REPORTE TECNICO Nº 5 LEISHMANIASIS Preparado por Dr. Carlos M. Ripoll. Versión

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1 MINISTERIO DE BIENESTAR SOCIAL AREA EPIDEMIOLOGIA Dpto. Control de Vectores San Martín 41 Teléfono (088) (4600) San Salvador de Jujuy FAX (088) REPORTE TECNICO Nº 5 LEISHMANIASIS Preparado por Dr. Carlos M. Ripoll. Versión INTRODUCCION: Zoonosis metaxénica producida por un parásito tripanosomatídeo del género Leishmania, se transmite entre reservorios animales y accidentalmente al hombre por la picadura de la hembra de dípteros hematófagos de los géneros Phlebotomus, Lutzomya y Psychodopygus. Fue observada por primera vez en la India (1885) por Cunningham, observaciones que fueron completadas por Leishman y Donovan en Baldomero Sommer, fundador de la Cátedra de Dermatología de la Facultad de Medicina de Bs. As. hizo conocer la afección en la Argentina, corresponden a Etcheverry y Quintana en 1916 (Jujuy) y a Guillermo Paterson en el mismo año (Tucumán) las primeras observaciones documentadas clínica y microscópicamente. EL PARASITO Actualmente son 17 las especies que pueden afectar al hombre, todas presentan dos formas básicas: a) Promastigote: extracelular, flagelada y móvil en el tubo digestivo del vector y cultivos. b) Amastigote : Sin flagelo visible a la microscopía común, intracelular e inmóvil, se lo encuentra parasitando células del Sistema Retículo-histiocitario. Fig. 1.

2 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 2 Modificado del Manual de Laboratorio. Enf. De Chagas y otras Parasitosis. 7º edición. Inst. Fatala Chabén Las formas aflageladas (amastigotes), de apecto oval miden de 3 a 6 micras de largo por 2 a 3 de ancho, las formas flageladas (promastigotes) tienen un largo de 18 a 20 micras por 2 a 3 de ancho, presentan, sobre todo en el intestino del vector, una gran variabilidad morfológica. Los primeros cultivos en nuestro país los lograron Nicolle y Mazza en 1926 con material de un paciente del Hospital San Roque de Jujuy, utilizaron el medio N.N.N. (Novy, Neal, Nicolle). Figura 2: Ciclo evolutivo de las Leishmanias Modificado del Manual de Laboratorio. Enf. De Chagas y otras Parasitosis. 7º edición. Inst. Fatala Chabén Para conocer la subespecie presente en un área determinada se requiere aislar los parásitos en medios de cultivo y tipificarlos en centros de referencia internacional, para esto se puede recurrir a diversas técnicas, la más utilizada es el dosaje y caracterización de isoenzimas, otros procedimientos son el enfrentamiento con anticuerpos monoclonales, la densidad flotante del ADN nuclear y quinetoplástico, la radiorespirometría, el comportamiento en animales de experimentación y cultivos, el crecimiento y ubicación de los parásitos en el aparato digestivo del vector etc. Una vez caracterizadas las subespecies de parásitos, especies de vectores y ecosistemas de un área, podremos recién establecer características locales o regionales de la endemia : zoonosis selvática, transmisión de tipo domiciliaria con participación de reservorios domésticos o antropozoonosis, con el hombre como único participante vertebrado de la cadena de transmisión. La identificación de áreas con alta densidad de vectores, reservorios animales y/o población humana expuesta y microclimas adecuados para el mantenimiento de la cadena de transmisión permiten caracterizar áreas de riesgo potencial a fin de tomar los recaudos correspondientes. Podemos generalizar pronósticos y evolución de las leishmaniasis solo si conocemos los ecosistemas y subespecies dominantes, así como las 2

3 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 3 características socio-económicas y culturales de la población en riesgo. Fig. 3 : Modificada de : Las Leishmaniasis. Serie de Informes Técnicos Nº 701. WHO. Geneve, Clasificación en revisión. EL VECTOR Figura 4 : Ciclo Evolutivo de los Flebótomos Se considera a esta patología como una zoonosis. Se transmite a través de la picadura de la hembra de dípteros hematófagos de los géneros Phlebotomus, Lutzomya y Psychodopygus. En Brasil el principal transmisor es Lutzomya longipalpis, en nuestra provincia no se registró la presencia de este vector, en relevamientos 3

4 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 4 efectuados en los Departamentos de Santa Bárbara, Ledesma, San Pedro, El Carmen y Belgrano se detectó la presencia de Lutzomya intermedia, L. migonei y L. cortelezzi, estas especies son potenciales vectores de la enfermedad (demostrado en Brasil). En nuestra provincia no se lograron realizar, a la fecha, estudios entomológicos profundos acerca de estos dípteros. Los flebótomos viven, por lo general, en ambiente silvestre, pero puede encontrárselos en peridomicilios y ocasionalmente en domicilios, se alimentan, indistintamente, de sangre humana, de animales mamíferos o aves. La transmisión es por lo general selvática, pero puede ocurrir en domicilios y alrededores. Prefieren lugares sombríos y húmedos, al abrigo de corrientes de aire. Las larvas son terrestres y requieren de abundante materia orgánica para su alimentación (Fig. 4). La Leishmaniasis Tegumentaria Americana tendría sus focos primitivos en el monte, allí se comporta como una zoonosis, fundamentalmente de roedores, estos animales, en general, no presentan lesiones evidenciables, los parásitos se reproducen en grandes cantidades en el tegumento facilitando la infección de los vectores. Los flebótomos hembras luego de tomar sangre de animales o humanos infectados estarán aptas para transmitir la infección luego de 8 a 20 días. No existe contagio directo ni está descripta la transmisión post-transfusional. Guillermo Paterson levó a cabo las primeras descripciones y estudios sobre flebotomídeos en Argentina (San Pedro de Jujuy), logró excelentes fotografías publicadas por la MEPRA en Figura 5 : Típica lesión ulcerosa de primoinfección Figura 6 : Macrófago cargado de amastigotes 4 meses de evolución, pescador deportivo. Fot. Dr. Ripoll corresponde al caso de la Figura 5. Fot. F. Romano. Lab. Central LA ENFERMEDAD Salvador Mazza, fundador de la Misión de Estudios de Patología Regional Argentina (MEPRA) y de la Sociedad de Patología Regional del Norte logró, a través de estas Instituciones, divulgar amplios conocimientos del tema. Los trabajos de la MEPRA, de una excepcional calidad, son consultados aún en nuestros días. En 1929 la Sociedad de Patología Regional del Norte propició un censo de la enfermedad en el NOA, la tarea se encomendó al Dr. Vicente Bernasconi, se lograron registrar 381 pacientes con 227 formas cutáneas y 104 mucosas. Desde 1985 se observó un franco aumento del número de casos en las provincias del noroeste argentino con brotes epidémicos en diversas áreas. De acuerdo con Barbosa podemos considerar a la Leishmaniasis como una enfermedad de características polares donde es de vital importancia la cepa o especie infectante y el estado, capacidad y calidad de las respuestas inmunes del hospedero, de estas variables dependerá el tipo de enfermedad en un determinado 4

5 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 5 huésped animal o humano. El polo maligno está representado por la Leishmaniasis Visceral, producida por los parásitos del Complejo Donovani, en el polo benigno encontramos la Leishmaniasis Cutánea Pura, autolimitada y curable, producida por especies del Complejo Trópica en el Viejo Mundo y Complejo Mexicana en el Nuevo Mundo. Las Leishmanias del Complejo Braziliensis (únicas detectadas, por el momento en el NOA argentino), junto con Leishmania aethiópica del norte de Africa, son productoras de Leishmaniasis cutáneo-mucosa y ocupan la mitad del espectro. Por supuesto que en medicina no puede faltar la excepción a la regla: algunas Leishmanias del Complejo Mexicana se sitúan, en especiales circunstancias, en el polo maligno (Leishmaniasis cutáneo difusa por L.mexicana amazonensis y L.mexicana pifanoi). Excepcionalmente sería posible también la visceralización de Leishmanias del Complejo braziliensis (Fig. 3). La infección del hombre puede ocurrir a cualquier edad y sin distinción de sexo o raza, debe tenerse en cuenta el factor exposición que favorece la infección en varones de edad media con antecedentes de trabajo rural y/o actividades recreativas o deportivas en áreas de transmisión activa, generalmente áreas selváticas o boscosas de países situados en la franja tropical o sub-tropical. La evolución se presenta en tres etapas o períodos: 1) Período Primario: Se caracteriza por la presencia de lesiones localizadas y activas en zonas expuestas a las picaduras del vector e inoculación del parásito, es una verdadera puerta de entrada, única o múltiple, de variable duración, generalmente entre tres y cuatro meses, pudiendo prolongarse a 15 o 20 meses. En esta etapa, mediante coloraciones comunes (Giemsa fuerte) y un microscopio óptico de buena resolución es posible visualizar los parásitos en las lesiones, sobre todo en aquellas con menos de cuatro meses de evolución, no es posible identificar subespecies (ni con microscopía electrónica). Fig. 7. Primoinfecciónes leishmaniásicas : A la izquierda típica lesión ulcerosa en el momento de la toma de muestra para cultivo. Derecha : Lesión en torso en proceso de cicatrización. Fot. Dr. Ripoll Los parásitos ingresan al organismo con el objetivo de parasitar una célula, al no poseer capacidad de penetración celular ingresan en aquellas que los buscan y le facilitan la entrada, fundamentalmente macrófagos. Luego de ser englobados en una vacuola (endosoma) comenzarán su multiplicación, sin ser, en general, afectados por las enzimas proteolíticas lisosomales. La capacidad de Leishmania para invadir los macrófagos es de gran interés para los investigadores, estos 5

6 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 6 fagocitos están especialmente equipados para destruir invasores, aparte de otras importantes funciones relacionadas con el sistema inmune. En Leishmaniasis el macrófago juega un doble rol : Por una parte sirve de célula hospedadora del parásito y por otro lado actúa como célula efectora e inmunorreguladora en los animales infectados. No está demostrada una quimiotracción entre macrófagos y leishmanias, se comprobó que el fenómeno de adhesión puede ser seroindependiente o serodependiente y por un mecanismo desconocido algunas especies de Leishmania pueden invadir, ocasionalmente, células no fagocíticas en la piel humana (fibroblastos). Figura 8 : Primoinfección ulcerosa con linfangitis y úlcera metastática en el trayecto. Foto : Dr. Ripoll Figura 9 : Amastigotes libres obtenidos de la úlcera metastática de Figura 8. Foto F. Romano, Lab. Central 2) Período Secundario o de Latencia: Se extiende desde la cicatrización y/o curación de las lesiones primarias hasta la aparición de daño en mucosas, este período es muy variable, observamos casos con menos de 1 año y otros con 45 años de latencia; podemos afirmar entonces que durante el transcurso de este período el paciente solo cicatrizó sus lesiones de puerta de entrada pero no eliminó su enfermedad. Figura 10 : Gran lesión ulcerosa en miembro inferior con más de 18 meses de evolución. Foto : Dr. Ripoll Figura 11 : Cicatriz de primoinfección (post-tratamiento) deprimida, aspecto nacarado y forma estrellada. Foto Dr. Ripoll 3) Período terciario o Final: Comienza con la aparición de lesiones mucosas, en esta etapa el pronóstico no es bueno, es frecuente la recidiva, las complicaciones y las lesiones son mutilantes, estos pacientes constituyen un grupo prioritario. En las dos últimas etapas la demostración del parásito en las lesiones es muy difícil, lo que complica el diagnóstico. Es, desde todo punto de vista, un problema diferente de la simple infección cutánea. Se reconoce también a la forma mucosa de la Leishmaniasis Tegumentaria Americana con el término de Espundia, propuesto por el médico peruano Escomel en 1911, según Fasal (1952) este autor utilizó el término para la Leishmaniasis metastática, y el de uta para las lesiones mucosas por contiguidad, sin embargo, en la 6

7 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 7 actualidad espundia es sinónimo de Leishmaniasis mucosa o señala solo lesión granulomatosa en paladar. Espundia indica varias complicaciones mucosas que siguen a un chancro de inoculación cutáneo, que puede ser simultáneo o anterior. De acuerdo con Marsden y con la finalidad de evitar confusiones, el término Leishmaniasis mucocutánea no debe ser aplicado en todos los casos, solo en aquellos que presenten lesiones cutáneas y mucosas simultáneamente, 14 al 28% según varias series (Marsden-1984 ; Sampaio-1984). Fig. 12 : Lesiones terciarias : Izq. Compromiso de tabique nasal con lesiones granulomatosas en mucosa orofaríngea. Der. Nariz tapiroide y compromiso de piel de labio superior. Fotografías : Dr. Ripoll Los estudios referidos a esta forma de Leishmaniasis se iniciaron con los trabajos de Gaspar Vianna en 1914, Pessoa y Barreto tratan profundamente el tema en una clásica monografía e introducen, como tratamiento, el tártaro emético (1948). En Argentina Salvador Mazza y colaboradores estudiaron esta forma de Leishmaniasis a partir de 1925 utiliza por primera vez en el país los antimoniales trivalentes (Fuadina o Neoantimozán) para el tratamiento de la afección. Después de la Segunda Guerra Mundial se dispuso de los antimoniales pentavalentes, el primero en utilizarse fue el antimoniato de meglumina (Glucantime ) de origen francés. FORMAS CLINICAS Y PRESENTACION DE LAS LESIONES: Polimorfas y multivariadas, evolucionan con ciclos de mejoría y agravamiento, agravamiento y mejoría. La sospecha clínica, en general no es difícil, si lo es la demostración del parásito en las lesiones (diagnóstico de certeza), una vez detectado este es imposible, incluso por microscopía electrónica determinar la especie, para ello se requieren técnicas especiales. El aislamiento y tipificación de cepas por estas técnicas especiales permiten caracterizar la especie y el complejo, reconocidos estos parámetros podremos establecer las características regionales de la endemia y 7

8 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 8 generalizar pronóstico y evolución de los casos clínicos. El polimorfismo lesional permitió diseñar variadas y múltiples clasificaciones, en general de dudosa practicidad, la misma especie puede originar lesiones primarias morfológicamente diversas, el pronóstico lo establecerá la especie y el complejo al que pertenece el parásito y no la descripción clínica de las lesiones. Las lesiones pueden ser cerradas o abiertas siendo importante erradicar el concepto de que lesión primaria es sinónimo de úlcera, aunque esta forma de presentación es la más frecuente. Desde el momento de la picadura e inoculación de promastigotes se desarrolla una lesión macular, luego una pápula o nódulo, en general pruriginosas. De acuerdo a nuestra experiencia, se llega a la lesión inicial en un plazo promedio de 7 a 10 días, son mas frecuentes en zonas expuestas, en trabajadores rurales o residentes rurales masculinos y pescadores deportivos (ver gráficos), El sexo masculino se vio afectado con una frecuencia del 75%, (factor exposición). Son frecuentes variaciones regionales e incluso variaciones en la misma región. Figura 13 : Primoinfección ulcerosa múltiple, lesiónes nodulares. Tres meses de evolución. Fot : Dr. Ripoll Figura 14 : Primoinfección no ulcerosa de dos meses de evolución. A diferenciar de lupus. Foto : Dr. Ripoll Lesiones cerradas En un registro que efectuamos de 201 casos de leishmaniasis solo el 4,47% de ellos mostraron lesiones de estas características, sumados a los casos con cicatrices de primoinfección totalizaron el 9,95% de lesiones cerradas. Estas pueden ser de tipo: a) Pápulo-pustulosas a diferenciar con impétigo b) Pápulo-foliculares a diferenciar con procesos micóticos. c) Forunculoides, diferenciar con miasis forunculosa. d) Nódulos discretos, de variables dimensiones y por lo general múltiples. Sarcoidosis, lepra. Algunas lesiones en rostro, de aspecto lupoide, pueden confundirse con Lupus vulgar. e) Hiperqueratósicas, diferenciar con frambuesia, lúes, cromomicosis. f) Cicatrices de primoinfección, inicialmente deprimidas, con bordes rojo-violáceos tomando luego aspecto nacarado y entre los 10 y 15 meses de cicatrizada la lesión toma una forma estrellada para hacerse cada vez menos evidente. Frecuentemente situadas en miembros. Las consideramos y tratamos como si fueran lesiones activas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y trabajos de Marsden más del 80% de los casos no 8

9 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 9 tratados, producidos por L. (Viannia) braziliensis, originarían en variable tiempo lesiones mucosas, los tratados en etapas primarias y posiblemente en etapa de latencia reducirían esta posibilidad a un 2 o 3%. Este autor al estudiar 57 pacientes con Leishmaniasis Mucosa observó que 9 de ellos (16%) no relataban historia de afección cutánea ni mostraban cicatriz de primoinfección. En una encuesta que efectuamos a 103 empleados expuestos de Vialidad Provincial encontramos 9 (8.7%) intradermoreacciones positivas, se constató cicatriz de primoinfección en 2 casos (22,2%) mientras que en 7 (77,8%) no se logró evidenciar cicatriz ni antecedentes de primoinfección. Fig. 15 : Izquierda : Lesiones cutáneas de tipo lupoide. Derecha : Primoinfección con infección bacteriana agregada. Fotografías. Dr. Ripoll g) En ocasiones se presenta una adenomegalia, de variable tamaño, indolora, por lo general única, como única manifestación de una primoinfección leishmaniásica, se pueden observar células con amastigotes en el líquido ganglionar aspirado. Las lesiones cerradas son las de más difícil diagnóstico y con seguridad su ocurrencia es mayor a lo supuesto. Figura 16 : Lesiones cerradas vegetantes en abdomen de paciente diabético, frotis y biopsia mostraron gran cantidad de parásitos intra y extracelulares, tratado con antimonio pentavalente con buena evolución. Fotografías : Dr. Ripoll Lesiones abiertas 9

10 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 10 En 201 casos 90% de los pacientes presentaban lesiones de este tipo. La típica lesión ulcerosa es redondeada, a veces como un perfecto círculo, de bordes elevados, con rodete perilesional (úlcera con marco) que suele ser hipopigmentado, suele asentar sobre halo eritemato-violáceo (Figuras 5, 7 y 10). El fondo es sangrante cubierto de costra hemática o tipo melicérica, la infección agregada es casi la regla (figuras 7 y 18), caso contrario no supura ni duele y no es pruriginosa. En zonas de piel fina y escaso tejido celular subcutáneo (párpados) las úlceras tienden a seguir las líneas de la piel perdiendo su característica forma redondeada. Puede presentarse con cualquier localización aunque es mas frecuente en miembros y como lesión única (43,7% de 240 casos), las lesiones ulcerosas múltiples se presentaron en el 24,1% de 240 casos. Es característico el fracaso de la antibioticoterapia. Se debe diferenciar de estadios terciarios de lúes, úlcera por éxtasis, úlcera tropical asociada a flora de Vincent, ectima, lesiones tegumentarias de difteria o Entamoeba histolytica, TBC cutánea y actinomicosis. Cuando son múltiples y siguen un trayecto linfático se plantea el diagnóstico diferencial con esporotricosis (Figura 8). Las lesiones cutáneas, abiertas o cerradas, pueden resolverse y cicatrizar en etapa temprana o desarrollar formas cerradas de aspecto frambuesiforme o simular placas erisipelatoides, pueden también acompañarse desde un principio por linfangitis, que se muestra como cordones duros e indoloros, con adenomegalias regionales, por lo general únicas, consistentes, no adheridas, indoloras y de discreto tamaño. Fig. 17 : Amastigotes (flechas) intra y extracelulares Giemsa fuerte. Fot. F. Romano, Lab. Central, MBS Fig.18 : Primoinfección ulcerosa en miembro inferior con infección bacteriana agregada. Fot. Dr. Ripoll Lesiones mucosas La denominada Espundia (Escomel y Tello,1917) constituye un capítulo aparte de la Leishmaniasis Tegumentaria Americana, dependiendo del estadio y localización se debe diferenciar de lepra, sífilis, traumatismo, granuloma medio facial, cáncer, blastomicosis sudamericana, rinoescleroma. Esta forma de leishmaniasis es más frecuente en varones mayores de 40 años de edad. El pronóstico es reservado y la evolución incierta, las recidivas son frecuentes, la respuesta a la terapia específica no siempre es favorable, son lesiones que se complican con facilidad, es posible observar la autoinoculación y ocasionalmente compromiso mucoso por contiguidad a partir de lesiones primarias faciales. El porcentaje de pacientes y el mecanismo de las lesiones mucosas es desconocido, solo existen estimaciones e hipótesis. Un estudio prospectivo realizado en Brasil mostró una incidencia de Leishmaniasis Cutánea del 8,1 x mil habitantes de 10 a 30 años en un área hiperendémica, la enfermedad mucosa posterior se 10

11 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 11 observó en el 2,7% de los pacientes que tuvieron lesiones primarias después de una media de 6 años (Jones y col). En la serie de Marsden de Três Braços (Bahía, Brasil) el 46% de los pacientes manifestaron síntomas de impacto mucoso luego de dos años de la lesión cutánea. Durante el interrogatorio es de importancia determinar la existencia de antecedentes de lesión cutánea, pocos pacientes lo recuerdan, se confunden con las múltiples alteraciones de piel que puede sufrir una persona durante su vida, sobre todo si se trata de trabajadores rurales. Las cicatrices pequeñas, sobre todo en miembros, son difíciles de diferenciar de traumatismos o picaduras de insectos con infección agregada, pero debe recordarse que estos episodios no tienen antecedentes de lesiones persistentes durante meses, o lesiones que no respondieron a tratamientos comunes. Debe efectuarse un minucioso examen en busca de la o las cicatrices, estas predominan en cara, cuello y miembros, pueden estar presentes en cuero cabelludo y pasar inadvertidas. Llanos Cuentas y colaboradores (1984) analizaron las cicatrices en pacientes con lesiones mucosas encontrando una interesante correlación al comparar aquellos con lesiones únicas, múltiples, de corta y larga duración. Pacientes con lesiones cutáneas múltiples o extensas y larga evolución están asociados más frecuentemente con impacto mucoso que las primoinfecciones únicas o de corta duración. Fig. 19 : Lesión granulomatosa en tabique nasal, compromiso de nariz con alas nasales indemnes, piel de naranja. Fig.20 : Lesiones granulomatosas de labio y paladar con destrucción parcial de septum cartilaginoso Existe finalmente un grupo de pacientes en los cuales no es posible detectar lesiones cicatrizales de primoinfección, o el interrogatorio es negativo en cuanto a lesiones cutáneas se refiere ya que pueden haber sido de corta duración o atípicas o no ulcerosas y no se recuerda el antecedente. Según Marsden la diseminación desde las lesiones cutáneas primarias se realizaría por vía hematógena, aunque no existen datos de aislamientos de Leishmania (Viannia) braziliensis en sangre periférica humana, solamente en animales de experimentación se demostró diseminación y visceralización de esta especie de Leishmania. Se puede clasificar la leishmaniasis terciaria de acuerdo a la topografía y extensión de las lesiones (ver tabla 1). La lesión inicial es usualmente nasal, luego se compromete la cavidad oral, algunos de los factores de riesgo que favorecen el impacto mucoso serían la antigüedad y extensión de lesiones cutáneas así como la permanencia en área endémica con constante exposición a la picadura de flebótomos. No existen estudios comparativos en diferentes grupos étnicos, podrían existir factores diversos que modifiquen el modo evolutivo de 11

12 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 12 esta afección, por ejemplo: el tipo de vector presente en una región. Las lesiones mucosas iniciales se caracterizan por tumefacción con eritema de mucosa, fundamentalmente del septum cartilaginoso nasal, al lado de las narinas, este granuloma nasal es variable en su tamaño y consistencia. Es necesaria la diferenciación con la sífilis, Hartrung decía (1919) que la leishmaniasis es condrofílica y la sífilis osteofílica, una diferenciación importante para aquellos años. Es muy raro el compromiso de cartílago auricular o glande. La lesión evoluciona lentamente acompañada de inflamación nasal y del cartílago, primero seca y luego con secreción y episodios intermitentes de epistaxis, obstrucción nasal, rinitis con secreción acuosa en un principio y hemorrágica posteriormente, es frecuente la infección agregada con rinitis o sinusitis purulenta. La lesión es accesible al examen con el espéculo nasal y debe observarse con muy buena luz, es conveniente limpiar de secreciones las fosas nasales antes del examen. Posteriormente los trastornos, ya permanentes, muestran ulceración o perforación de tabique nasal con actividad en los bordes, la luz diagonal puede pasar por la perforación iluminando la fosa nasal opuesta. Pueden observarse placas granulomatosas, úlceras y a veces pólipos en el epitelio septal, algunos granulomas solo son detectados por rinoscopía posterior debido a su ubicación alta. La continuidad del proceso puede resultar en destrucción parcial o total del septum cartilaginoso y provocar el derrumbe de la pirámide nasal originando la nariz tapiroide, guanacoide o trompa de Citroên como la denominamos domésticamente (Figura 12), puede observarse destrucción de columela (Figura 22). Mientras progresa la lesión del tabique nasal la piel de la nariz toma una coloración rojo vinosa, edematosa (piel de naranja) y obviamente aumenta de tamaño, sobre todo el sector central, las alas nasales son, en principio, respetadas (figura 19). Las lesiones nasales pueden ser punto de partida de compromiso de paladar, faringe y laringe, que evolucionan por contiguidad aunque se pueden observar casos sin compromiso nasal, se piensa que estas lesiones múltiples se explicarían en base a diseminación secundaria de secreciones contaminantes, las lesiones no se extienden más allá de la bifurcación traqueal. Raramente se observa compromiso de cornetes inferiores, encías, lengua u otras estructuras de la mucosa bucal (Orduna y col), son frecuentes las lesiones de piel de labios por contiguidad (Figura 12). Pueden estar presentarse pólipos nasales planteando diagnóstico diferencial con rinosporidiosis. El paciente puede referir sialorrea y disfagia, afonía, trastornos deglutorios y complicaciones pulmonares ; la neumonía por aspiración es una complicación bastante frecuente en casos avanzados y puede ser mortal (Marsden y col). Observamos miasis agregada y se describe, ocasionalmente, la trombosis de el seno cavernoso. La deformación y/o obstrucción del canal oral ocurre luego de la fibrosis en la región amigdalina o lecho amigdalino, estas estructuras son fácilmente visibles con luz y bajalenguas (figura 21). Poco frecuentes son las lesiones de la mucosa conjuntival y genital, las primeras pueden ocasionar deficiente oclusión palpebral (Figura 15-izquierda) y excepcionalmente ceguera, se describen compromisos de párpados y conjuntivas con edema, ulceración y destrucción de conjuntiva tarsal, granulomas nodulares en conjuntivas tarsal y bulbar. Fue citada también la ulceración y lesiones granulomatosas en córnea con queratitis intersticial (Roizenblatt). 12

13 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 13 Tabla 1. DISTRIBUCION DE LESIONES MUCOSAS SIMPLES Y MULTIPLES 31 PACIENTES REGISTRADOOS EN LA PROVINCIA DE JUJUY - ARGENTINA LUGAR COMPROMISO MUCOSO SIMPLE COMPROMISO MUCOSO MULTIPLE Nariz 9 24 Faringe 0 16 Paladar 0 16 Laringe 1 11 Labio Superior 0 5 Labio Inferior 0 1 Total Referencias : Dpto. Chagas y Patología Regional - Jujuy Es llamativa la ausencia en las lesiones mucosas de linfocitos CD1a + y células de Langerhans, estas últimas, junto a los queratinocitos, son las principales células presentadoras de antígenos de la piel, esta ausencia también se evidencia en infecciones virales que cursan con compromiso mucoso. Los antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II y las moléculas de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1) están uniformemente expresados y exacerbados, confirmando un estado de hipersensibilidad. Las señales correspondientes para llevar a cabo la fase efectora de la respuesta inmune son insuficientes o inadecuadas debido a la escasa cantidad de células de Langerhans, el escape de monoquinas de los queratinocitos determina un estado preinflamatorio crónico asociado con lesión tisular. Las lesiones mucosas pueden desarrollarse muchos años después de cicatrizadas las lesiones iniciales, los parásitos y/o la memoria inmunológica pueden reactivarse por una infección, inmunosupresión o traumatismo, incluido el quirúrgico (fenómeno de Koebner). Se estudia la influencia de péptidos vasoactivos aislados de saliva de Lutzomya longipalpis, vector de Leishmaniasis de reconocida capacidad para aumentar la infectividad de los parásitos y exacerbar lesiones cutáneas. Estos péptidos poseen capacidad inhibitoria de la actividad del Interferón gamma y de la presentación de antígenos por parte de los macrófagos. Fig. 21 : Lesiones granulomatosas orofaríngeas, compromiso nasales laríngeo. Destrucción de úvula, evolución 18 años. Fot. Dr. Ripoll Ripoll Figura 22 : Destrucción total de tabique nasal y columela, alas indemnes, nariz tapiroide, evolución mayor a 20 años. Foto : Dr. 13

14 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 14 No es posible determinar un pronóstico de las lesiones mucosas, recordar los trabajos de Llanos Cuentas y Marsden que determinaron que existe una directa relación entre el número, tiempo de evolución y extensión de las lesiones cutáneas con la aparición de impacto mucoso, es necesario optimizar la pesquiza de estas formas terciarias de Leishmaniasis a fin de evitar lesiones avanzadas, mutilantes y de incierto pronóstico. PRUEBAS DIAGNOSTICAS COMPLEMENTARIAS A) Diagnóstico Parasitológico Directo: Frotis del borde lesional con palillo de madera esterilizado y afilado a bisel. Obtenemos resultados positivos en un 46% de los casos en primoinfecciones de hasta 3 meses de evolución, en lesiones mas antiguas la sensibilidad cae notablemente (figura 24). En lesiones mucosas es muy difícil lograr muestras positivas directas debido al escaso número de parásitos presentes en las lesiones. Hasta el presente no se pudo confirmar las observaciones de Vilella y colaboradores (1939) sobre la presencia de amastigotes en mucosa nasal normal de pacientes con lesiones cutáneas activas. 2) Cultivo: Efectuamos aspiración con aguja gruesa (IV),ingresamos por piel sana, aspirando continuamente mediante jeringa de buen émbolo cargada con 0,5 a 1 ml. de solución de Locke, fisiológica o PBS (preferimos esta última). Esta es la técnica descripta por Hendricks. Se cultiva también tejido obtenido por biopsia de bordes de lesión, previa maceración y decontaminación con antibióticos, se siembra en N.N.N., Herrer u otros. La sensibilidad, con los medios citados, es cercana al 36% (Figuras 23 y 25). Fig. 23 : Promastigotes de Leishmania en medio de Herrer, formas libres y rosetas. Contraste de fase. Foto : Francisco Romano. Laboratorio Central de Salud Pública. M.B.S. Jujuy En lesiones mucosas Marsden y col. obtienen cultivos positivos luego de maceración, decontaminación de material de biopsia y pasaje por Hamster en porcentajes cercanos al 45%. 3) Biopsia: Del borde, con segmento de piel sana, sirve para diagnóstico y luego de maceración-decontaminación 14

15 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 15 para cultivo e inoculación en animales (Hámster dorado). Sensibilidad de un 37% en primoinfecciones recientes, en primoinfecciones antiguas esta no desciende tanto como en los otros métodos. En lesiones mucosas la sensibilidad es baja. Conejos describió una modificación de la coloración de Gallego que facilitaría la detección microscópica de amastigotes en cortes histológicos (comunicación personal). Durante el brote epidémico de El Acheral (1985/86), Departamento de San Pedro, se estudió la sensibilidad de frotis, biopsia y cultivo con los siguientes resultados : Tabla 2 : SENSIBILIDAD DE LOS METODOS DIAGNOSTICOS UTILIZADOS DURANTE EL BROTE ACHERAL Tipo de Prueba Casos estudiados Casos positivos Sensibilidad Observada Frotis* % Biopsia** ,5% Cultivo*** % * Frotis : Técnica de Match-Stick, coloración con Giemsa fuerte, observación con objetivo de inmersión, 40 por preparado. ** Biopsia : Del borde de lesión, tomando parte de tejido sano, coloración Hematoxilina-Eosina. *** Cultivo : Por aspiración (Técnica de Hendricks) y/o por siembra de material obtenido mediante biopsia, previa maceracióndecontaminación. B) Inmunodiagnóstico 1) Intradermoreacción de Montenegro: Prueba dérmica destinada a evidenciar respuesta inmune de tipo celular tardío. Utilizamos para su realización un antígeno preparado en el Laboratorio Central de Salud Pública con de una cepa local de Leishmania (Viannia) braziliensis, tipificada por caracterización de isoenzimas en el Instituto de Medicina Tropical e Higiene de Londres, Inglaterra. Se trata de una suspensión de 4x10 6 promastigotes enteros en fenol al 0,01% que se aplica con jeringa y aguja de tuberculina en cara anterior de antebrazo derecho (0,1 ml), debe asegurarse la correcta aplicación intradérmica ya que si se realiza en forma subcutánea no es posible leerla. En brazo izquierdo se aplica, de igual forma un testigo de fenol al 0,01% sin el antígeno (promastigotes). La lectura se realiza a las 24 y 48 horas con el método del bolígrafo y consideramos positivas las pápulas de 5 mm o mayores (figura 22-derecha). Obtuvimos respuestas positivas a partir de los 30 días de la infección. Es de gran utilidad diagnóstica, sencilla aplicación y lectura, nos evidencia casi un 60% de casos con parasitología negativa, no se observa reacción cruzada con Chagas, Paludismo, Lúes, Lepra o TBC. La utilizamos también para efectuar catastros epidemiológicos en diferentes poblaciones a fin de determinar casos latentes. La sensibilidad y especificidad superan el 90% (Figura 25-derecha). 2) Serología: No contamos por el momento con este tipo de pruebas, la Inmunofluorescencia (IFI) con promastigotes es positiva en un 62,5% de los casos (Cuba Cuba y col), pero pueden observarse reacciones cruzadas con Chagas. Utilizando improntas con amastigotes Walton y col. demostraron especificidad del 89% y una sensibilidad del 96%, sin reacción cruzada con Chagas, pero esta técnica implica disponer de tecnología para efectuar cultivos celulares. Las técnicas inmunoenzimáticas serían adecuadas, Jones y col. demostraron una sensibilidad del 85% durante los dos primeros años posteriores a la lesión primaria. Se espera poner a punto un ELISA, para el cual ya 15

16 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 16 se prepararon los antígenos, que nos permitiría diagnóstico y sobre todo el seguimiento de pacientes ya que el criterio clínico es de relativo valor. 3) Otras pruebas: En la Leishmaniasis del NOA Argentino no se observan cambios significativos del hemograma, hepatograma, función renal, examen cardiovascular y ECG, proteínas plasmáticas, orina. La infección agregada si contribuye con la alteración de algunos de estos parámetros. Deben efectuarse los estudios correspondientes antes de iniciarse el tratamiento específico. Es necesario realizar un examen otorrinolaringológico con laringoscopía en todos los casos. Figura 24 : Toma de muestra con palillo estéril (técnica de match-stick) y confección de frotis con el material obtenido. TRATAMIENTO Los antimoniales pentavalentes siguen siendo las drogas de primera línea. Se pueden aplicar por vía IM o IV, no siendo necesarios descansos o series de aplicaciones, hecho que era inevitable con los antimoniales trivalentes. La dosis usual y recomendada por la OMS es de 20 mg. por kilogramo de peso y por día, los estudios farmacodinámicos indican que el 80% de la droga se elimina en las primeras 6 horas, se recomienda por lo tanto que la dosis diaria se divida en 2 o 3 aplicaciones. El tiempo de tratamiento dependerá de la respuesta individual de cada caso, pero no es menor a 25 días. Las inyecciones (I.M. o I.V.) deben aplicarse muy lentamente, tanto el Glucantime (Rhône Poulenc), fabricado en Francia, como el Pentostam (Wellcome), de origen inglés, son efectivos. El Glucantime se presenta en ampollas de 5 ml. Con 1,5 gr de Antimoniato de Meglumina que corresponden a 85 mg de antimonio por ml. El Pentostán se provee en frascos de 100ml de estibogluconato de Na y K, contienen una solución de 100 mg de antimonio por ml. Es frecuente la exacerbación del proceso inflamatorio lesional y perilesional durante los primeros diez días del tratamiento (signo de buen pronóstico), pero debemos tomar los recaudos correspondientes en caso de existir lesiones como las laríngeas, no debe iniciarse tratamiento sin un examen otorrinolaringológico y laringoscopía previa. Es conveniente tratar previamente las infecciones agregadas. Se describe resistencia primaria y secundaria de los parásitos a los compuestos antimoniales, el 16

17 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 17 desarrollo de resistencia guarda relación con dosis inadecuadas y abandonos de la terapia específica, en estos casos logramos buenos resultados con la administración conjunta de antimonio pentavalente e interferón gamma recombinante humano (2,5 millones de unidades por m 2 de superficie corporal), estos hechos refuerzan la necesidad de lograr un diagnóstico temprano de la infección con una correcta administración de los compuestos antimoniales. Se efectúa asimismo examen cardiovascular, ECG, función hepática y renal, que siendo normales pueden permitir el tratamiento ambulatorio supervisado, evitando el desarraigo de población sobre todo rural, jornaleros en los que día no trabajado es día no cobrado. Como muy frecuente efecto colateral observamos artromialgias, en general ceden con antiinflamatorios y pocas veces obligan a disminuir dosis, casi nunca a suspender el tratamiento. Vómitos, náuseas, inapetencia deben ser tratados antes de disminuir dosis o suspender el tratamiento, el mismo se extenderá hasta la cicatrización de las lesiones, en general 20 a 30 días en las cutáneas y 30 a 50 en las mucosas. Figura 25 : Toma de muestra por aspiración para cultivo (técnica de Hendricks). Prueba de Montenegro positiva. Fot. Dr. Ripoll La drogas de segunda línea son la Anfotericina B y la Pentamidina, la primera demostró, en trabajos experimentales con hámster dorado y monos infectados con L. donovani, ser 400 veces más potente que el estibogluconato; ambas obligan, por su toxicidad, a la internación del paciente. Se está evaluando, con éxito, la aplicación de Anfotericina B asociada con lípidos, esta formulación es captada por células, fundamentalmente macrófagos, ejerciendo su acción a nivel intracelular exclusivamente (AmBisone, Amphocil), demostraron ser menos tóxicas y entre 4 a 15 veces mas efectivas que la anfotericina convencional. En caso de ser necesaria la reparación quirúrgica esta, en lo posible, no debe efectuarse antes de los 3 meses a un año de cicatrizadas las lesiones, cutáneas o mucosas, con el fin de evitar recidivas (fenómeno de Koebner). Por el momento todas las drogas que se probaron no demostraron la eficacia de los antimoniales, Anfotericina B y Pentamidina. Se pueden lograr mejorías, pero excepcionalmente la curación, sobre todo si nos referimos a infecciones por leishmanias del Complejo braziliensis. Entre las drogas testeadas encontramos : Benznidazol, Nifurtimox, Ketoconazol, Metronidazol, Thiabendazol, Allopurinol, Pirimetamina, Rifampicina, Furazolidona etc. 17

18 Reporte Técnico Nº 5 : Leishmaniasis 18 Medidas de Control La profilaxis de este tipo de enfermedades se basa en medidas destinadas a cortar, de alguna manera, la cadena epidemiológica, en el caso de Leishmaniasis entran en juego tres elementos fundamentales: a). El huésped reservorio, que pueden ser animales salvajes, domésticos o el hombre infectado. b). Los vectores. c).el hombre susceptible, no inmune. Se deben también considerar aspectos como la antropofilia de los vectores, hábitos y horarios alimenticios, capacidad de domiciliación; con los reservorios domésticos se pueden realizar tareas de control, pero es muy poco lo que se puede hacer con reservorios selváticos. El hombre se podría proteger mediante vacunas, pero no existe a la fecha esta posibilidad, se probaron en Brasil algunas vacunas con relativo éxito pero no están disponibles por el momento. Las medidas de control serán efectivas conociendo las características locales de la endemia, de cualquier manera se puede recomendar la protección individual, trabajos realizados en Panamá demostraron que los vectores son sensibles a ciertos repelentes (DEET). Tuvimos éxito al cortar el brote epidémico urbano de Vinalito (1990) con la aplicación de Deltametrina (piretroide) al 2,5%, mediante máquinas manuales en domicilios y peridomicilios y aplicación aérea en un radio de 200 metros alrededor del pueblo, lo que confirma la efectividad de los piretroides en los vectores de nuestro medio. Definición de caso: Caso sospechoso: Toda lesión cutánea y/o mucosa, con clínica compatible, que no responde a tratamientos comunes y proveniente de área endémica puede ser sospechosa de Leishmaniasis, el diagnóstico requiere por lo menos la clínica y el antecedente epidemiológico si es que no se dispone de laboratorio confirmatorio. Caso confirmado: La confirmación de un caso sospechoso debe responder por lo menos a uno de los siguientes criterios: I. Residencia, procedencia o visita a un área endémica + hallazgo de parásitos en las lesiones. II. Residencia, procedencia o visita a un área endémica + Intradermo reacción de Montenegro positiva. III. Residencia, procedencia o visita a un área endémica (sin acceso a métodos de diagnóstico). IV. En las formas mucosas o mucocutáneas puede considerarse la presencia de cicatrices de infecciones cutáneas anteriores como criterio complementario para confirmación diagnóstica. Los casos autóctonos son definidos como aquellos casos de Leishmaniasis con probable infección en el lugar de residencia. Recordar: Que la transmisión se produce en microfocos, generalmente de extensión limitada. Que no existe predisposición relacionada a la edad o sexo, si una relación directa con factores de exposición de tipo laborales o recreativos. Que es de suma importancia el diagnóstico y tratamiento precoz a fin de disminuir las posibilidades de impacto mucoso. 18

19 Ministerio de Bienestar Social - Area Epidemiología 19 Que en las zonas rurales o de monte la única medida de protección es la individual y solo en los casos de urbanización está indicada la aplicación de insecticidas de alto poder residual. El diagnóstico parasitológico mediante la toma de material de las lesiones cutáneas y ganglionares tiene aproximadamente un 45% de sensibilidad cuando se realiza antes de los tres meses de evolución. Que la intradermoreacción de Montenegro, correctamente realizada, dispone de un gran valor predictivo siendo positiva en más del 94% de los casos. Sin embargo puede resultar positiva en casos de exposición al parásito sin adquisición de la enfermedad. Ante cualquier consulta sobre el tema comunicarse con Departamento de Epidemiología: San Martín 41 Tel FAX chagjuy@imagine.com.ar LA LEISHMANIASIS ES UNA AFECCION DE DECLARACION OBLIGATORIA SE ENCUENTRA BIBLIOGRAFIA A DISPOSICION 19