el patrón de Gleason, permiten identificar pacientes de alto riesgo candidatos a ensayos clínicos de neoadyuvancia y/o adyuvancia. El volumen tumoral se triplica con la duplicación de biopsias positivas: 33% biopsias positivas = volumen tumoral 1,47 ml; 67% biopsias positivas = volumen tumoral 4,3 ml. Base del cilindro hasta 7 mm de cáncer: 4% de EPE. Base del cilindro de más de 7 mm de cáncer: 13% de EPE. (Grado de recomendación C). BIBLIOGRAFÍA 1. Rubin M, Bismar TA, Curtis S, Montie JE. Prostate needle biopsy reporting: how are the surgical members of the Society of Urologic Oncology using pathology reports to guide treatment of prostate cancer patients? Am J Surg Pathol. 2004;28: Freeland S, Terris MK, Csathy GS, et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol. 2004;171: Tarjan M, Tot T. Prediction of extracapsular extension of prostate cancer based on systematic core biopsies. Scand J Urol Nephrol. 2006;40: San Francisco I, Regan MM, Olumi AF, DeWolf WC. Percent of cores positive for cancer is a better preoperative predictor of cancer recurrence after radical prostatectomy than prostate specific antigen. J Urol. 2004;171: Wong WW, Schild SE, Vora SA, Halyard MY. Association of percent positive prostate biopsies and perineural invasion with biochemical outcome after external beam radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60: Wright JL, Ellis WJ. Improved prostate cancer detection with anterior apical prostate biopsies. Urol Oncol. 2006;24: Dezcazeaud A, Rubin M, Chemama S, et al. Saturation biopsy protocol enhances prediction of pt3 and surgical margin status on prostatectomy specimen. World J Urol. 2006;24: Tsurumaki Y, Tomita K, Kume H, et al. Predictors of seminal vesicle invasion before radical prostatectomy. J Urol. 2006;13: Lotan Y, Shariat SF, Khoddami SM, et al. The percent of biopsy cores positive for cancer is a predictor of advanced pathological stage and poor clinical outcomes in patients treated with radical prostatectomy. J Urol. 2004;171: Poulos C, Daggy JK, Cheng L. Prostate needle biopsies: multiple variables are predictive of final tumor volume in radical prostatectomy specimens. Cancer. 2004;101: Naya Y Slaton JW, Troncoso P, Okihara K, Babaian RJ. Tumor length and location of cancer on biopsy predict for side specific extraprostatic cancer extension J Urol. 2004;171: Grupo Urología Oncológica 9

10 Braquiterapia para cáncer de próstata en pacientes de alto riesgo F. Gómez Veiga Servicio de Urología, Hospital Juan Canalejo, A Coruña INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata de alto riesgo es un tumor que se caracteriza por un porcentaje mayor de fracasos con progresión y desarrollo de enfermedad metastásica. De las diferentes alternativas de tratamiento, la radioterapia, en particular la radioterapia externa, ha sido una de las modalidades más utilizadas para el tratamiento de este tipo de tumores, con diferentes dosis y, en general, con asociaciones o combinaciones de tratamiento hormonal en forma de neoadyuvancia o adyuvancia. Uno de los principios de la radioterapia, por la propia radiosensibilidad de los tumores, es la de escalada o incremento de dosis y, además, el hecho de poder marcar de la forma más exacta posible la diana, en este caso la próstata. La finalidad es radiar de forma específica sólo el objetivo a tratar para disminuir la morbilidad y aumentar el efecto de descarga de radiación en la próstata. Ambos principios pueden obtenerse con la braquiterapia y, muy especialmente, con la moderna braquiterapia de tasa baja. Pueden liberarse dosis de más de Gy, con valores de radioequivalencia superiores a 120 Gy. La selectividad en la descarga de dosis se puede conseguir gracias a los equipos modernos de ecografía con guiado de fuentes y semillas, que pueden obtener dosimetrías en tiempo real. ANÁLISIS DEL TEMA Con la braquiterapia de tasa baja se han desarrollado diferentes experiencias en estos grupos de pacientes. Los datos analizados corresponden a estudios prospectivos de cohortes sin datos de estudios comparativos. Dado el momento y el desarrollo de estos estudios, no en todos los casos los pacientes o grupos de pacientes son completamente homogéneos, ya que las clasificaciones de grupos de riesgo que conocemos en la actualidad son previas en algunos casos, e incluso pueden haber subclasificaciones que nos estratifican a los pacientes en un grupo u otro y que, en cualquier caso, dan como resultado conclusiones diferentes para la supervivencia libre de enfermedad. Por otra parte, hay diferencia en periodos de seguimiento y formas de tratamiento. Por un lado, tenemos resultados de pacientes con tratamiento con monoterapia, y, por el otro, otros con combinaciones de radioterapia externa como sobreimpresión y braquiterapia, así como combinaciones con tratamiento hormonal o complemento de todas ellas. Los isótopos utilizados en todos los estudios han sido o 125 I o 103 Pd. ESTUDIOS CON BRAQUITERAPIA EN PACIENTES DE ALTO RIESGO En una de las primeras series publicada por Radge et al 1, pionero de la braquiterapia moderna en Estados Unidos, realizada en pacientes de alto riesgo con un seguimiento medio de 122 meses y sin tratamiento hormonal, con radioterapia externa sobre cadenas ganglionares (45 Gy), se obtiene un 85 y 79% de pacientes libres de progresión a los 5 y 10 años, respectivamente. En este trabajo, el isótopo utilizado es el 125 I (120 Gy). Los datos publicados por Silvestre et al 2 en su trabajo, con de seguimiento a 5 y 10 años, los pacientes libres de progresión eran un 65 y 47%, respectivamente. En esta serie, se utilizó el 125 I o 103 Pd con sobreimpresión de radioterapia externa 45 Gy. En ningún caso se utilizó tratamiento hormonal. En este periodo de seguimiento, sólo un paciente (1,2%) falleció por cáncer de próstata y 2 (3%) estaban vivos con enfermedad metastásica. La actualización de este mismo grupo 3 y sus datos en un seguimiento de 15 años dan consistencia a los previos de los 223 pacientes en seguimiento en este periodo, y al utilizar la modificación de la ASTRO para definir la progresión con 2 elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico (PSA), el 53% de los pacientes estaban libres de progresión, con un 66% de pacientes sin progresión en los casos con PSA > 20, y con un 61% de pacientes con patrón de Gleason > 7. La revisión del grupo del Mount Sinai 4, con 521 pacientes de alto riesgo tratados entre 1990 y 2004, con media de seguimiento de 46 meses, la probabilidad de no progresión a 10 años para este grupo es del 92%. En este mismo trabajo, la mortalidad específica era del 2%. La forma de tratamiento en este estudio según los periodos ha sido heterogénea, y en muchos casos se realizó biopsia de vesículas seminales y linfadenectomías de estadificación con la combinación de tratamientos hormonales o radioterapia externa. El mismo grupo 5 analiza específicamente a los 360 pacientes de alto riesgo tratados entre 1994 y 2003 con braquiterapia más tratamiento hormonal y radioterapia externa. El seguimiento medio es de 4,25 años, con un 83% de pacientes con enfermedad libre de progresión y un 89% de enfermedad metastásica, y se considera que el tratamiento combinado obtiene unos resultados excelentes para el control de la enfermedad en este contexto. Merrick et al 6 estudian la combinación de radioterapia externa más braquiterapia con o sin tratamiento hormonal. 10 Grupo Urología Oncológica

11 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo En los resultados de un estudio con 189 pacientes y un seguimiento medio de 58,6 meses a 8 años, se observa que el 88,2% para el global estaba libre de progresión, pero en el subanálisis, según recibieran o no tratamiento hormonal, el 93,5 o 84,1% de pacientes, respectivamente (p < 0,04), está libre de progresión, lo que apoya el uso del tratamiento hormonal. Los mismos autores 7, en una nueva revisión con seguimiento medio de 7 años en 204 pacientes de alto riesgo, observan que la supervivencia específica es de 89,6%, y un 86,6% estaba libre de progresión. Los pacientes que no recibieron tratamiento hormonal nuevamente presentan un porcentaje mayor de progresión bioquímica sobre los que lo recibieron 79,7 y 95%, respectivamente (p < 0,03). El análisis de la supervivencia específica refleja una evolución mejor en los pacientes tratados con deprivación hormonal respecto a los no tratados, si bien las diferencias no son significativas. En un contexto similar, Critz y Levinson 8, con tratamiento neoadyuvante con bloqueo hormonal, radioterapia externa y braquiterapia, analizan a 284 pacientes de alto riesgo con un seguimiento medio de 60 meses, y a los 5 y 10 años el porcentaje de pacientes libres de progresión en este estudio es del 70 y el 61%, respectivamente. El efecto de la manipulación hormonal y su valor, aunque no validada en ensayos clínicos, como en radioterapia externa, puede considerarse indirectamente por los diferentes resultados obtenidos en los estudios en los que se analiza con monoterapia de braquiterapia. Es el caso del trabajo multiinstuticional de Zelefsky et al 9, con un seguimiento medio de 63 meses, en el que un 48% de los pacientes estaba libre de progresión a los 8 años, cifra inferior a la de series mencionadas anteriormente con tratamientos combinados, aunque un 85% estaba libre de enfermedad metastásica y un 91%, de supervivencia específica. CONCLUSIONES La braquiterapia de tasa baja no debe considerarse en los pacientes de alto riesgo como alternativa de tratamiento en monoterapia (nivel de evidencia 3, grado de recomendación A). En los casos de alto riesgo, la braquiterapia debe combinarse con manipulación hormonal y/o radioterapia externa (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B/C). La braquiterapia de tasa baja facilita una distribución homogénea de dosis, así como un incremento de dosis en la próstata y su contorno, especialmente importante para los tumores de alto riesgo (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B/C). La braquiterapia de tasa baja puede ser una alternativa a la radioterapia externa en situaciones de alto riesgo (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C). BIBLIOGRAFÍA 1. Ragde H, Korb L, Elgaman A, Grado GL, Nadir BS. Modern prostate brachytherapy. Prostate specific antigen results in 219 patients with up to 12 years of observed follow-up. Cancer. 2000;89: (Nivel de evidencia 3) 2. Sylvester JE, Blasko JC, Grimm PD, Meier R, Malmgren J. Tenyear biochemical relapse free survival after external beam radiation for localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57: (Nivel de evidencia 3) 3. Sylvester JE, Grimm PD, Blasko JC, Millar J, Orio PF, Skoglund S, et al. 15-year biochemical relapse free survival in clinical stage T1-T3 prostate cancer following combined external beam radiotherapy and brachytherapy; Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67: (Nivel de evidencia 3) 4. Stock RG, Cahlon O, Cesaretti JA, Kollmeier MA, Stone NN. Combined modality treatment in the management of high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59: (Nivel de evidencia 3) 5. Stock RG, Ho A, Cesaretti JA, Stone NN. Changing the patterns of failure for high-risk prostate cancer patients by optimizing local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66: (Nivel de evidencia 3) 6. Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Galbreath RW, Lief JH, Allen Z, et al. Impact of supplemental external beam radiotherapy and/or androgen deprivation therapy on biochemical outcome after permanent prostate brachytherapy. Int J R Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61: (Nivel de evidencia 3) 7. Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Galbreath RW, Allen ZA, Adamovich E, et al. Androgen deprivation therapy does not impact cause-specific or overall survival in high-risk prostate cancer managed with brachytherapy and supplemental external beam. Int J Radiat Oncol Biol Phys En prensa. (Nivel de evidencia 3) 8. Critz FA, Levinson K. 10-year disease-free survival rates after simultaneous irradiation for prostate cancer with a focus on calculation methodology. J Urol. 2004;172: (Nivel de evidencia 3) 9. Zelefsky MJ, Yamada Y, Cohen GN, Shippy A, Chan H, Fridman D, et al. Five-year outcome of intraoperative conformal permanent I-125 interstitial implantation for patients with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67: (Nivel de evidencia 3) Grupo Urología Oncológica 11

12 Tratamiento quirúrgico del carcinoma de alto riesgo y localmente avanzado H. Villavicencio*, S. Esquena*, P. Maroto** y G. Sancho** *Fundació Puigvert, Barcelona. **Servicio de Oncología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. INTRODUCCIÓN La experiencia acumulada en el tratamiento del carcinoma de próstata localizado es extensa, tanto en la vertiente de su manejo quirúrgico, como en la de tratamiento con radioterapia. El análisis de los pacientes tratados ha permitido el desarrollo de tablas predictivas de control de la enfermedad que permiten individualizar la opción terapéutica en cada paciente. CONCEPTO DE CARCINOMA DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANZADO Y DE ALTO RIESGO A grandes rasgos, se considera como tumores de alto riesgo a aquellos que, aun aparentemente localizados, tienen un gran riesgo de presentar recidiva local o a distancia. Tradicionalmente se ha aplicado el término de carcinoma localmente avanzado de próstata a toda lesión palpable (y/o visible por técnicas de imagen) que sobrepasa la cápsula prostática y/o infiltra las vesículas. De acuerdo con el riesgo de recidiva de la National Comprehensive Cancer Network 1, se distingue entre un tumor de alto riesgo (estadio T3a o patrón de Gleason 8-10 o antígeno prostático específico [PSA] > 20 ng/ml) y un tumor de riesgo muy alto (combinación de las 3 premisas previas o los estadios T3b-T4). PROSTATECTOMÍA RADICAL Tumores ct3a Gleason < 8 y PSA < 20 ng/ml Hasta hace poco tiempo, la cirugía radical se evitaba con frecuencia, debido a la tasa elevada de enfermedad extracapsular y a la duda de si la prostatectomía radical podría no ser curativa en la mayoría de casos. Pero los resultados de varias series recientes de prostatectomía radical indican que podría ser una buena opción de tratamiento con una morbilidad perioperatoria y una dificultad técnica similares a la de la prostatectomía radical en el tumor localizado 2-6. Tumores localizados con patrón de Gleason 8 Aunque en muchos trabajos se ha afirmado que un patrón de Gleason 8 es un factor pronóstico de recurrencia y enfermedad diseminada, algunos estudios indican que la prostatectomía radical, en pacientes con tumores localizados y un patrón de Gleason 8, consigue una supervivencia libre de recidiva bioquímica similar a la radioterapia a los 5 y 8 años, pero con una tasa menor de recidiva local, sin llegar a ser significativa (6 frente a 12%) 7. Tumores clínicamente sobreestadificados Un grupo de pacientes que aparecen claramente beneficiados del tratamiento mediante prostatectomía radical son los cánceres sobreestadificados en estadio ct3, donde al obtener la anatomía patológica de las piezas quirúrgicas se demuestran como cánceres confinados en el órgano (pt2), y por tanto, potencialmente curables exclusivamente con cirugía. Sin embargo esta sobreestadificación varía según las series entre un 10 y un 30% PROSTATECTOMÍA RADICAL MÁS RADIOTERAPIA Los resultados derivados de múltiples estudios retrospectivos 12-14, así como del estudio aleatorizado de la EORTC , muestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad bioquímica y clínica en los tumores pt2 con márgenes positivos y tumores pt3 que se trataron con radioterapia adyuvante a la prostatectomía radical. En un subgrupo de pacientes con invasión de vesículas seminales, la radioterapia impactó positivamente en el resultado. Todavía no se ha comprobado si esto será una ventaja en la supervivencia total. PROSTATECTOMÍA RADICAL MÁS TRATAMIENTO HORMONAL El tratamiento hormonal neoadyuvante a la prostatectomía radical no ha demostrado mejorar las tasas de progresión bioquímica o clínica y supervivencia El tratamiento hormonal adyuvante en los estadios pt3 sí que ha demostrado un aumento del control de la enfermedad 10,19,20. BIBLIOGRAFÍA 1. Prostate cancer. En: National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical PracticeGuidelines in Oncology, version Jenkinstown, PA: National Comprehensive Cancer Network, June 2006 ( (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) 2. Aus G, Abbou CC, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2005;48: (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A) 3. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (ct3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int. 2005;95: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 4. Carver BS, Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Long-term outcome following radical prostatectomy in men with clinical sta- 12 Grupo Urología Oncológica

13 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo ge T3 prostate cancer. J Urol. 2006;176: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 5. Zietman AL, Coen JJ, Shipley WU, et al. Radical radiation therapy in the management of prostate adenocarcinoma: The initial prostate specific antigen value as a predictor of treatment outcome. J Urol. 1994;151: (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación A) 6. Zincke H, Bergstralh EJ, Blute ML, Myers RP, Barrett DM, Lieber MM. Radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: long-term results of 1,143 patients from a single institution. J Clin Oncol. 1994;12: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 7. Kupelian PA, Buchsbaum JC, Elshaikh M, Reddy CA, Zippe C, Klein EA. Factors affecting recurrence rates after prostatectomy or radiotherapy in localized prostate carcinoma patients with biopsy Gleason score 8 or above. Cancer. 2002;95: (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B) 8. Van Poppel H, Goethuys H, Callewaert P, Vanuytsel L, Van de Voorde W, Baert L. Radical prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. Eur Urol. 2000;38: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 9. Van den Ouden D, Davidson PJ, Hop W, Schroder FH. Radical prostatectomy as a monotherapy for locally advanced (stage T3) prostate cancer. J Urol. 1994;151: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 10. Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology. 1997;49(3A Suppl):65-9. (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A) 11. Villavicencio Mavrich H, Millán Rodríguez F, Chechile Toniolo G, Salinas Duffo D, Vicente Rodríguez J. Factores pronósticos y tablas predictivas del cáncer de próstata no localizado que excluirían la realización de una prostatectomía radical. Actas Urol Esp. 1998;22: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 12. Jacobson GM, Smith JA Jr, Stewart JR. Postoperative radiation therapy for pathologic stage C prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) 13. Bolla M, Van Poppel H, Van Caugh P, Vekemans K, Rigatti P, De Reijke T, et al. Does postoperative radiotherapy after radical prostatectomy improve progression-free survival in pt3 N0 prostate cancer? American Society of Clinical Oncology Annual Meeting proceedings. 2004;23:382. (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B) 14. Joniau S, Hsu CY, Lerut E, Van Baelen A, Haustermans K, Roskams T, et al. A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 15. Bolla M, Van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2005;366: (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación A) 16. Gomella LG, Liberman SN, Mulholland SG, Petersen RO, Hyslop T, Corn BW. Induction androgen deprivation plus prostatectomy for stage T3 disease: failure to achieve prostate-specific antigenbased freedom from disease status in a phase II trial. Urology. 1996;47: (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B) 17. Van Poppel H. Neoadjuvant hormone therapy and radical prostatectomy: the jury is still out. Eur Urol. 2001;39 Suppl 1:10-4. (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) 18. Choo R, Hruby G, Hong J, Hong E, DeBoer G, Danjoux C, et al. Positive resection margin and/or pathologic T3 adenocarcinoma of prostate with undetectable postoperative prostate-specific antigen after radical prostatectomy: to irradiate or not? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) 19. Morgan WR, Bergstralh EJ, Zincke H. Long-term evaluation of radical prostatectomy as treatment for clinical stage C (T3) prostate cancer. Urology. 1993;41: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación B) 20. Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity. J Urol. 1995;154: (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) Grupo Urología Oncológica 13

14 Hormonoterapia con análogos versus monoterapia con antiandrógenos en la enfermedad metastásica A. Loizaga Iriarte, R. Arceo Santiago, A. Pérez Fernández y M. Unda Urzaiz Servicio de Urología, Hospital de Basurto, Bilbao. Desde que en 1966 Huggins y Hodges ganaron el Premio Nobel de Medicina por su trabajo en el que relacionaban la testosterona con el cáncer de próstata, algunos avances se han producido, pero aún hay controversias 1. Una de ellas ha surgido con la posibilidad del tratamiento con antiandrógenos en monoterapia. Hasta ahora, se han utilizado, exclusivamente como primera línea de tratamiento, en combinación con los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante en el bloqueo androgénico máximo, para prevenir, en el inicio del tratamiento, el rebote de testosterona y la posibilidad de empeoramiento de síntomas, o bien como primera manipulación hormonal en pacientes con fallo bioquímico después de alcanzar el nadir con los análogos, en segunda línea. El beneficio potencial del uso de los antiandrógenos en monoterapia se produce por la posibilidad de preservar la libido y la función eréctil, de mejorar la calidad de vida al disminuir los efectos secundarios del tratamiento actual, como la osteoporosis, la reversibilidad inmediata del efecto antiandrogénico, la comodidad de la administración oral y la disminución de costes, si no se realiza orquiectomía. Pero, además, como primera premisa deben cumplir un efecto antitumoral al menos similar al que se produce con los análogos, en términos de eficacia y duración de la respuesta. Hay 2 grupos de antiandrógenos: esteroideos (acetato de ciproterona) y no esteroideos (flutamida, bicalutamida y nilutamida) 2. Con respecto al primero de ellos, el acetato de ciproterona, sólo hay 2 trabajos publicados que lo comparan con goserelina y dietilestilbestrol, con datos de supervivencia 3, y con goserelina y una combinación de ambos, con datos de progresión y no de mortalidad 4. Con nilutamida, no comercializado en nuestro ámbito, sólo hay un pequeño estudio no comparativo, por lo que no se puede sacar ninguna conclusión de su efecto en monoterapia 5. Hay más trabajos con los otros 2 antiandrógenos. En el año 2000, Seidenfeld et al 6 publicaron un metaanálisis de los 8 trabajos publicados en los que se comparaba flutamida o bicalutamida con orquiectomía, dietiletilbestrol o análogos, e indicaron que la supervivencia era inferior en el grupo con monoterapia con antiandrógenos respecto al resto de tratamientos. Estudios más recientes también indican que el tiempo hasta la progresión y la supervivencia es menor sólo con antiandrógenos 7,8. Flutamida se ha utilizado en monoterapia desde hace años 9,10, y se han realizado numerosos estudios en fase III, sin que ninguno se pueda considerar con la suficiente fortaleza como para tenerlo en cuenta a la hora de sacar conclusiones relevantes. Los 2 más consistentes, aunque con pocos pacientes para hacer consideraciones estadísticas, lo comparan con dietilestilbestrol 11, con un mejor perfil, respecto a efectos secundarios, pero con tiempo hasta la progresión y de supervivencia peores. El otro trabajo lo compara con orquiectomía 12, con resultados similares en cuanto a tiempo hasta la progresión y de supervivencia, pero con efectos secundarios mayores en el brazo de flutamida, incluidas hasta un 10% de salidas del estudio. En el subanálisis de los pacientes con antígeno prostático específico < 120 ng/ml, la flutamida en monoterapia se comportaba mejor, e indicaba la posibilidad de su empleo en pacientes con poca masa tumoral. Hay un estudio de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer que lo compara con acetato de ciproterona, sin que haya diferencias significativas entre ambos en cuanto a eficacia terapéutica, aunque este último tiene menos efectos secundarios, sobre todo ginecomastia, diarrea y náuseas 13. Bicalutamida también se ha comparado con bloqueo androgénico completo en varios estudios, primero a la dosis de 50 mg, con resultados poco satisfactorios. En ellos se hizo un estudio en fase II para ver el perfil de seguridad y su eficacia en pacientes con D2 14, y en el otro se comparaba con orquiectomía 15. Por este motivo, se iniciaron estudios aleatorizados con dosis de 150 mg. En los de mayor consistencia, la monoterapia era menos efectiva en cuanto a tiempo hasta recidiva bioquímica, tiempo hasta progresión objetiva y tiempo hasta fallecimiento 16. En otro, al compararlo con orquiectomía, se obtenían peores resultados en cuanto a supervivencia en M1 en los pacientes tratados sólo con bicalutamida. Sin embargo, su calidad de vida y la respuesta subjetiva eran estadísticamente mejores 17. CONCLUSIONES Por el momento, no hay datos de eficacia que avalen la monoterapia con antiandrógenos en el carcinoma de próstata metastásico. (Grado de recomendación B) 14 Grupo Urología Oncológica

15 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo BIBLIOGRAFÍA 1. Wilson SS, Crawford ED. Controversies of androgen ablation therapy for metastasic prostate cancer. Curr Pharm. 2006;12:799. (Nivel de evidencia 4) 2. Gillatt D. Antiandrogens treatments in locally advanced prostate camcer: are all the same? J Cancer Res Clin Oncol. 2006;10:1007. (Nivel de evidencia 2) 3. Moffat LE. Comparison of Zoladex, Diethylstilboestrol and Cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol. 1990;18:26-7. (Nivel de evidencia 2) 4. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, Gingell JC, O Boyle PJ. A prospective, randomized study compare goserelin acetate versus cyproterone acetate versus a combination of the two in the treatment of metastasic prostatic carcinoma. Eur Urol. 1996;29: (Nivel de evidencia 2) 5. Decensi AU, Boccardo F, Guarneri D, Positano N, Pauletti MC, Constantini M, et al. Monotherapy with nilutamide, a pure nonesteroidal antiandrogen, in untreated patients with metastasic carcinoma of the prostae. The Italian Prostatic Cancer Proyect. J Urol. 1996;146:377. (Nivel de evidencia 3) 6. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennet CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000;132: (Nivel de evidencia 1) 7. Anderson J. The rol of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Intern. 2003;91:455. (Nivel de evidencia 1) 8. McLeod DG, Thrasher IB. Initial hormone therapy for metastasic prostate cancer. Up To Date, on line: 14.2, May (Nivel de evidencia 1) 9. Serretta V, Daricello G, Dispensa N, Allegro R, Pavone C, Pavone- Macaluso M. Long-term outcome of antiandrogen monotherapy in advanced prostate carcinoma: 12-year results of a phase II study. BJU Intern. 2003;92: (Nivel de evidencia 3) 10. Lundgren R. Flutamide as primary treatment for metastasic prostatic cancer. BJU Intern. 1987;59:156. (Nivel de evidencia 3) 11. Chang A, Yeap B, Davis T, Blum R, Hahn R, Khanna O, et al. Double-bind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilboestrol. J.Clin Oncol. 1996;14:2250. (Nivel de evidencia 2) 12. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Richman P, et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastasic prostate carcinoma. Eur Urol. 1997;32:391. (Nivel de evidencia 2) 13. Schroeer FH, Wheln P, Rijke TM, and members of the EORTC Genito-Urinary Group. Metastasis prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the European Organisation for research and treatment of cancer. Protocol Eur Urol. 2003;45:457. (Nivel de evidencia 1) 14. Soloway MS, Scellhammer PF, Smith JA, Chodak GW, Vogelzang NJ, Kennealy GT. Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: A phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherapy. J Urol. 1995;154: (Nivel de evidencia 2) 15. Bales GT, Chodak GW. a controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cancer. Urology. 1996;47:38-43 (Nivel de evidencia 1) 16. Sciarra A, Cardi A, Di Silverio F. Antiandrogens monotherapy: recommendations for the treatment of prostate cancer. Urol Inter. 2004;72:91. (Nivel de evidencia 1) 17. Tyrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, et al. A randomized comparison of Casodex 150 mg. monotherapy versus castration in the treatment of metastasic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol. 1998;33:447. (Nivel de evidencia 1) Grupo Urología Oncológica 15

16 Uso de bisfosfonatos en tumores hormonosensibles con tratamiento hormonal J. Morote Robles Servicio de Urología, Hospital Universitario Vall d Hebron, Barcelona. La deprivación androgénica (DA) es el tratamiento clásico del cáncer de próstata diseminado. No obstante, en la actualidad también forma parte del tratamiento del cáncer de próstata localizado de alto riesgo, y es el tratamiento de rescate de primera o segunda línea después del fracaso del tratamiento radical del cáncer de cáncer de próstata localizado de riesgo bajo e intermedio 1. Actualmente, se estima que un paciente diagnosticado de cáncer de próstata tiene una probabilidad del 60% de recibir DA durante su vida. El antecedente de fractura esquelética es un factor predictivo independiente de menor supervivencia en pacientes con cáncer de próstata sometidos a DA. Los pacientes con cáncer de próstata incrementan el riesgo de fractura ósea como consecuencia de la fragilidad ósea secundaria a la invasión metastásica y/o la pérdida de masa ósea secundaria a la DA 2. La DA reduce los valores séricos de testosterona y estradiol y, como consecuencia, se produce un desajuste entre la formación y la resorción de hueso, lo cual conduce a una pérdida de masa ósea, un incremento en la prevalencia de osteoporosis y un aumento del riesgo relativo de fractura. La prevalencia de osteoporosis observada en pacientes sometidos a DA mediante castración es similar a la observada en pacientes sometidos a bloqueo androgénico máximo 3. El tratamiento en monoterapia con bicalutamida no produce pérdida de masa mineral ósea 4 y el bloqueo androgénico intermitente disminuye la pérdida de masa ósea (fig. 1) 5. La prevalencia de osteoporosis en pacientes con cáncer de próstata no sometidos a DA oscila entre el 8 y el 27%, dependiendo de la zona de medición de la densidad mineral ósea (DMO). Después de iniciada la DA, la prevalencia de osteoporosis se incrementa progresivamente, hasta sobrepasar el 80% después de 10 años de tratamiento continuo 6. La pérdida de masa ósea en pacientes sometidos a DA es un proceso continuo, pero no constante. La mayor pérdida de masa ósea se produce durante el primer año de tratamiento y, posteriormente, se suaviza 7. El desarrollo de osteoporosis también está condicionado por la DMO basal. Después de 4 años de DA, los pacientes con DMO basal normal no desarrollan osteoporosis. Sin embargo, el 35% de pacientes con osteopenia basal desarrollan osteoporosis durante el primer año de DA y el 60%, durante el segundo año 8. La incidencia de fracturas esqueléticas osteoporóticas y el incremento del riesgo relativo para tenerlas se relaciona con la DA, su duración y/o número de dosis administradas de análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante 9. Los bisfosfonatos actúan como inhibidores potentes de la resorción ósea. Inhiben las enzimas del ciclo mevalonato: farnesil pirofosfato y geranil pirofosfato, y la síntesis de las proteínas RAS, RAK y RHO. Como consecuencia, se produce una alteración en el citoesqueleto de los osteoclastos y un trastorno en el funcionamiento de sus bombas de membrana ATPasas. Todo ello lleva a una pérdida en la acidificación necesaria para la resorción ósea, un déficit funcional de los osteoclastos y un incremento de su apoptosis 10. La utilidad clínica de los bisfosfonatos en pacientes con cáncer de próstata sometidos a DA en fase de sensibilidad hormonal deriva de su posible eficacia para las siguientes situaciones. Evitar los episodios relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con metástasis óseas A partir de las publicaciones realizadas con ácido zoledrónico, algunos paneles de expertos sostienen que su administración se puede recomendar en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible con el objetivo de reducir los ERE 11. Prevenir la pérdida de masa ósea Alendronato 12 y ácido zoledrónico 13 han demostrado su eficacia en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes sometidos a DA en diferentes ensayos clínicos. Sin embargo, debemos enfatizar que hasta la fecha solamente alendronato tiene indicación de osteoporosis en España. El suplemento de calcio y vitamina D ha sido habitualmente utilizado en combinación con bisfosfonatos y en los grupos control de los ensayos clínicos. Su utilización individual puede prevenir la pérdida de masa ósea en pacientes sometidos a DA 14. Además, se ha observado que una ingesta inadecuada de calcio se ha relacionado con la presencia de osteoporosis en varones con cáncer de próstata, sometidos o no a DA 15. Tratamiento de la osteoporosis En la actualidad, no hay estudios que demuestren la eficacia de ningún principio activo en el tratamiento de la osteoporosis inducida por la DA en pacientes con cáncer de próstata. Alendronato ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la osteoporosis en el varón, con el incremento de la DMO y la reducción del riesgo de fractura vertebral 16. Evitar y/o retardar la aparición de metástasis óseas en pacientes de alto riesgo En la actualidad no hay evidencia científica de que los bisfosfonatos eviten o atrasen la aparición de metástasis óseas en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, el estudio Zeus, actualmente en desarrollo, pretende demostrar la eficacia de ácido zoledrónico 4 mg/mes frente a placebo en este objetivo. 16 Grupo Urología Oncológica

17 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo En las guías de consenso americanas sobre el uso de bisfosfonatos intravenosos 17, se recomienda seriamente el uso de ácido zoledrónico en pacientes con metástasis óseas en fase de sensibilidad hormonal a partir de los razonamientos siguientes: Previene la pérdida de masa ósea secundaria al uso prolongado de DA. Al prevenir los ERE en pacientes hormonorrefractarios, parece improbable que el mismo beneficio no se obtenga en pacientes hormonosensibles. Más de 60 países han autorizado su empleo para el tratamiento de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata, independientemente de su relación con el tratamiento hormonal. En otros tumores, su efecto beneficioso no depende ni del estadio ni del tipo de tratamiento antineoplásico. La seguridad del fármaco es elevada. CONCLUSIONES Actualmente no hay ninguna evidencia científica que avale la eficacia de los bisfosfonatos en la prevención de ERE en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas en fase de sensibilidad hormonal. Sin embargo, a partir de las publicaciones realizadas con ácido zoledrónico, y por extrapolación, se puede recomendar su utilización. (Grado de recomendación B-C) Alendronato y ácido zoledrónico han demostrado su eficacia en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes sometidos a DA* en diferentes ensayos clínicos. (Grado de recomendación A) Alendronato es eficaz en el tratamiento de la osteoporosis en el varón y, por extrapolación, se debe recomendar en el tratamiento de la osteoporosis secundaria a DA, aunque coexisten estudios específicos. (Grado de recomendación A) En la actualidad, no hay evidencias científicas que demuestren que los bisfosfonatos eviten o retrasen el desarrollo de metástasis óseas en pacientes con cáncer de alto riesgo. BIBLIOGRAFÍA 1. Cooperberg MR, Gorssfeld GD, Lubeck DP, et al. National practice patterns and time trends in androgen ablation for localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;95: (Nivel de evidencia 4) 2. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol. 2002;168: (Nivel de evidencia 3) 3. Morote J, Martinez E, Trilla E, Esquena S, Abascal JM, Encabo G, et al. Osteoporosis during androgen deprivation: Influence of the modality and length of treatment. Eur Urol. 2003;44: (Nivel de evidencia 3) 4. Smith MR, Goode M, Zsetman AC, Mc Govern FS, Lee H, Finkelstein JS. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer. Effects on bone normal density and body composition. J Clin Oncol. 2006;22: (Nivel de evidencia 1) 5. Higano CS, Shield A, Wood N, Brown J, Taugen C. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology. 2004;14: (Nivel de evidencia 1) 6. Morote J, Planas J, Orsola A, Abascal JM, Salvador C, Trilla E, et al. Prevalence of osteoporosis during long term androgen deprivation therapy in prostate cancer patients. Eur Urol. 2006;Suppl 5:134A. (Nivel de evidencia 3) *Indicación no autorizada en la actualidad. Con metástasis óseas Ácido zoledrónico a Sin metástasis óseas ADT > 6 meses DXA Sin ADT ST > 1 ST 1-2,5 ST < 2,5 DXA 12 meses DXA 6 meses Alendronato b DXA 12 meses Cambios en estilo de vida Ejercicio, tabaco, alcohol, calcio y vitamina D Figura 1. Algoritmo de cuidado de hueso en pacientes con cáncer de próstata sometidos a deprivación androgénica. a Aprobado para pacientes con metástasis (nivel de evidencia 4, grado de recomendación B). Prevención de la osteoporosis (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A). b Aprobado para el tratamiento de la osteoporosis (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A). Prevención de la osteoporosis (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A). Adaptada de Higano et al Morote J, Orsola A, Abascal JM, Planas J, Trilla E, Raventós CX, et al. Bone mineral density changes in prostate cancer patients during the first two years of androgen supression. J Urol. 2006;175: (Nivel de evidencia 3) 8. Wadhwa V, Weston R, Hussain A, Parr N, Wirra U. Comparison of longitudinal changes in bone mineral density in advanced prostate cancer patients treated with androgen ablation or anti-androgen hormonal therapy. J Urol. 2005;173:815a. (Nivel de evidencia 3) 9. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture alter androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med. 2005;352: (Nivel de evidencia 3) 10. Oades GM, Senaratne SG, Clarke IA, Kirby RS, Colston KW. Nitrogen containing bisphosphonates induce apoptosis and inhibit the mevalonate pathway, impairing Ras membrana localization in prostate cancer cells. J Urol. 2003;170: Eastham JA, McKiernan JM, Oefelein MJ, Saad F, Schulman C, Smith MR. Consensus guidelines. The use of intravenous biphosphonates in the management of bone complications for patients with advanced prostate cancer. Am J Urol Rev. 2004;2:1-40. (Nivel de evidencia 4) 12. Greenspan SL, Resnick NM, Nelson JB, Trump DL, Parker RA. Once weekly oral alendronate prevents bone loss in men on androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2006;175:314. (Nivel de evidencia 1) 13. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized controlled trial of Zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol. 2003;169: (Nivel de evidencia 1) 14. Talajaj M, Kapitan B, Debski K, Nowakowski R, Marcinowska E, Witeska A. Administration of 1 alpha-oh vitamin D3 and calcium prevents bone mass loss in patients with prostate carcinoma after orchidectomy with complete androgen blockade. Endokynol Pol. 2005;56: (Nivel de evidencia 2) 15. Morote J, Planas J, Orsola A, Salvador C, Trilla E, Cecchini L, et al. Analysis of the relationship between daily calcium intake and bone mineral density in men with prostate cancer. J Urol. 2006;175 Suppl:130A. (Nivel de evidencia 3) 16. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-year results of a prospective, comparative, two-arm study. Rheumatol Int. 2004;24: (Nivel de evidencia 1) 17. Saad F, Guise T, Hussain A, Lance R, McKiernan J, Eastham J, Higano C. The role of intravenous bisphosphonates in the management of prostate cancer: Treatment guidelines. Am J Urol Rev. 2004;2(Suppl 2):9-15. (Nivel de evidencia 4) Grupo Urología Oncológica 17

18 Uso de bisfosfonatos en el tratamiento del cáncer de próstata hormonoindependiente J.M. Cózar y M. Tallada Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada. PROBLEMA CLÍNICO La enfermedad ósea en fase hormonoindependiente provoca dolor y complicaciones óseas que deterioran notablemente la calidad de vida. En estos pacientes, la evolución clínica de la enfermedad metastásica ósea es relativamente larga (12-20 meses), lo que da tiempo a la aparición de complicaciones esqueléticas en casi el 50% de ellos, las cuales incluyen el dolor óseo en reposo y/o en movimiento, las fracturas óseas, la hipercalcemia, la necesidad de radioterapia y la fractura/aplastamiento vertebral, que sucede en un 8% de los casos, y conlleva invalidez funcional. Hay suficiente experiencia clínica acumulada como para afirmar que la presentación de cualquiera de estos episodios óseos deteriora de modo significativo la calidad de vida de estos pacientes, lo que intensifica y agudiza el problema, ya que éste es precisamente el principal objetivo a proteger, una vez que, desde el punto de vista oncológico, podemos ofrecer pocas garantías de éxito de curación (si acaso, aumentar discretamente la supervivencia). El paciente suele percibir esta realidad así y, sobre todo, su entorno familiar. Cómo manejamos el problema Los principales tratamientos administrados en pacientes con cáncer prostático en fase hormonoindependiente radican en la radioterapia paliativa, manipulaciones endocrinohormonales secundarias y tratamientos citotóxicos. El uso de bisfosfonatos supone una nueva estrategia, como tratamiento adicional al oncológico, para la reducción de los síntomas y los signos asociados al dolor óseo en reposo y en movimiento (limitación funcional, horas de sueño, ECOG, etc.), así como la prevención de complicaciones esqueléticas, todo ello redundará en una calidad de vida mejor. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato nuevo, de tercera generación, cuya estructura se compone de la molécula básica a todos los bisfosfonatos, más una cadena lateral que contiene un anillo imidazol, que es la causa de su mayor potencia, y que se ha testado en múltiples estudios preclínicos y clínicos de fase I, II y III 1,2. De estos estudios, nos interesa analizar el resultado de un ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado, controlado con placebo, que se llevó a cabo en 643 pacientes con cáncer de próstata metastásico en fase hormonoindependiente 1, importante por ser el primer estudio diseñado específicamente para evaluar la eficacia y la seguridad del ácido zoledrónico en la reducción de episodios relacionados con el esqueleto (ERE) y en el alivio del dolor óseo por la enfermedad ósea metastásica por cáncer de próstata. Sus resultados fueron: 1. Los marcadores de resorción-formación ósea en el grupo tratado mostraron una inhibición de la osteólisis al mes de tratamiento (descenso del N-telopéptido), seguido de una detención de la formación ósea (descenso de la fosfatasa alcalina ósea). 2. Una reducción significativa en la incidencia total de ERE: 38 frente a 49% en el grupo placebo (p = 0,028), y esta prevención ocurre para cada uno de los distintos tipos de ERE (fracturas óseas, necesidad de radioterapia, etc.). 3. Respecto al tiempo en que ocurre el ERE, se observa que en el grupo tratado con ácido zoledrónico se produce un retraso en el tiempo medio hasta el primer ERE de más de 5 meses (p = 0,009). En un análisis de episodios múltiples de Andersen-Gill, se mostró que el ácido zoledrónico reduce en un 36% el riesgo de desarrollar un ERE (hazard ratio = 0,64; intervalo de confianza del 95%, 0,49-0,85; p = 0,002). 4. El dolor óseo mostró una reducción significativa en el grupo tratado con el ácido zoledrónico con respecto al placebo a los 24 meses (p = 0,02). En seguridad, a dosis de 4 mg intravenoso en 15 min, se observó una incidencia de al menos un 5% mayor en los pacientes tratados con ácido zoledrónico, respecto a la fatiga, anemia, mialgias, fiebre y edema de extremidades. CONCLUSIONES Basados en los datos de este ensayo clínico (con nivel de evidencia 1), podemos establecer la recomendación de que, en pacientes con progresión hormonoindependiente y metástasis óseas observadas en la gammagrafía ósea, hay indicación, con grado de recomendación A, para establecer tratamiento con ácido zoledrónico a dosis de 4 mg intravenoso/mes 3,4. BIBLIOGRAFÍA 1. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebocontrolled trial of zoledronic acid in patient with hormone-refractary metastatic prostate carcinoma. J N Cancer Inst. 2002; 94: (Nivel de evidencia 1) 2. Heidenreich A. Therapy of hormone-refractory prostate cancer. Urologe. 2005;44: (Nivel de evidencia 2) 3. Scardino P. Update: NCCN prostate cancer Clinical Practice Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2005;3 Suppl 1: (Nivel de evidencia 2) 4. Aus G, Abbou CC, Bolla M. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2005;48: (Nivel de evidencia 2) 18 Grupo Urología Oncológica

19 Hormonoterapia: bloqueo androgénico máximo o no D. Castro Díaz y T. Masip Tomas Servicio de Urología, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife. Desde 1941, el tratamiento de elección en el cáncer de próstata avanzado ha sido la supresión androgénica 1. La base del tratamiento es la castración, tanto quirúrgica (orquiectomía bilateral) como médica, con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (alh-rh), que sustituye a la orquiectomía por ser menos mutilante y estár más aceptada por los pacientes. Los alh-rh suprimen los andrógenos de origen testicular en un 95%, y son equivalentes a la castración quirúrgica en términos de reducción de la progresión de la enfermedad y tasas de supervivencia 2 (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Las glándulas suprarrenales continúan produciendo andrógenos; la androsterona y la dehidroepiandrosterona se convierten en testosterona en los tejidos periféricos y en la glándula prostática, representado el otro 5% de los andrógenos circulantes. Para bloquear la actividad intraprostática de los andrógenos suprarrenales y mejorar la eficacia del tratamiento hormonal, surge el concepto de tratamiento hormonal combinado 3, o más exactamente bloqueo androgénico máximo (BAM) o bloqueo androgénico completo (BAC). En 1989, Crawford et al 4 publicaron en The New England Journal of Medicine un estudio que muestra un claro beneficio en la supervivencia del cáncer de próstata avanzado con metástasis (estadio M1/D2) al utilizar el BAM o BAC, donde los antiandrógenos (flutamida) bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales, y la castración química con alh-rh (leuprolida) bloquea la testosterona testicular. Hubo una mejora significativa del 26% en la progresión libre de la enfermedad (mediana: 16,5 frente a 13,9 meses; p = 0,039) y en la supervivencia global (mediana: 35,6 frente a 28,3 meses; p = 0,035) (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). La comunidad urológica aceptó ampliamente el concepto del BAM hasta la aparición de otros ensayos clínicos y metaanálisis con resultados conflictivos, que hacían dudar de su eficacia y, desde entonces, hay un gran debate sobre su utilización. En el estudio realizado por Eisenberger et al 5 se aleatoriza a pacientes con cáncer de próstata metastático en 2 brazos: orquiectomía bilateral más flutamida frente a orquiectomía como monoterapia. Hubo un beneficio en la supervivencia del 10% con BAM, pero no fue estadísticamente significativo (hazard ratio [HR] de riesgo de muerte con flutamida frente a placebo = 0,91; intervalo de confianza [IC] del 90%, 0,81-1,01; p = 0,14) (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). En 1995, el Prostate Cancer Trialists Collaborative Group (PCTCG) 6 realizó un metaanálisis de 22 ensayos e informó de una tendencia mínima al beneficio en la supervivencia con BAM, pero no era estadísticamente significativa (26,2 frente a 22,8% supervivencia a 5 años). (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). Otros 4 metaanálisis 7-10 comunican un riesgo de muerte menor con BAM del 6-22% frente a castración sola con significación estadística, excepto cuando se utilizan antiandrógenos esteroideos (acetato de ciprosterona) (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). El metaanálisis encargado por la Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) estadounidense, que incluye 21 ensayos clínicos con pacientes, no encuentra diferencias significativas en la supervivencia global a los 2 años, pero sí en el seguimiento a los 5 años (HR = 0,871; IC del 95%, 0,805-0,942) 11. El PCTCG actualizó recientemente su metaanálisis con 27 ensayos en los que participaron pacientes 12,y se informó de una supervivencia mejor con BAM respecto a la monoterapia, pero sin significación estadística (HR, 0,958; desviación estándar 0,026; p = 0,11). El análisis de subgrupos indica que el resultado depende del tipo de antiandrógeno utilizado. Los antiandrógenos no esteroideos (flutamida, nilutamida) se asocian con una reducción del riesgo de muerte del 8% (IC del 95%, 3-13; 2p = 0,005), lo que significa una supervivencia significativa a los 5 años del 2,9% (estadísticamente significativo solamente para la flutamida). Los antiandrógenos esteroideos (acetato de ciprosterona) se asocian con un riesgo de muerte aumentado del 13% (IC del 95%, 1-27; log-rank 2p = 0,04) que reduce la supervivencia a los 5 años al 2,8% cuando se compara con la castración. Estos resultados son independientes de la edad del paciente, del estadio tumoral o de si la castración elegida fue química o quirúrgica (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). El único estudio aleatorizado y doble ciego 13, que compara 2 antiandrógenos no esteroideos, selecciona a 813 pacientes con cáncer de próstata metastásico y encuentra mejorías en la supervivencia cuando se combina bicalutamida con alh-rh frente a la combinación de flutamida con alh-rh, aunque la diferencia no tiene significación estadística, con una mediana en la supervivencia de 180 semanas para la bicalutamida frente a 148 semanas para la flutamida (HR = 0,87; IC del 95%, 0,72-1,05; p = 0,15) (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). En una reevaluación reciente de la importancia del BAM, mediante extrapolación estadística de los datos de los ensa- Grupo Urología Oncológica 19

20 Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo yos de Schellhammer et al 13 y del metaanálisis del PCTCG 12, Klotz et al 14 concluyen que el BAM con bicalutamida reduce el riesgo de muerte en un 20%, comparado con castración médica o quirúrgica sola (IC del 95%) (Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación C). Los principales beneficios del BAM se observan en pacientes con enfermedad metastásica mínima 15 (Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación C). Las maniobras de retirada del antiandrógeno y el cambio de antiandrógeno produce beneficios clínicos y reducen los valores del antígeno prostático específico 16, pero estos conceptos son posteriores a la realización de los ensayos clínicos y los metaanálisis del BAM (Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación C). Los principales efectos adversos del BAM son: sofocos, diarrea (flutamida), dolor torácico (bicalutamida), ginecomastia (bicalutamida), hematuria (bicalutamida), hepatotoxicidad (flutamida), mala adaptación a la luz/oscuridad (nilutamida), intolerancia al alcohol (nilutamida) y neumonitis intersticial (nilutamida) 12. En cuanto a la calidad de vida, sólo se evaluó en un estudio, y se favorecía la orquiectomía frente a la flutamida, con menos diarrea y mejor funcionamiento emocional en los 6 primeros meses 17. Toda esta toxicidad obliga a la retirada del tratamiento en un 10% de los pacientes con BAM, y la bicalutamida es el antiandrógeno mejor tolerado 18. El BAM incrementa el coste económico del tratamiento del cáncer de próstata avanzado, pero se ha comentado que este coste es razonable, teniendo en cuenta el coste/beneficio en la supervivencia y la toxicidad al comparar los costes para otros cánceres, como el colorrectal y el pulmonar 19. El equilibrio de los datos disponibles indica que el BAM con antiandrógenos no esteroideos tiene un beneficio modesto de un 5% en la supervivencia, al compararlo con la castración a los 5 años de seguimiento y en la progresión libre de enfermedad en un año. Se aprecia un riesgo mayor de muerte cuando se asocia a un antiandrógeno esteroideo (acetato de ciprosterona), y se observan diferencias en la eficacia, dependiendo del tipo de antiandrógeno no esteroideo utilizado en el BAM, hecho que se relaciona con sus efectos diferenciales en el receptor androgénico nativo o mutado. Estos escasos beneficios se obtienen a expensas de un número mayor de efectos adversos y disminución de calidad de vida, por lo que es imprescindible individualizar el tratamiento e informar a los pacientes con cáncer de próstata avanzado de los beneficios potenciales y de la toxicidad del BAM 20,21 (Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A). BIBLIOGRAFÍA 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941;1: Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol. 1991;67: Labrie F, Dupont A, Belanger A, et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clin Invest Med. 1982;5: Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989; 321: Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1998;339: Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet. 1995;346: Bennett CL, Tosteson TD, Schmitt B, Wrinberg PD, Erntoff MS, Ross SD. Maximal androgen blockade with medical or surgical castration in advanced prostate cancer: a meta-analysis of nine published randomised controlled trials and 4128 patients using flutamide. Prost Canc Prost Dis. 1999;2: Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW, et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens. Urology. 1997;49: Debruyne FM, De Gery A, Hucher M, et al. Maximum androgen blockade nilutamide combined with orchidectomy in advanced prostate cancer: an updated meta-analysis of 7 randomised placebo-controlled trials (1911 patients). Eur Urol. 1996;30(Suppl 2):264(A990). 10. Klotz LH, Newman T, and the Ontario Practice guidelines Initiative (OCTRF). Total androgen blockade for metastatic prostate cancer: history and analysis of the PCTCG overview. Can J Urol. 1996;3(Suppl 1): AHCPR. Evidence-based Practice Center of the Blue Cross and Blue Shield Association. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment for advanced prostatic cancer Disponible en: Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum andogen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 2000;355: Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final results of a multicentre, double-blind, randomized trial. Br J Urol. 1997;80: Klotz L, Schellhammer P, Carrol K. A re-assessment of the role of combined androgen blockade for advanced prostate cancer. BJU Int. 2004;93: Soloway MS. Combined androgen blockade: an optimal therapy for minimally advanced prostate cancer? Br J Urol. 1998;81:87-94; discussion Klot L. Combined androgen blockade in prostate cancer: metaanalyses and associated issues. BJU Int. 2001;87: Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Schellhammer PF. An evaluation of bicalutamida in the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother. 2002;3: Penson D, Ramsay S, Veenstra D, et al. The cost effectiveness of combined androgen blockade with bicalutamida and LHRH agonist in men with metastatic prostate cancer. J Urol. 2005;174: Schmitt B, Kilt TJ, Schellhammer PF, DeMasi V, Sartor O, Crawford D, et al. Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;5: Schmitt B, Bennett C, Seidenfeld J, Samson D, Wilt T. 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