AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS. Ángela Aguilar de Leyva

Transcripción

1 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Ángela Aguilar de Leyva

2 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Excipiente más empleado en el campo farmacéutico Propiedades fisicoquímicas Disolvente excelente para sustancias iónicas y polares Líquido fisiológico Inocuo para el organismo Aplicaciones Vehículo para preparados farmacéuticos Líquido de lavado de maquinaria, frascos y envases Medio de transferencia térmica 2

3 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Contaminantes del agua Grupos contaminantes 1. Materia inorgánica disuelta 2. Materia orgánica disuelta 3. Sólidos en suspensión 4. Microorganismos 5. Contenido coloidal 6. Gases El tratamiento dependerá de la composición química del agua y de los principales contaminantes que estén presentes 3

4 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Contaminantes del agua Minerales 1. Calcio y magnesio Más frecuentes 2. Hierro y manganeso 3. Silicatos 4. Dióxido de carbono 5. Sulfuro de hidrógeno 6. Fosfatos 7. Cobre 8. Aluminio 9. Metales pesados Arsénico Plomo Cadmio 10. Nitratos Componentes orgánicos 1. Alcanos clorados 2. Productos aromáticos 3. Fenoles 4. Alcoholes 5. Éteres 4

5 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Contaminantes del agua Microorganismos 1. Algas 2. Protozoos Cryptosporidium Giardia 3. Bacterias Pseudomonas Gram (-) Escherichia coli y coliformes BIOFILM 5

6 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Tipos de agua 1. Agua purificada Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido Obtenida por desmineralización del agua potable (destilación, intercambio iónico ) Empleada en la fabricación de la mayoría de las FF Cumple con requisitos según farmacopea: Límites de acidez y alcalinidad Concentración de aniones y cationes tolerados Sustancias oxidables Residuo seco Pureza microbiológica 6

7 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Tipos de agua 2. Agua para preparación de inyectables Obtenida por destilación a partir de agua potable o purificada Libre de pirógenos Utilizada en la preparación de medicamentos de uso parenteral Excipiente acuoso Disolución o dilución de preparados parenterales de preparación extemporánea 7

8 AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS Tipos de agua 3. Agua para preparación de inyectables Tipos Agua para preparaciones inyectables a granel Vehículo para la preparación de estas formas farmacéuticas Tras su obtención se recoge y conserva en condiciones que eviten cualquier tipo de contaminación Agua estéril para preparaciones inyectables Agua para preparados inyectables a granel distribuida en recipientes adecuados cerrados y esterilizados por calor Ausencia de pirógenos garantizada Exenta de partículas en suspensión al ser examinada 8

9 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 1. DESTILACIÓN Separa un líquido de los sólidos disueltos en él o bien los líquidos componentes de una mezcla. Separación por cambio de estado físico (vaporización). Los componentes de la mezcla se someten a condiciones de evaporación diferenciales. Dependencia de P y Tª Requiere aporte de E 9

10 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA Tipos de destiladores Destilador de efecto simple Destilador de doble efecto Destilador por termocompresión Optimización de destiladores: Aprovechamiento de E y minimización de la cantidad de agua para refrigeración. Alimentación con agua desmineralizada por bipermutación. 10

11 1. 1. Destilación por efecto simple Evaporador: Alimentación constante con agua Calentamiento del agua Deflector: evita arrastre de gotículas de líquido no destilado Condensador: Condensación de vapores Refrigeración mediante el agua que se va a destilar, la cual circula por la camisa que rodea al serpentín (precalentamiento previo a introducción en evaporador) Material de ambos: acero inoxidable o vidrio neutro para evitar cesión de impurezas al agua 11

12 1. 2. Destilación por efecto doble Diseñado para recuperar calorías. Caldera de primer efecto: Calentamiento por serpentín por el que circula vapor de agua sobrecalentado o por resistencias eléctricas. P > 1 atm. H 2 O hierve a Tª>100ºC(P=1.5atm. Tªeb=110ºC) Caldera de segundo efecto: Llega vapor generado en caldera 1 (110ºC) P = 1atm. H 2 O hierve a 100ºC 12

13 1. 2. Destilación por efecto doble Condensador: Condensación en el serpentín del agua procedente de la caldera 2 Cesión de calorías al agua con la que se alimentan las calderas Refrigerante: Atravesado potable por serpentín alimentado con agua Enfriamiento del agua ya condensada procedente de caldera 2 Unión con agua condensada procedente de la caldera 1 (al ceder calor para calentar el agua de la caldera 2 se condensa) 13

14

15 1. 3. Destilación por termocompresión Destilación a P ligeramente inferior a la atmosférica Condensación del vapor mediante compresión, sin necesidad de refrigeración Aparato calentado por electricidad y calorifugado Funcionamiento 1. Alimentación de la caldera (A) con agua descalcificada o desionizada 2. Calentamiento del agua en caldera a 96ºC mediante resistencias (C) 3. Puesta en marcha del compresor (F): disminución de P en la caldera (A) y sobrepresión en condensador (B) 15

16 1. 3. Destilación por termocompresión 4. Ebullición del agua de la caldera a 96ºC 5. Conducción del vapor de agua por circuito hasta el compresor (F) P>1atm y Tª aprox. 96ºC condensación del vapor por tuberías y en el condensador (B) 6. Liberación de calorías hacia la caldera (A) aumento de la Tª del H 2 O que alimenta el sistema. 7. Enfriamiento del agua en el serpentín (G), precalentando el agua que entra en la caldera Alto rendimiento calorífico Sistema más utilizado en la industria farmacéutica Obtención de unos l/h 16

17 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 2. Ultrafiltración 17

18 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 2. Ultrafiltración Técnica basada en separación según el tamaño y conformación. No retiene iones (debe complementarse con desionización) Composición del ultrafiltro: Poliamidas Polisulfonas Acetato de celulosa. 18

19 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 2. Ultrafiltración Parámetros: Umbral de separación: menor pm que puede ser retenido. Intervalo de eficacia: intervalo de pm que separa. Específica para retener contenido coloidal Elimina contaminantes orgánicos como endotoxinas (puede usarse para obtener API) Se puede aplicar antes de la OI o desionización para proteger las membranas de OI o columnas desionizadoras del contenido coloidal. Se puede usar como último tto. para obtener agua purificada o calidad inyectable. 19

20 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Zeolitas. Al introducirse en disolución cálcica, el Ca 2+ desplaza al Na + sin que se modifique su estructura cristalina. Proceso reversible. Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas). Eliminan Ca 2+ y Mg 2+ (ablandamiento del agua), cediendo Na +. Proceso reversible. Resinas cambiadoras de iones. Compuestos sintéticos insolubles de esqueleto macromolecular y estructura reticular tridimensional. Iones intercambiadores (contraión) unidos a grupos polares (ión fijo) Intercambio entre iones intercambiadores e iones con la misma carga en el medio acuoso (electroneutralidad) 20

21 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Resinas cambiadoras de iones. Obtención: Condensación de formaldehído con fenol o con una amina (urea) Copolimerización del estireno con divinilbenceno (más utilizadas) Según los grupos polares que se incorporen al esqueleto macromolecular las resinas se clasifican en: Catiónicas: Grupos sulfonados (resinas catiónicas fuertes) Grupos carboxílicos (resinas catiónicas débiles) Aniónicas: Grupos amonio cuaternario (resinas aniónicas fuertes) Grupos amino terciarios y secundarios (resinas aniónicas débiles) 21

22 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Resinas cambiadoras de iones. Proceso de intercambio iónico Resina de intercambio catiónico fuerte R-SO 3 H + Na + R-SO 3 Na + H + Resina de intercambio aniónico fuerte R-N + -(CH 3 ) 3 OH - + Cl - R-N + (CH 3 )Cl - + OH - Resinas catiónicas: Originan agua sin cationes, pero ácida Resinas aniónicas: Originan agua sin aniones, pero básica Se conectan resinas catiónicas y aniónicas en serie y se neutralizan los grupos H + con los grupos OH - 22

23 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Las resinas deben regenerarse periódicamente usando: Solución ácida fuerte resinas catiónicas Solución básica fuerte resinas aniónicas La calidad del agua se valora en base a la resistividad del agua producida. Inconveniente: gran producción de aguas residuales contaminantes 23

24 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Electrodesionización continua Elimina materiales ionizables contenidos en el agua alternativa a la desionización tradicional No requiere productos químicos para regenerar las resinas campo eléctrico las regenera electroquímicamente (menor producción de aguas residuales contaminantes) 24

25 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Electrodesionización continua El campo eléctrico ayuda a minimizar el crecimiento bacteriano en el lecho de la resina. Normalmente se instalan a continuación de los sistemas de OI eliminan contaminantes no eliminados por OI 25

26 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Electrodesionización continua Intervienen: Resinas de intercambio iónico (aniónicas y catiónicas) Membranas semipermeables aniónicas y catiónicas alternadas Corriente eléctrica continua entre dos electrodos (cátodo y ánodo) 26

27 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Electrodesionización continua Compartimento fuente entra agua con compuestos ionizables y sale desionizada. Relleno por resinas de intercambio iónico, conductoras de la corriente eléctrica que incrementan el transporte de iones. Compartimentos de desecho o de rechazo 27

28 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 3. Intercambio iónico Electrodesionización continua Ambos compartimentos delimitados por membranas aniónicas y catiónicas dispuestas alternativamente. No son permeables al agua, siendo los iones transferidos desde el compartimento fuente (a través de las membranas) a los compartimentos de desecho gracias a la Creación de un campo eléctrico externo, por la instalación de electrodos que atraen a los iones de carga opuesta contenidos en el agua. 28

29 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 4. Ósmosis inversa Ósmosis: Al ponerse en contacto dos soluciones salinas de diferente concentración, separadas por una membrana semipermeable (sólo permite paso de agua a su través), el agua pasa de la solución menos concentrada a la más concentrada hasta alcanzar el equilibrio. 29

30 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 4. Ósmosis inversa A y B = solución salina y agua respectivamente Paso de agua pura desde B hacia A hasta que la presión producida por la columna de líquido en el compartimento A anula el flujo de agua pura (se alcanza el equilibrio osmótico. P hidrostática = P osmótica de solución A) Si se aplica sobre A P > P osmótica flujo continuo de agua pura en sentido inverso (sales retenidas en la membrana) Esquema representativo de ósmosis inversa Ósmosis inversa 30

31 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 4. Ósmosis inversa Tratamiento previo de agua: Descalcificación Decloración con filtro de carbón activo en el caso de que se utilicen membranas de poliamidas 31

32 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 4. Ósmosis inversa Retención en membranas: 90 al 99% de la mayoría de minerales disueltos 100% materias coloidales Tipos de membranas Membranas de acetato de celulosa Soportan fuerte caudal por unidad de superficie Se utilizan en forma plana arrollada en espiral Membranas de poliamidas aromáticas Menor caudal específico Fabricación en forma de fibra hueca (mayor superficie por unidad de volumen) 32

33 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA 4. Ósmosis inversa Agua atraviesa la membrana bajo el efecto de la P Recogida de un efluyente concentrado en continuo Esquema de una unidad de ósmosis inversa En la práctica suele disponerse en serie un sistema de ósmosis inversa seguido de un sistema de intercambio iónico (se reduce la frecuencia con la que hay que regenerar las resinas) 33

34 MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA Columna desionizadora Ósmosis inversa Ultrafiltración Destilación Sales minerales Mol. Orgánicas Coloides Sol. Suspendidos Microorganismos Anotaciones: pirógenos : no eliminación; +: eliminación débil; ++: eliminación más o menos importante; +++: eliminación total o casi total. 1: 80 90% según tamaño de los iones; 2: las sustancias ionizadas (iónicas) pueden ser retenidas; 3: la retención sólo es total a partir de cierto Pm (300 Da en OI y Da en UF) 34

35 AGUA PARA INYECTABLE Los requerimientos son los del agua purificada, y además debe estar libre de pirógenos Normalmente se prepara por destilación Límites microbianos especificados. 35

36 AGUA PARA INYECTABLE Especificaciones de pureza química: Agua purificada y agua calidad inyectable Especificaciones de pureza química (USP) ph: 5-7 Componentes Cloruros Sulfatos Amonio Calcio CO 2 (25ºC) Metales pesados Sust. Oxidables Sólidos totales NO - 2, NO - 3 Valores cuantificados (mg/l), < a: 0,5 (Cl-) 1,0 (SO 2-4 ) 0,3 (NH 4+ ) 4,0 (Ca 2+ ) 5,0 1,0 (Cu) 0,8 (O 2 ) 10,0 0,2 (NO 3- ) 36

37 AGUA PARA INYECTABLE Especificaciones de pureza biológica: Agua purificada y agua calidad inyectable: especificaciones biológica origen especificación agua purificada agua calidad inyectable (ausencia total de pirógenos) USP < 100 u.f.c. /ml < 50 u.f.c. /ml. FDA (no pseudomonas) < 50 u.f.c. /ml. < 10 u.f.c. /ml 37

38 AGUA PARA INYECTABLE Pirógenos Origen: materia orgánica residual presente en el agua procedente de la contaminación microbiana. Inducen la aparición de fiebre al administrarse por vía i.m. o i.v. Garantizar ausencia en agua para inyectable Mantener el agua destilada continuamente a ºC como mínimo hasta su utilización 38

39 AGUA PARA INYECTABLE Control de pirógenos Inyección del agua a conejos por la vena marginal de la oreja, colocando sonda en el ano conectada a un detector de temperatura. Ensayo de endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos de origen bacteriano): Ensayo LAL LAL (limulus amebocyte lysate) = lisado de células sanquíneas procedente de un tipo de cangrejo americano (Limulus polyphemus) Al mezclar disolución con endotoxinas con disolución de este lisado Turbidez, precipitación o gelificación de la mezcla 39

40 AGUA PARA INYECTABLE Control de pirógenos Ensayo de endotoxinas bacterianas: Ensayo LAL Reacción en presencia de: Ciertos cationes divalentes Sistema enzimático coagulante Proteína capaz de coagular que aporta el lisado Dependencia de la velocidad de reacción: Concentración de endotoxina ph temperatura Realización en condiciones que eviten la contaminación microbiana Límite de endotoxinas bacterianas para el agua para inyectable establecido en la farmacopea: 0.25 UI/ml 40

41 Almacenamiento del agua Agua purificada Recipientes de acero inoxidable Filtro de carácter hidrófobo de 0.45mm para controlar el aire que penetra en el depósito Recirculación entre dos recipientes como mínimo Radiación UV para controlar la contaminación microbiológica Agua para inyectable Considerar carácter apirógeno Calderas o tanques especiales de acero inoxidable Recirculación continua Mínimo a 70ºC 41

42 PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA Agua potable Filtración Silex/Antracita Descalcificación Filtración gradual Anillo de distribución Cartuchos filtrantes (5 0.5 µm) Tanques de almacenamiento Ultrafiltración Desionización Electrodesionización Destilación Ósmosis inversa 42