UNIVERSIDAD MIGUEL HERNÁNDEZ DE ELCHE

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3 UNIVERSIDAD MIGUEL HERNÁNDEZ DE ELCHE FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Clínica MODELOS PREDICTIVOS PARA LA MORTALIDAD POR TODAS Y POR CAUSA CARDIOVASCULAR EN PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 HOSPITALIZADOS. UN ESTUDIO DE COHORTES. TESIS DOCTORAL CON UN CONJUNTO DE PUBLICACIONES REALIZADA POR: Dña. Mª Dolores Ramírez Prado DIRIGIDA POR EL PROFESOR: D. Vicente Francisco Gil Guillén San Juan de Alicante,

4 2 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

5 D. Francisco Javier Fernández Sánchez, Director del Departamento de Medicina Clínica de la Universidad Miguel Hernández AUTORIZA: La presentación y defensa como Tesis Doctoral del trabajo MODELOS PREDICTIVOS PARA LA MORTALIDAD POR TODAS Y POR CAUSA CARDIOVASCULAR EN PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 HOSPITALIZADOS. UN ESTUDIO DE COHORTES. realizado por Dña. Mª Dolores Ramírez Prado bajo la dirección del Prof. D. Vicente Francisco Gil Guillén. Mil Catorce. Lo que firmo en Sant Joan d Alacant a Uno de Noviembre de Dos Francisco Javier Fernández Sánchez Director Dpto. Medicina Clínica 3

6 4 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

7 D. Vicente Francisco Gil Guillén, como Director de Tesis Doctoral CERTIFICA: Que el trabajo MODELOS PREDICTIVOS PARA LA MORTALIDAD POR TODAS Y POR CAUSA CARDIOVASCULAR EN PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 HOSPITALIZADOS. UN ESTUDIO DE COHORTES. realizado por Dña. Mª Dolores Ramírez Prado ha sido llevado a cabo bajo mi dirección y se encuentra en condiciones de ser leído y defendido como Tesis Doctoral en la Universidad Miguel Hernández. Lo que firmo para los oportunos efectos en Sant Joan d Alacant a Uno de Noviembre de Dos Mil Catorce. Fdo. Prof. D. Vicente Francisco Gil Guillén Director de Tesis Doctoral 5

8 6 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

9 A mi madre y a mi hermana por su apoyo e insistencia y por no dejarme tirar la toalla. A Antonio Palazón Bru, sin su ayuda, dedicación plena, preocupación y constancia nada hubiera sido posible. Has estado al pie del cañón, no me has dejado sola ni un minuto. Con especial agradecimiento al Profesor Vicente Francisco Gil Guillén por su paciencia, colaboración y cariño en la realización de esta tesis doctoral. Sin él este proyecto no habría visto la luz. Al Hospital General de Elda por facilitarme el acceso a todos los datos y por su colaboración en mi proyecto. A Ian Johnstone por sus s servicios de traducción del artículo científico para realizar este proyecto. A David Manuel Folgado de la Rosa por su participación en la informatización de los modelos predictivos. A Armina Sepehri por su colaboración en la búsqueda bibliográfica de este proyecto. A Antonio Palazón Cutillas y Carmen Bru Sales por su ayuda en la interpretación de los resultados. 7

10 8 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

11 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular Caminante, no hay camino, se hace camino al andar Antonio Machado1 1 Los derechos de autor de esta imagen permiten su utilización libremente. 9

12 10 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

13 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN Definición y diagnóstico Definición de diabetes mellitus Estadios clínicos Tipos etiológicos Diabetes mellitus tipo Diabetes mellitus tipo Otros tipos específicos de diabetes Diabetes mellitus gestacional Criterios diagnósticos de la diabetes y estadios relacionados de la alteración de la homeostasis de la glucosa Parámetros y su control Cuidado de la diabetes mellitus A. Evolución inicial B. Manejo C. Control de la glucemia D. Prevención/retraso de la diabetes tipo Tratamiento y medidas higiénico-dietéticas Enfoques farmacológicos y en general para el tratamiento La terapia con insulina para la diabetes tipo

14 La terapia farmacológica para la hiperglucemia en la diabetes tipo Medidas nutricionales Educación en autocontrol de la diabetes y apoyo en autocontrol de la diabetes Actividad física Evaluación y atención psicosocial Hipoglucemia (glucosa <70 mg/dl) Cirugía bariátrica Inmunizaciones Hipertensión arterial/control de la presión arterial Dislipidemia/manejo de los lípidos Antiagregantes plaquetarios Cesación del tabaquismo Enfermedad coronaria Detección y tratamiento de la nefropatía Detección y tratamiento de la retinopatía Detección y tratamiento de la neuropatía Cuidado de los pies Evaluación de las condiciones comórbidas comunes Niños y adolescentes Detección y manejo de las complicaciones crónicas en niños y adolescentes con diabetes tipo Nefropatía Hipertensión arterial Dislipemia... 69

15 Retinopatía Enfermedad celíaca Hipotiroidismo Transición de la atención pediátrica a la adulta Cuidado pre-concepcional Adultos mayores Diabetes relacionada con la fibrosis quística Atención de la diabetes en el hospital Objetivos de glucemia Pacientes críticamente enfermos Objetivos de glucemia Pacientes NO críticamente enfermos Estrategias para mejorar la atención Complicaciones de la diabetes Cáncer Nefropatía Retinopatía diabética Neuropatía diabética Enfermedad cardiovascular Síndrome hiperglucémico hiperosmolar Cetoacidosis diabética Hipertensión arterial Pie diabético Hipoglucemia Mortalidad prematura en pacientes diabéticos Incidencia y factores asociados Modelos predictivos

16 Modelos predictivos en mortalidad Atención sanitaria de la diabetes mellitus en la Comunidad Valenciana Diabetes tipo Diabetes tipo Diabetes pregestacional, diabetes mellitus gestacional y secundarias Parámetros bioquímicos Glucosa ( mg/dl) Creatinina (hombres mg/dl; mujeres mg/dl) Colesterol total ( mg/dl) c-hdl (30-55 mg/dl en hombres; mg/dl en mujeres) c-ldl ( mg/dl) Triglicéridos ( mg/dl) Hemoglobina glicosilada Departamento de salud de Elda RESUMEN GLOBAL DE LAS PUBLICACIONES PRESENTADAS Publicaciones presentadas Resultados Discusión Conclusiones BIBLIOGRAFÍA ANEXOS

17 1. INTRODUCCIÓN 15

18 16 Modelos predictivos para la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular

19 1.1. Definición y diagnóstico 1 La diabetes mellitus (DM) es un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos que se caracteriza por hiperglucemia crónica. Algunas formas de la enfermedad se caracterizan atendiendo a su etiología o patogenia específicas, pero la etiología subyacente de las formas más frecuentes sigue siendo desconocida. Independientemente de la etiología, la diabetes evoluciona atravesando varios estadios clínicos a lo largo de su historia natural. Las personas que desarrollan la enfermedad se clasifican según el estudio clínico y otras características, incluso aunque se conozca la etiología Definición de diabetes mellitus La diabetes mellitus (DM) se caracteriza por una hiperglucemia crónica acompañada de alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, de las grasas y de las proteínas como consecuencia del defecto de la secreción de insulina, de la acción de la insulina o de ambas. Cuando se expresa en su plenitud, la diabetes se caracteriza por hiperglucemia en ayunas, pero la enfermedad también se reconoce en las etapas menos manifiestas, principalmente por la presencia de intolerancia a la glucosa. Los efectos de la DM consisten en daños, disfunción y fracaso a largo plazo de varios órganos, especialmente los ojos, los riñones, el corazón, y los vasos sanguíneos. La diabetes puede presentarse con los síntomas característicos como sed, poliuria, visión borrosa, pérdida de peso y polifagia y, en sus formas más graves, con cetoacidosis diabética (CAD) o hiperosmolaridad no cetósica que, en ausencia de un tratamiento eficaz, provocan estupor, coma y la muerte. A menudo, los síntomas no son intensos, e incluso pueden estar ausentes. Es bastante frecuente que mucho tiempo antes de establecer el diagnóstico exista una hipoglucemia 17

20 suficiente para causar cambios funcionales patológicos. Por tanto, la diabetes se descubre a menudo a causa de resultados anómalos en un análisis de sangre o de orina rutinario, o por la presencia de una complicación. En algunos casos, la diabetes es evidente sólo de forma intermitente, como sucede, por ejemplo, con la intolerancia a la glucosa en el embarazo o diabetes mellitus gestacional (DMG), que puede remitir después del parto. En algunos sujetos, la probabilidad de desarrollo de diabetes se reconoce incluso antes de que sean evidentes las alteraciones de la tolerancia a la glucosa. Por ejemplo, durante la evolución de la diabetes tipo 1 hay trastornos inmunológicos como anticuerpos frente a las células de los islotes o de otro tipo, que pueden preceder a la enfermedad clínicamente evidente en meses o incluso años 2. En algunas familias es posible reconocer algunas mutaciones génicas que se asocian con fuerza a algunas formas de diabetes, como las variaciones del gen de la glucocinasa o de los genes del factor nuclear hepático que provocan diabetes juvenil o diabetes del adulto precoz 3. Estas alteraciones genéticas se pueden detectar en cualquier momento. Si bien se han identificado varias causas especificas de la DM, la etiología y patogenia de los tipos más frecuentes son peor conocidas. La mayoría de los casos de diabetes se pueden clasificar en dos amplias categorías etiopatogenias, que ahora se denominan diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, aunque tampoco se sabe hasta qué punto se trata de entidades heterogéneas. Dado que cada vez se conoce la etiología específica de un número cada vez mayor de formas de diabetes, la clasificación clínica actual propuesta por la American Diabetes Association (ADA) establece la diabetes según el estudio clínico y los tipos etiológicos (Tabla 1). El estadio clínico refleja el avance de la enfermedad a través de los distintos estadios en su historia natural y que un sujeto puede avanzar o retroceder de un estudio a otro 4. 18

21 Tabla 1. Estadios clínicos y tipos etiológicos de la diabetes. Normoglucemia Hiperglucemia Tolerancia normal a la glucosa ATG y/o AGA (prediabetes) Sin necesidad de insulina (DM) Necesidad de insulina para el control (DM) Necesidad de insulina para la supervivencia (DM) Tipo 1 X X X X X Tipo 2 X X X X Otros tipos específicos X X X X DMG X X X X Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; ATG, alteración de la tolerancia a la glucosa; AGA, alteración de la glucosa en ayunas; DMG, diabetes mellitus gestacional; X, necesario en todos los casos;, en casos aislados los pacientes de estas categorías pueden requerir insulina para supervivencia Estadios clínicos Los sujetos que, finalmente, desarrollen diabetes atravesarán varios estadios clínicos. Inicialmente, la regulación de la glucosa es normal y no se identifican anomalías de la glucemia, ni siquiera si estos sujetos se someten a prueba de sobrecarga oral de glucosa (PSOG). Este estadio se sigue de un periodo de duración variable en el que se altera la regulación de la glucosa. Los pacientes pueden tener alguna anomalía de la glucemia en ayunas o, si se realiza una PSOG, demostrar alteraciones de la tolerancia a la glucosa. La diabetes propiamente dicha se caracteriza por anomalías notables de la glucemia en ayunas o de la tolerancia a la glucosa o por ambas. Una vez que se desarrolla la enfermedad, la glucemia puede controlarse mediante modificaciones de los hábitos de vida, como dieta y aumento de actividad física en algunos pacientes, mientras que en otros se necesitan insulina o antidiabéticos orales para su control o para prevenir la cetosis y la CAD. Si se precisa insulina para prevenir la cetosis, se dice que el paciente necesita insulina para la 19

22 supervivencia. En todas las formas de diabetes puede observarse una remisión en la gravedad de la hiperglucemia y los pacientes pueden revertir a una regulación de la glucosa alterada o incluso una glucemia normal, en particular si la diabetes es de inicio reciente. Este efecto es más frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 de inicio reciente, en quienes la intervención sobre los hábitos de vida o el tratamiento agresivo precoz de la glucemia puede provocar reversión aparente de la anomalía, que puede derivar en una tolerancia de la glucosa alterada o normal 5. También se puede ver este efecto en la diabetes tipo 1, en la cual hay un periodo variable en el que, después de un breve periodo inicial de tratamiento insulínico, ya no se necesita insulina para la supervivencia y mejora la tolerancia a la glucosa; es lo que se conoce como luna de miel. Con el tiempo, estos pacientes necesitarán tratamiento con insulina para sobrevivir 6. Es frecuente que después de una DMG mejore la tolerancia a la glucosa después del parto y, durante un periodo variable, la mujer estará normoglucémica. Con el embarazo siguiente es probable que recurra la DMG. Muchas mujeres que han sufrido DMG desarrollan diabetes algunos años después, cuando ya no están embarazadas; por tanto, estas mujeres tienen un riesgo alto de desarrollar diabetes tipo 2 incluso cuando tienen una glucemia normal Todos los sujetos con diabetes se pueden clasificar según el estudio clínico, independientemente de la etiología subyacente de la enfermedad. El estudio de la glucemia puede cambiar con el tiempo, dependiendo de la magnitud del proceso morboso subyacente. Es posible que la enfermedad esté presente, pero aún no haya progresado suficientemente como para provocar alteraciones clínicamente identificables en el metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, la presencia de anticuerpos frente a las células de los islotes, a la insulina o a la descarboxilasa del ácido glutámico (DAG) en personas normoglucémicas inicia una probabilidad elevada de una progresión final a diabetes tipo 1 8. Hay algunos indicadores precoces sensibles o específicos de la probabilidad de desarrollo de diabetes tipo 2, pero el proceso morboso puede identificarse antes del desarrollo de la

23 diabetes franca. La regulación alterada de glucosa se refiere al estadio metabólico intermedio entre una homeostasis de la glucosa normal y la diabetes que se identifica mediante la alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) y alteración de la glucosa en ayunas (AGA) 4. AGA y ATG no son sinónimos y presentan alteraciones diferentes de la regulación de la glucosa, aunque pueden manifestarse juntas. El riesgo de progresar a diabetes es alto en los sujetos que tienen estas alteraciones de la regulación de la glucosa ,10,11.aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa La ATG solo puede valorarse mediante la PSOG, mientras que la AGA se refiere a una glucemia en ayunas menor que la requerida para diagnosticar la diabetes, pero mayor que las que se encuentra habitualmente en caso de tolerancia a la glucosa normal. Los sujetos con ATG y AGA suelen tener concentraciones de hemoglobina glicosilada (A1C) normales o discretamente elevadas 12. La ATG se asocia con frecuencia a otros indicadores de síndrome metabólico o resistencia a la insulina

24 Tipos etiológicos La clasificación etiológica de la DM que recomienda la ADA se presenta en la Tabla 2. Tabla 2. Clasificación etiológica de las alteraciones de la glucemia. Tipo 1 (destrucción de células beta, que habitualmente provocan insuficiencia absoluta de insulina) A. Autoinmunitaria B. Idiopática Tipo 2 (puede variar de una forma en la que predomina la resistencia a la insulina con insuficiencia relativa de insulina a una forma en la que predomina el defecto de la secreción con o sin resistencia a la insulina) Otros tipos específicos (véase la Tabla 3) Defectos genéticos de la función de la células beta Defectos genéticos de la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por fármacos o sustancias químicas Infecciones Formas infrecuentes de diabetes de mediación inmunitaria Otros síndromes genéticos que en ocasiones se asocian a diabetes DMG Abreviaturas: DMG, diabetes mellitus gestacional. 22

25 Diabetes mellitus tipo 1 La diabetes tipo 1 es la forma de la enfermedad que se debe principalmente a la destrucción de las células beta. Esto provoca a menudo un tipo de diabetes en el que se necesita insulina para la supervivencia. Los pacientes que sufren diabetes tipo 1 son metabólicamente normales antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente, pero el proceso de destrucción de las células beta puede detectarse antes por presencia de determinados anticuerpos. La diabetes tipo 1 se caracteriza habitualmente por la presencia de anticuerpos anti-dag, frente a las células de los islotes o antiinsulina que reflejan el proceso autoinmune que ha llevado la destrucción de las células beta. Los pacientes que desarrollan uno o más de estos anticuerpos pueden clasificarse a su vez como pacientes con diabetes 1A, es decir, tipo 1 de mediación inmunitaria 4. En particular, algunos pacientes pueden sufrir diabetes tipo 1 en ausencia de anticuerpos autoinmunes y de signos de trastornos autoinmunes. En esta forma de diabetes tipo 1 la historia natural también es la de una enfermedad progresiva con una hiperglucemia importante que requiere insulina para la prevención de la cetosis y la supervivencia. Estos sujetos se clasifican como pacientes con diabetes tipo 1B, o idiopática 14. La diabetes tipo1a se asocia estrechamente a haplotipos o alelos específicos en los loci DQ-A y DQ-B del complejo de antígeno leucocitario humano (ALH) 15. La velocidad de destrucción de las células beta es muy variable, siendo rápida en algunos sujetos, especialmente en recién nacidos y niños, y más lenta en los adultos. Algunas personas presentan una hiperglucemia en ayunas ligera que puede cambiar rápidamente a hiperglucemia o CAD grave y otros, en particular los adultos, manteniendo una función residual de las células betas durante muchos años, cuadro que se ha denominado a veces diabetes autoinmune latente 16,17. Estos casos pueden depender de insulina para su supervivencia, pero sólo muchos años después de la detección de la diabetes. Las concentraciones de 23

26 insulina y de péptido C en plasma son bajas o indetectables en las personas con diabetes tipo 1. Los pacientes con diabetes tipo 1A también tienen más probabilidades de sufrir otras enfermedades autoinmunes concomitantes, como la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo y la anemia perniciosa. La diabetes tipo 1B, o idiopática, se caracteriza por concentraciones bajas de insulina y péptido C similares a las encontradas en el tipo 1A. Estos pacientes son propensos a CAD si bien no muestran signos clínicos de anticuerpos autoinmunitarios. Muchos de ellos son de origen africano o asiático. Pueden desarrollar CAD episódica, aunque se desconoce la base patogénica de su insulinopenia. aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa Diabetes mellitus tipo 2 La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes. Se caracteriza por trastornos de acción y la secreción de la insulina; cualquiera de los dos puede ser la característica predominante. Habitualmente se detectan ambos en el momento en el que la diabetes se manifiesta en la clínica. Si bien se desconoce la etiología específica de esta forma de diabetes, no hay destrucción autoinmunitaria de las células beta. Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen mostrar resistencia a la insulina y una insuficiencia de insulina relativa, más que absoluta. En el momento del diagnóstico de la diabetes, y a menudo a lo largo de su vida, estos pacientes no necesitan tratamiento con insulina para sobrevivir, aunque podrían requerirla en las fases finales para el control de la glucemia. Esta forma de diabetes se asocia a un fracaso progresivo de las células beta conforme evoluciona la diabetes (19) 18. Rara vez aparece CAD espontánea, que puede presentarse por el estrés asociados a otras alteraciones como una infección. 24 La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos cuando desarrollan diabetes, y la obesidad agrava la resistencia a la insulina. Es

27 frecuente que la diabetes tipo 2 pase desapercibida durante muchos años, porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en los estudios iniciales no es lo suficientemente grave como para producir los síntomas clásicos de la enfermedad. Sin embargo, estos pacientes tienen un riesgo aumentado de presentar complicaciones macrovasculares y microvasculares. Sus concentraciones de insulina circulante pueden ser normales o elevadas, aunque no tanto como para controlar la glucemia dentro de límites normales por la resistencia a la insulina que existe. Por tanto la insulinopenia, es relativa y no es absoluta. La resistencia a la insulina mejora cuando se reduce el peso o tratamiento farmacológico, y como resultado, se normaliza la glucemia. La diabetes tipo 2 es frecuente en las mujeres que tienen antecedentes de DMG y en otras personas con otras características del síndrome de resistencia a la insulina, como hipertensión arterial (HTA) o dislipemia. Los pacientes que no son obesos y que tienen familiares con diabetes tipo 1, en especial los de origen europeo, acuden con un cuadro clínico compatible con la diabetes tipo 2, pero pueden tener autoanticuerpos similares a los encontrados en la diabetes tipo 1. Estos pacientes presentan diabetes tipo 1A, aunque pueden confundirse con diabetes tipo 2, a menos que se determinen los anticuerpos. El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 aumenta con la edad, la obesidad y la inactividad física. La diabetes tipo 2 muestra una fuerte agregación familiar, de forma que las personas que tienen un progenitor o un hermano con la enfermedad corren un mayor riesgo, al igual que aquéllos con obesidad, HTA o dislipemia y las mujeres con antecedentes de DMG. La frecuencia de la diabetes tipo 2 varía considerablemente en algunos subgrupos raciales o étnicos. Las personas descendientes de indios americanos, polinesios, indoasiáticos, hispanos, afroamericanos tienen un riesgo mayor que las de origen europeo 19. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad y ahora también en niños y adolescentes ,21,22,23. 25

28 Otros tipos específicos de diabetes Existen otros tipos específicos de diabetes en los que puede identificarse el defecto o proceso subyacente de una forma relativamente específica o que tienen otros rasgos distintivos o característicos, como son algunos de los tipos de diabetes secundarios a otras afecciones específicas o que se asocian a enfermedades o síndromes particulares de etiología diferenciada. Las categorías y muchas de las causas de otros tipos específicos de diabetes se muestran en la Tabla 3. Comprenden los defectos génicos de la función de las células beta, que engloban varios tipos de diabetes que se asocian a defectos monogénicos específicos. La mayoría de ellos se caracteriza por un patrón de herencia dominante y el inicio de la hiperglucemia a una edad temprana. Esta variante se denomina a menudo diabetes de inicio en la juventud (MODY). Se caracteriza por la alteración de la secreción de la insulina con efectos mínimos o nulos de su acción. Se heredan con un patrón autosómico dominante pero heterogéneo. Se han identificado varios defectos génicos específicos, como variaciones de los genes del factor nuclear hepático 4α (HNF4α) (MODY1), glucocinasa (MODY2), HNF1α (MODY3), factor 1 promotor de insulina (IPF1) (MODY4) y (HNF3β) (MODY5) 3. También existen algunas formas de MODY en las que aún no se han identificado el efecto génico. Otra forma de diabetes autosómica dominante se debe a una mutación de la subunidad de canal K ATP (SUR1) del receptor de la sulfonilurea, que da lugar a una hiperinsulinemia congénita y a una perdida capacidad secretora de insulina en adultos jóvenes, provocando la alteración de la tolerancia a la glucosa en la diabetes en edades media de la vida

29 Tabla 3. Otros tipos específicos de diabetes mellitus. Defectos genéticos de la función de las células beta Cromosoma 20,HNF4α (MODY1) Cromosoma 7, glucocinasa (MODY2) Cromosoma 12, HNF1α (MODY3) Cromosoma 13, IPF1 (MODY4) Cromosoma 17, HNF3β (MODY5) ADN mitocondrial, mutación A3243G Otros Defectos genéticos de la acción de la insulina Tipo A, resistencia a la insulina Leprechaunismo Síndrome de Rabson-Mendenhall Diabetes lipoatrófica Otros Otros síndromes genéticos que en ocasiones se asocian a diabetes Síndrome de Down Ataxia de Friedreich Enfermedad de Huntington Síndrome de Klinefelter Síndrome de Laurence Moon-Biedl Distrofia miotonica Porfiria Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Turner Síndrome de Wólfram Otros Formas infrecuentes de diabetes de medición inmunitaria Síndrome autoinmunitario de insulina (anticuerpos frente a la insulina) Anticuerpos frente al receptor de la insulina Síndrome del hombre rígido Otros Enfermedad del páncreas exocrino Pancreatopatía fibrocalculosa Pancreatitis Traumatismo/Pancreatectomía Neoplasia Fibrosis quística Hemocromatosis Síndrome de Wolcott-Rallison Otros Endocrinopatías Síndrome de Cushing Acromegalia Feocromocitoma Gluconoma Hipertiroidismo (Somatostatinomas y otros) Inducida por fármacos o sustancias químicas Ácido nicotínico Glucocorticoides Hormona tiroidea Agonistas alfa-adrenérgicos Agonistas beta-adrenérgicos Tiazidas Fenitoína Diazóxido Pentamidina Piriminil (Vacor) Interferón alfa Otros Infecciones Rubéola Citomegalovirus 27

30 Otros Abreviaturas: HNF4α, factor nuclear hepático 4α; MODY, diabetes del adulto de inicio en la juventud; HFN1α factor nuclear hepático 1α; IPF1, factor 1 promotor de insulina; HNF3β, factor nuclear hepático 3β; ADN, ácido desoxirribonucleico. Otro defecto génico de la función de las células beta se debe a una mutación ADN mitocondrial, una de cuyas variantes, leucina (leu)-alanina (ala) en la posición 3243, provoca DM asociada a sordera 25. Como esta forma de diabetes obedece a un defecto mitocondrial, se sospecha cuando hay signos de herencia materna, en particular cuando se asocia a sordera. Esta misma variante mitocondrial se encuentra también en el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome ictal), aunque la diabetes no forma parte del síndrome Algunas formas de diabetes se asocian a defectos génicos autosómicos dominante poco frecuentes de la insulina o de su acción 27. En una de sus variedades, los sujetos afectados no pueden convertir la proinsulina en insulina. En general, la intolerancia a la glucosa es leve. En algunas familias se han detectado insulina de estructura anormal por mutaciones específicas en el gen de la insulina, con la consiguiente alteración de la unión al receptor. Los sujetos afectados pueden mostrar un metabolismo de glucosa brevemente alterado o incluso normal, pero concentraciones circulantes elevadas de insulina o péptido C. Se han identificado varias mutaciones específicas del gen del receptor de la insulina que también dan lugar a alteraciones de la acción de la insulina 28. Aunque suponen una causa poco frecuente de diabetes, deberán tenerse en cuenta si las concentraciones circulantes de insulina son excepcionalmente elevadas y si hay otras características clínicas de síndromes de resistencia a la insulina, como acantosis pigmentaria, disfunción ovárica, hiperandrogenismo, lipodistrofia o hipertrigliceridemia extrema. Debe plantearse la posibilidad de que la diabetes se deba a anticuerpos frente al receptor de la insulina en presencia de otras enfermedades

31 autoinmunitarias (lupus eritematoso sistemático, síndrome de Sjögren o ataxia-telangiectasia). En el leprechaunismo, el síndrome de Rabson- Mendenhall y en la diabetes lipoatrófica se encuentran defectos de la acción de la insulina con base genética. La DM puede ser secundaria a varias enfermedades del páncreas exocrino. En esta categoría se incluye la pancreatopatía fibrocalculosa, que se considera uno de los subtipos de la diabetes relacionada con la desnutrición. La diabetes también puede ser consecuencia de pancreatitis, pancreatectomía, enfermedad neoplásica del páncreas, fibrosis quística y hemocromatosis. Una forma específica de deficiencia del páncreas exocrino es el síndrome de Wolcott-Rallison, un cuadro infrecuente que se asocia a diabetes de inicio precoz y displasia epifisaria múltiple 29. La DM es consecuencia de varias endocrinopatías. Puede aparecer en asociación al síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, hipertiroidismo y somatostatinoma. También existen varios fármacos o sustancias químicas asociados al desarrollo de diabetes, como glucocorticoides, acido nicotínico, diazóxido, fenitoína y bentamirina. Cuando la diabetes se asocia a estos fármacos, casi nunca puede saberse si el fármaco ha sido la causa directa de la diabetes o si la enfermedad ha aparecido por casualidad por administración de fármacos 30. Algunas infecciones específicas pueden dar lugar a la DM, como la rubéola congénita y la infección por citomegalovirus 31. Hay otros síndromes genéticos relativamente raros que a veces se asocian a diabetes. 29

32 Diabetes mellitus gestacional La DMG es una intolerancia a los hidratos de carbono que se asocia a hiperglucemia de intensidad variable que se inicia o se reconoce por primera vez durante el embarazo 4. También cabe la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa o la diabetes no reconocida sean anteriores al embarazo. No obstante, las mujeres con diabetes conocida que se quedan embarazadas no tienen DMG. A comienzos de la gestación, la glucemia en ayunas y postprandial suele ser más baja que en las mujeres no embarazadas. Cualquier elevación de la glucemia en ayunas o postprandial en este momento reflejará la presencia de diabetes antes del embarazo, pero no se han establecido criterios específicos que definan la alteración en este momento del embarazo. Además, la glucemia normal al principio de la gestación no indica que la DMG no vaya a aparecer posteriormente. Las mujeres con riesgo elevado de DMG son las mujeres mayores, las que tienen antecedentes de intolerancia a la glucosa o de niños grandes para la edad gestacional, las que pertenecen a algunos grupos étnicos de alto riesgo de diabetes tipo 2 y cualquier mujer embarazada que presente cualquier elevación de la glucemia ocasional o en ayunas. La DMG tiene consecuencias negativas tanto para la madre como para el feto. La diabetes que aparece antes de la gestación o que se reconoce durante el embarazo por la elevación de la glucemia en ayunas se asocia a un mayor riesgo de muerte fetal intrauterina en las últimas 4 a 8 semanas de gestación y a otras complicaciones, como anomalías congénitas 32. La DMG sin hiperglucemia importante en ayunas no se ha asociado al aumento de mortalidad perinatal, pero la DMG de cualquier intensidad sí aumenta el riesgo de macrosomía fetal 33. La presencia de hipoglucemia, ictericia, policitemia e hipocalcemia en el recién nacido son otras complicaciones fetales de la DMG. Los hijos de las mujeres con DMG o con 30

33 diabetes tipo 2 antes del embarazo tienen un mayor riesgo de obesidad, intolerancia a la glucosa y diabetes en la adolescencia o al principio de la edad adulta 34. Las mujeres con características que supongan un riesgo elevado de diabetes, como obesidad importante, antecedentes de DMG, glucosuria o antecedentes familiares de diabetes, deben someterse a un estudio de la glucemia en cuanto sea posible durante el embarazo. La detección selectiva de las mujeres embarazadas procedentes de poblaciones de alto riesgo durante el primer trimestre es apropiada para detectar diabetes o intolerancia a la glucosa no diagnosticadas previamente. Las mujeres que presentan valores de glucemia en ayunas de 126 mg/dl o mayores o un valor ocasional de glucemia de 200 mg/dl o mayor en cualquier momento durante el embarazo pasan el umbral del diagnostico de la diabetes. Si se confirman estos valores, es innecesario realizar otra prueba de tolerancia a la glucosa para establecer el diagnostico de diabetes. El estudio formal sistemático de la DMG se efectúa entre las semanas 24 y 28 de gestación. Se recomienda llevar a cabo pruebas de detección de la DMG a las mujeres que tienen alguna de las siguientes características entre las semanas 24 y 28 de gestación: mujeres mayores de 25 años, mujeres con sobrepeso, mujeres pertenecientes a grupos étnicos con una prevalencia elevada de diabetes, mujeres con familiares de primer grado diabéticos, mujeres con antecedentes de anomalías de la tolerancia a la glucosa o mujeres con antecedentes obstétricos inadecuados 35. Después del parto hay que volver a estudiar a las mujeres con DMG. Algunas tendrán diabetes o alteraciones de la regulación de la glucosa después del parto, pero en la mayoría de los casos la regulación de la glucosa volverá a la normalidad, si bien existe un riesgo elevado de progresión a la diabetes en años posteriores 7,36. 31

34 Criterios diagnósticos de la diabetes y estadios relacionados de la alteración de la homeostasis de la glucosa 4 En la Tabla 4 se recogen los criterios diagnósticos de la DM y de los estadios relacionados de la glucemia, con sus respectivos datos de glucosa en mg/dl (mmol/l) obtenidos en plasma venoso y valores de A1C (%). Se considera DM cuando el valor de la glucosa en ayunas es 126 mg/dl ( 7.0 mmol/l) y un valor de A1C superior a 6.5%. Los valores a las dos horas postglucosa para la DM: glucosa 200 mg/dl ( 11.1 mmol/l). Se considera prediabetes cuando el valor de la glucosa en ayunas es <126 mg/dl (<7.0 mmol/l) y un valor de A1C de %. Los valores a las dos horas postglucosa para la prediabetes: glucosa mg/dl ( mmol/l). Tabla 4. Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus y estadios relacionados de la glucemia (en ayunas ó 2 horas postglucosa). A1C Glucemia, mg/dl (mmol/l) 2 horas Ayunas DM 6.5% 200 ( 11.1) 126 ( 7.0) Prediabetes % ( ) ( ) Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; A1C, hemoglobina glicosilada. 32

35 1.2. Parámetros y su control Cuidado de la diabetes mellitus A. Evolución inicial Una evaluación médica completa se debe realizar para clasificar la diabetes, detectar la presencia de complicaciones de la diabetes, revisar el tratamiento previo y el control de los factores de riesgo en pacientes con diabetes establecida, ayudar a formular un plan de gestión, y proporcionar una base para continuar la atención. Deben llevarse a cabo pruebas de laboratorio apropiadas para la evaluación de la condición médica de cada paciente. Un enfoque en los componentes de la atención integral (Tabla 5) ayudará al equipo de atención médica para asegurar una gestión óptima de los pacientes con diabetes. 33

36 Tabla 5. Componentes de la evolución global de la diabetes. Historial médico Edad y características de aparición de la diabetes (por ejemplo CAD, hallazgos asintomáticos en el laboratorio). Los patrones de alimentación, los hábitos de actividad física, el estado nutricional y la historia de peso, crecimiento y desarrollo en niños y adolescentes. Historia de la educación de la diabetes. Revisión de los regímenes de tratamiento anteriores y la respuesta al tratamiento (registros de A1C). Tratamiento actual de la diabetes, incluyendo medicamentos, adherencia a la medicación y los obstáculos al mismo, plan de comidas, patrones de actividad física y la disposición para el cambio de comportamiento. Resultados de monitorización de la glucosa y el uso de los datos del paciente. Frecuencia de CAD, la gravedad y la causa. Episodios de hipoglucemia: - Conciencia de la hipoglucemia. - Cualquier frecuencia de hipoglucemia grave y causa. Antecedentes de complicaciones relacionadas con la diabetes: - Microvascular: retinopatía, nefropatía, neuropatía (sensorial, incluyendo la historia de lesiones del pie; autonómica, incluyendo la disfunción sexual y la gastroparesia). - Macrovascular: enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica. - Otro: problemas psicosociales, enfermedad dental. 34

37 Examen físico Altura, peso, índice de masa corporal. Determinación de la presión arterial, incluyendo mediciones ortostáticas cuando esté indicado. Examen de fondo de ojo. Palpación tiroidea. Examen de la piel (por la acantosis nigricans y sitios de inyección de la insulina). Examen exhaustivo del pie: - Inspección. - Palpación de los pulsos pedís dorsal y tibial posterior. - Presencia/ausencia de los reflejos rotuliano y Aquiles. - Determinación de la propiocepción, la vibración, y sensación monofilamentosa. Evaluación del laboratorio A1C, si no tiene resultados disponibles en los últimos 2-3 meses. Si no se ha realizado en el último año: El perfil de lípidos en ayunas, incluyendo colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos. Pruebas de función hepática. Prueba de la excreción urinaria de albúmina con la realización del cociente albúmina-creatinina en orina. Creatinina sérica y tasa de filtración glomerular calculada. Hormona estimulante de la tiroides en diabetes tipo 1, dislipidemia o mujeres mayores de 50 años. 35

38 Derivaciones Oftalmólogo para el examen anual de la dilatación de los ojos. Planificación familiar para las mujeres en edad reproductiva. Dietista para tratamiento médico nutricional. Educación del paciente para el manejo de su diabetes. Dentista para examen periodontal integral. Profesional de la salud mental, si es necesario. Abreviaturas: A1C, hemoglobina glicosilada; CAD, cetoacidósis diabética. B. Manejo Las personas con diabetes deben recibir atención médica de un equipo que puede incluir médicos, enfermeras, asistentes médicos, dietistas, farmacéuticos y profesionales de la salud mental con experiencia y un interés especial en la diabetes. Es esencial de este enfoque de equipo colaborativo e integrado que los individuos con diabetes asuman un papel activo en su cuidado. El plan de gestión debe ser formulado como una alianza terapéutica de colaboración entre el paciente y la familia, el médico y otros miembros del equipo de salud. Una variedad de estrategias y técnicas se pueden utilizar para proporcionar la educación y el desarrollo adecuado de habilidades para resolver problemas en los diversos aspectos de la gestión de la diabetes. La aplicación del plan de gestión requiere que los objetivos y el plan de tratamiento sean individualizados y tomar en cuenta las preferencias del paciente. El plan de gestión de la diabetes debe integrar a la educación del paciente para el manejo de su diabetes (EPMD). En la elaboración del plan, se debe considerar la edad, el horario, las condiciones de trabajo o del colegio del paciente, la actividad física, hábitos de alimentación, la situación social, los 36

39 factores culturales y la presencia de complicaciones de la diabetes u otras condiciones médicas. aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa C. Control de la glucemia Para esta sección utilizaremos el nivel o grado de evidencia clínica 37, el cuál es un sistema jerarquizado, basado en pruebas o estudios de investigación, que ayuda a los profesionales de la salud a valorar la fortaleza o solidez de la evidencia asociada a los resultados obtenidos por una estrategia terapéutica. La clasificación se detalla a continuación: Ia: la evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados. Ib: la evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa: la evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseñado sin aleatorizar. IIb: la evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse. III: la evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles. IV: la evidencia proviene de documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Basado en estos niveles se distinguen los siguientes grados de recomendación, los cuales son empleados para jerarquizar los distintos niveles de evidencia. 37

40 A: basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable. B: basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorable. C: basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente. D: basada en una categoría de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigación. 1. Evaluación del control glucémico Dos técnicas primarias están disponibles para los proveedores de salud y los pacientes para evaluar la eficacia del plan de gestión de control de la glucemia: el automonitoreo de la glucemia en la sangre (AMG) o glucosa intersticial y A1C. a. Monitoreo de la glucosa. Automonitoreo y monitoreo continuo Recomendaciones El AMG debe llevarse a cabo 3 ó más veces al día en los pacientes con inyecciones múltiples de insulina (MII) o tratamiento con bomba de insulina al menos antes de las comidas y aperitivos, en ocasiones después de la ingestión, a la hora de acostarse, antes de hacer ejercicio, cuando sospechen hipoglucemia, después de tratar la hipoglucemia hasta que estén normoglucémicos, y antes de tareas críticas tales como conducir. (B) Para los pacientes que usan inyecciones de insulina con menor frecuencia o no son insulinodependientes, la 38

41 prescripción del AMG (dentro de contexto educativo) puede ser útil como guía para orientar el manejo del paciente. (E) Cuando se indica el AMG, se debe asegurar que los pacientes han recibido instrucciones y como parte del seguimiento evaluar la técnica y los resultados del AMG, así como su capacidad de usar los resultados para ajustar el tratamiento. (E) El monitoreo continuo de la glucosa (MCG) junto con los regímenes insulínicos intensivos pueden ser una herramienta útil para reducir la A1C en adultos seleccionados (>25 años) con diabetes tipo 1. (A) Aunque la evidencia para la reducción de A1C es menos contundente en los niños, los adolescentes y adultos más jóvenes, el MCG puede ser útil en estos grupos. El éxito se correlaciona con la adherencia al uso continuo del dispositivo. (C) El MCG puede ser una herramienta complementaria para el AMG en los pacientes con hipoglucemia asintomática y/o episodios frecuentes de hipoglucemia. (E)aaaaaaaaaaaaaaaa b. A1C Recomendaciones Realizar la prueba A1C por lo menos dos veces al año en pacientes que están cumpliendo con el objetivo terapéutico (o quienes tienen el control glucémico estable). (E) Realice la prueba de A1C trimestral en los pacientes cuya terapia ha cambiado o que no estén cumpliendo los objetivos glucémicos. (E) 39

42 El uso de pruebas de A1C rápidas o en el sitio de atención del paciente, permite modificar los tratamientos de manera oportuna y rápida. (E) La Tabla 6 contiene la correlación entre los niveles de A1C y la media de los niveles de glucosa en plasma en base a los datos del ensayo internacional A1C-Derived Average Glucose (ADAG) utilizando el AMG y la MCG en 507 adultos (83% caucásicos) con diabetes tipo 1, tipo 2 y no diabéticos 38, determinándose una fuerte correlación (r = 0.92) entre A1C y la media de glucosa plasmática. Tabla 6. Correlación de hemoglobina glicosilada con glucosa promedio. Media de la glucosa plasmática A1C mg/dl mmol/l Abreviatura: A1C, hemoglobina glicosilada. 40

43 2. Objetivo- Metas glucémicas en adultos Recomendaciones Se ha demostrado que la reducción de la A1C por debajo o alrededor de 7% reduce las complicaciones microvasculares de la diabetes, y si se logra poco después del diagnóstico de la diabetes, ese beneficio a largo plazo también reduce las complicaciones macrovasculares. Por lo tanto, una meta razonable para muchos adultos, aunque no en las embarazadas, es una A1C de <7%. (B) Los tratantes podrían perseguir objetivos más estrictos de A1C (como 6.5%) para pacientes seleccionados (diabetes de corta duración, expectativa de vida larga, enfermedades cardiovasculares no significativas), siempre que esto se logre sin que presenten hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. (C) Para los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada, enfermedad microvascular avanzada o complicaciones macrovasculares, condiciones comórbidas extensas y personas con diabetes de larga duración, el objetivo de A1C podría ser menos estricto (8%), ya que en ellos es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de la educación para el autocontrol de la diabetes, el AMG y las dosis efectivas de múltiples hipoglucemiantes, incluyendo la insulina. (B) En la Tabla 7 se muestran los objetivos glucémicos recomendados para adultos con diabetes excluyendo a las embarazadas. Las recomendaciones se basan en los valores de A1C, con la lista de los 41

44 niveles de glucosa en sangre que aparecen en correlación con el logro de un nivel de A1C <7%. Tabla 7. Resumen de los objetivos glucémicos para adultos con diabetes excluyendo las embarazadas. A1C <7.0% Glucosa preprandial en plasma capilar Pico postprandial de glucosa en plasma capilar* mg/dl ( mmol/l) <180 mg/dl (<10.0 mmol/l) Los objetivos deben ser individualizados en base a: o o o o o o Duración de la diabetes. Edad/Esperanza de vida. Comorbilidades. ECV conocida o complicaciones microvasculares avanzadas. Desconocimiento hipoglucemia. Consideraciones individuales del paciente. Objetivos glucémicos más o menos estrictos pueden ser apropiados para los pacientes individuales Glucosa postprandial debe ser objetivo si no se cumplen las metas de A1C a pesar de alcanzar los objetivos de glucosa preprandial Abreviaturas: A1C, hemoglobina glicosilada; ECV, enfermedad cardiovascular; *, las mediciones de glucosa postprandial se deben hacer 1-2 horas después del comienzo de la comida, generalmente alcanzan un pico en pacientes con diabetes. 42

45 En cuanto a los objetivos de control glucémico para mujeres con DMG, las recomendaciones del Fifth International Workshop-Conference on Gestacional Diabetes Mellitus 39 fueron alcanzar como objetivo las concentraciones de glucosa capilar maternal de: Preprandial: 95 mg/dl (5.3 mmol/l), y, o bien: 1-h postprandial: 140 mg/dl (7.8 mmol/l) ó 2-h postprandial: 120 mg/dl (6.7 mmol/l). Para las mujeres con diabetes tipo 1 preexistente o diabetes tipo 2 que estén embarazadas, una reciente declaración de consenso 40 recomienda como metas glucémicas óptimas, si se pueden lograr sin hipoglucemia excesiva: Antes de la comida, a la hora de acostarse y durante la noche la glucosa debe estar entre mg/dl (3.3 a 5.4 mmol/l). Pico de glucosa postprandial mg/dl (5.4 a 7.1 mmol/l). A1C 6.0%. D. Prevención/retraso de la diabetes tipo 2 Categorías de alto riesgo para la diabetes (prediabetes): 1) Glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa en ayunas (IGA). IGA entre 100 a 125 mg/dl. 2) Tolerancia a la glucosa alterada o intolerancia a la glucosa (IG). IG= glucemia 2 horas post-carga de glucosa (75 g) de 140 a 199 mg/dl. 3) A1C= 5.7 a 6.4%. 43

46 Los pacientes con IG (A), IGA (E) o una A1C de 5.7 a 6.4% (E) deben ser remitidos a un programa de apoyo permanente, con el objetivo de perder el 7% del peso corporal y aumentar la actividad física (al menos 150 min/semana de actividad moderada, como caminar). El consejo y la educación continuada es importante para el éxito. (B) Basado en la relación costo-efectividad, estos programas de prevención de la diabetes deben ser cubiertos por las aseguradoras (terceros pagadores). (B) Para la prevención de la diabetes tipo 2 en las personas con IG (A), IGA (E) o una A1C de % (E) se puede considerar el tratamiento para prevención de la diabetes con metformina, especialmente para los que tienen un índice de masa corporal (IMC) 35 kg/m 2, menores de 60 años o DMG previa. (A) En las personas con prediabetes se sugiere hacer un seguimiento con glucosa en ayunas por lo menos anual, para detectar el desarrollo de diabetes. (E) Se sugiere detección y tratamiento de los factores de riesgo modificables para enfermedades cardiovasculares. (B) 1.3. Tratamiento y medidas higiénico-dietéticas El tratamiento farmacológico para ambos tipos de diabetes y las medidas higiénicos dietéticas se han obtenido a través de la última actualización de la ADA 4,41. 44

47 Enfoques farmacológicos y en general para el tratamiento La terapia con insulina para la diabetes tipo 1 Recomendaciones La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 deben ser tratadas con MII (de tres a cuatro inyecciones diarias) o infusión subcutánea continua de insulina (ISCI). (A) La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 deben ser educados en cómo hacer ajustes a la dosis de insulina prandial de acuerdo con la ingesta de carbohidratos, la glucemia prandial y la actividad física prevista. (E) La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 deben utilizar análogos de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (A) En los pacientes con diabetes tipo 1 se debe considerar la posibilidad de hacer detección de otras enfermedades autoinmunes (tiroides, deficiencia de vitamina B12, celíacos), según corresponda. (B) 45