IX JORNADAS SOBRE E.I.I. EN SEVILLA (Enf. de Crohn y Colitis Ulcerosa) Sevilla 28 de noviembre del 2007

Transcripción

1 CELULAS MADRE Y EII Dr. Eduardo Leo Carnerero Hospital Universitario Virgen Macarena Sevilla CÉLULAS MADRE QUÉ SON? Células con capacidad de dividirse indefinidamente y formar células especializadas. Tipos: Embrionarias Totipotenciales: Generan células madre pluripotenciales. Capacidad para generar todos los tejidos de un individuo. Pluripotenciales: Generan células madre especializadas. No son capaces de generar un embrión

2 CÉLULAS MADRE QUÉ SON? Tipos: Adultas (Multipotentes) Generan células especializadas M. Ósea (sangre periférica) y piel. Otros tejidos. Tipos: Adultas (Multipotentes) Generan células especializadas M. Ósea (sangre periférica) y piel. Otros tejidos. Una misma célula madre puede diferenciarse en varios tejidos diferentes.

3 TIPOS DE TRASPLANTE Trasplante autólogo. Ventajas: No requiere donante compatible. No riesgo de rechazo. Inconvenientes: Mayor índice de recidivas por existencia de células patológicas persistentes en procesamiento o en el paciente. No se altera la tendencia genética. TRASPLANTE ALOGÉNICO Ventajas: Más eficaz, al proceder de individuo sano (la propia EICH puede destruir células residuales). Altera la tendencia genética. Inconvenientes: Enfermedad injerto contra-huesped. Mayor morbimortalidad. Posibilidad de contagiar defectos genéticos.

4 CLAVES DEL TRANSPLANTE DE CELULAS MADRE Mecanismos de obtención de células madre: Médula ósea mediante múltiples aspirados bajo anestesia general o de sangre periférica previa Movilización (Ciclofosfamida, Factor estimulante de colonias de granulocitos), con posterior aféresis. Acondicionamiento: QT/ Irradiación/ Ac antilinfocitos previa al trasplante para destruir las células patológicas : neoplásicas/ linfocitos (remisión). Provoca la ablación de células aberrantes que causan la enfermedad (ablación inmunológica). Periodo de aplasia: Tiempo para que las c. madre transfundidas, que se dirigen a m. ósea, formen las células periféricas necesarias (2-4 semanas)

5 CELULAS MADRE Y EII 1.Transplante local de células mesenquimales. 2.Transplante de células hematopoyéticas (TCH) 1.Transplante alogénico. 2.Transplante autólogo. TRASPLANTE LOCAL DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES A phase I clinical trial of the treatment of Crohn s fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation. García Olmo et al. Dis Colon Rectum, 2005 Las células adultas multipotentes tienen capacidad de diferenciarse en diferentes tejidos, por ejemplo las c.m. de origen adiposo pueden sufrir diferenciación miogénica, adipogénico y condrogénico (seleccionar las células adecuadas). Patología fistulizante es frustrante por mala calidad de tejidos. Valorar la eficacia y seguridad de transplante autólogo de células madre de tejido adiposo para tratamiento de fístulas en EC.

6 5 pacientes y 9 fístulas. Tipo de fístulas: Perianales-supraesfinteriana: 1 Rectovaginales: 3 Enterocutáneas: 5 (flujo < 50 ml/24 h). Falta de respuesta a tratamiento médico y a cirugía al menos en dos ocasiones. Ninguno se trata al mismo tiempo con IFX, NTP total u octreótide. Tipo tratamiento: Enterocut: Raspado trayecto, células en pared de trayecto y sellado de fístula con fibrina y sutura de piel Vaginal: Aproximación vaginal con separación de pared posterior. Cierre orificio rectal con sutura. Inyección células en pared rectal, cerca de orificio. Reconstruye vagína Perianal: células en pared rectal. Cierre rectal con sutura y orificio vaginal con tisucol. Duración tratamiento: menos de 90 desde que empieza a preparar inóculo. Ingesta a las 12 h de líquidos y sólidos a las 18 h. Alta en 1-3 días. Resultados: 5 pacientes, 9 fístulas. Seguimiento 8 semanas (8 fístulas). Sesiones por paciente: 3 ó menos. Epitelizan a las 8 semanas: 6/9 (75%) y 2/9 cierre parcial de orificio externo con descenso de flujo. Pocas complicaciones. Problemas: Poco tiempo de seguimiento. Efecto de la cirugía

7 TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS (TCH). TCH y otras enfermedades autoinmunes. A. reumatoide, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica y LES. La mayoría: TCH autólogo. Esclerosis múltiple: Supervivencia libre de progresión: 74%. Régimen de movilización: toxicidad. Mortalidad asociada a ciclofosfamida: 1,5%. Mortalidad global: 7-8% (EMBT) -> disfunción enfermedad de base (seleccionar pacientes) A. reumatoide.: 1/70. E. múltiple: 6%. E. sistémica: 12%. TCH y EII. TCH: Basado en casos de pacientes con EC y enfermedades hematológicas y linfáticas que reciben Case of Crohn s disease in bone marrow trasplantation. Am J Hematol 1993;43:157-8 Autologous bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma resulting in longterm remission of coincidental Crohn s disease. Br J Haematol 1998;103:651-2 Long-term endoscopic remission of Crohn s disease after autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia. Scand J Gastroenterol 2002;37: Fisiopatología de la EII Disrregulación de linfocitos T con respuesta incontrolada Th1 frente a antígenos intestinales en paciente genéticamente susceptible.

8 RESETEO DEL SISTEMA INMUNE. Ablación del sistema inmune. Reconstitución con células madre sanas.

9 Trasplante alogénico (14 pacientes). No datos sobre tratamiento primario de EC. Todos patología hematológica.

10 Trasplante alogénico. 11 (7) Radiación

11 Trasplante alogénico: Resultados IX JORNADAS SOBRE E.I.I. EN SEVILLA Remisión EII (11/14) Remisión EII (11/14) IS (retirada 7/14): - primera serie 2/7 sin IS al final del seguimiento - segunda serie todos sin IS - 6/7 sin IS en remisión

12 Remisión EII (11/14) IS (retirada 7/14): - primera serie 2/7 sin IS al final del seguimiento - segunda serie todos sin IS - 6/7 sin IS en remisión Remisión EII (11/14) IS (retirada 7/14): - primera serie 2/7 sin IS al final del seguimiento - segunda serie todos sin IS - 6/7 sin IS en remisión Mortalidad relacionada TCH (2/14): - primera serie 1/7 - segunda serie: 1 Motivos de mejoría: Podría ser la QT mieloablativa? Injerto de células hematopoyéticas sanas? Alteración de la flora intestinal por atb? IS iniciales para EICH? Remisión espontánea?

13 TCH NOD2/CARD15 Fulminant Crohn s colitis after allogenic stem cells transplantation. Gut 2003;52:

14 TCH autólogo (19 pacientes)

15 12 Oyama et al. Gastroenterology CDAI > Fracaso ttos (IFX) - Varios con tratamientos Q previos

16 ABLACION SISTEMA INMUNE - La aplasia se controla en 10 días (plaquetas >20000 y neutrófilos > 500) - Hospitalización tras infusión 11 días. - Trasfusiones medias: de hematíes 4 y de plaquetas 2,5. - Tto atb preventivo hasta un año después en algunos casos (vanciclovir) - Se suspenden IS desde la movilización (esteroides a partir de 6 meses)

17 La mayoría mejora tras el acondicionamiento, sin complicaciones infecciosas. Supervivencia 11/12 (1 muerte accidental) en 18,5 meses. Mejoría CDAI precoz, escalas calidad de vida, colono/rx, IBDQ, VSG, Hb 11/12 en remisión sin IS tras 18,5 meses. Tan solo 1 se trató con esteroides y MTX. Mortalidad relacionada transplante: 0. Nº pacientes: 19 Remisión: 18/19 T seguimiento: 20 m. Tto EC: 2/19 Mortalidad: 0

18 La ciclofosfamida tiene mostrada utilidad en la remisión EC (Stallmach et al. Gut 2003). Podría ser útil sólo el condicionamiento con ciclofosfamida / GCSF y el trasplante sólo acortar el periodo de aplasia? GCSF balancea Th1/Th2 hacia Th2. Datos contradictorios. Ensayo fase II en marcha comparando condicionamiento sólo contra condicionamiento + TCH. Las células madre CD 34 (-) tienen capacidad de diferenciarse en tejido mesenquimal (endoteliales). Trabajo experimental en ratas que demuestra que tras infusión de dichas células sin condicionamiento previo: son efectivas para reducir la actividad clínica e histológica en EII. mejora la supervivencia, disminuye el score clínico y el acortamiento del colon. mejoría macroscópica y histomorfológicos. regeneración mucosa más eficiente y acelerada por mejoría de la microcirculación. TCH y EII Total pacientes tratados: 33. Total pacientes en remisión: 29/33. Mortalidad: 2/33. Mortalidad en pacientes tratados por EC: 0 (Enfermedades autoi: 0-25%). Khalil et al. Gastroenterology 2007 CONCLUSIONES Resultados esperanzadores en trasplante de células madre en EC luminal y fistulizante. Alta tasa de remisión. Retirada de IS y esteroides. Pocos pacientes en tratamiento primario por EII. Similar eficacia y menos complicaciones en transplante autólogo. Pocos efectos secundarios importantes y baja (nula) mortalidad. Efectos secundarios relacionados con movilización y condicionamiento, quizá evitables.