El angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS

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1 El angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS María Cecilia Gallegos, Hugo N. Cabrera, Diego M. Loriente, G. Alfonso y Sandra M. García Arch. Argent. Dermatol. 56: , 2006 INTRODUCCION El síndrome POEMS o síndrome de Crow-Fukase es un raro trastorno multisistémico que ocurre en el contexto de una discrasia de células plasmáticas y está caracterizado por presentar polineuropatía (P), organomegalias (O), endocrinopatía (E), gammapatía monoclonal (M) y alteraciones cutáneas (S-skin)^"^. La relación fisiopatológica entre la constelación de síntomas y la enfermedad de base no es bien entendida, pero estaría relacionada con cambios en los niveles de citoquinas (IL1 y 6), TNF ct (factor de necrosis tumoral) y VEGF (factor estimulante del crecimiento endoteliao^-". Se presenta un caso que tuvimos oportunidad de evaluar durante su internación en el Servicio de Clínica Médica. CASO CLINICO Paciente de 40 años de edad, sexo masculino, sin antecedentes familiares ni personales de relevancia. En 1999 fue internado en el Hospital Español por síndrome febril, poliadenopatías, ascitis y edema de miembros inferiores. En el año 2000 ingresa en Clínica Médica de nuestro hospital con mal estado general, adenomegalias generalizadas, móviles, hepato y esplenomegalia, edema de miembros inferiores, ascitis. En la internación se constató polineuropatía motora de miembros superiores e inferiores, arreflexia de miembros superiores y proximal inferior, soplo cardíaco por insuficiencia tricuspídea, impotencia sexual, borramiento del borde de la papila en el fondo de ojo, hipotiroidismo, hernia umbilical, hiperpigmentación generalizada, dedos hipocráticos, leuconiquia y lesiones angiomatosas en piel (Figs. 1, 2, 3 y 4). Estudios realizados: - Laboratorio de rutina y perfii hormonal.hemaxocxwo: 28%; recuento de glóbulos blancos: 7700/mm3; GOT: 100 U/1; GPT: 133 U/I; T4, ACTH, estradiol y testosterona disminuidas; prolactina y TSH elevadas. Anticuerpos antitiroglobu- Nna y antiperoxidasa positivos. Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas. Servicio de Dermatología. Jefe de Servicio: Prof. Dr. Hugo N. Cabrera. Fig. 2: Facie hipertiroidea. Recibido: Aceptado para pubiicación:

2 María Cecilia Gallegos y colaboradores Fig. 3: Leuconiquia y acropaquia. - Proteinograma electroforético: componente monoclonal IgA con cadenas livianas lambda (Ig A:703 mg/dl). - 7/1 7/d/acoaZ'ofc>/77//75/.hepatoesplenomegalia, adenopatías mediastinales, axilares, retroperitoneales, ascitis. - Biopsia transyugular de hígado: hallazgos incaracterísticos. - Centellograma corpora/ fofa/: h\percaptac\ór\a y simétrica en rodillas y tarso, de aspecto metabólico. - B/ops/as gang//onares{gang\\o supraclaviculare inguinal): folículos linfoides con obliteración de los centros germinativos por una proliferación concéntrica de células foliculares dendríticas con fibrosis hialina, proliferación vascular a nivel de las áreas interfoliculares y la médula del ganglio (enfermedad de Castieman variante hialino-vascular). - Punc/ón demédu/a ósea: ncremenxo leve de plasmocitos (10%) e hiperplasia de la serie megacariocítica con médula reactiva. - 7i9ír//'í7/77/is'^/a/77a.'polineuropatía axonomielínica severa. - Punción de líquido ascítico: trasudado. - Biopsia de2 iesiones angiomatosas de piel: a nivel dérmico se observan vasos capilares dilatados, ocupados por una proliferación de células endoteliales que conforman un patrón glomeruloide. Con técnica de PAS se observa la presencia de glóbulos PAS + correspondientes al depósito de globulinas. Por sectores, se observa proliferación de pericitos por fuera de la luz capilar. Diagnóstico: Lesión 1 y 2: angioma capilar glomeruloide (Figs. 5, 6 y 7). Con estos datos se efectúa el diagnóstico de síndrome POEMS. Tratamiento: recibió poliquimioterapia (6 ciclos) con ciclofosfamida, vincristina, adriablastina y prednisona más hormonoterapia de reemplazo, diuréticos y evacuación de líquido ascítico. Permaneció en remisión hasta enero del año 2004, cuando fue internado por recaída de su enfermedad de Castieman, por lo que Fig. 4: Nevos angiomatosos. Fig. 5: Dermis. Proliferación de vasos capilares. 228 Arch. Argent. Dermatol.

3 Angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS DISCUSION Fig. 6: Proliferación de células endoteliales que conforman un patrón glomeruloide. Fig. 7: Glóbulos PAS+ por depósito de globulinas. recibió 6 ciclos de CHOPP y ante la falta de respuesta se administraron anticuerpos monoclonales (3 ciclos de anti CD20 sin respuesta). En mayo de 2005 ingresa por insuficiencia cardíaca y renal, con ascitis, derrame pleural y pericárdico, desorientación témporo-espacial y cefalea. Se efectuó TAC cerebral donde sólo se observaba aumento de la intensidad a nivel de los ganglios de la base compatible con fenómenos metabólicos. El paciente evolucionó con mal estado general, falleciendo por descompensación cardíaca. El síndrome POEMS o síndrome de Crow-Fukase es un trastorno multisistémico caracterizado por la asociación de neuropatía periférica del tipo de las polineuritis sensitivomotoras, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y diversos signos cutáneos^ ^. Los 2 primeros casos fueron descritos por Crow en 1956 y Fukase 1968, respectivamente^ En 1968, Shimpo y colaboradores refirieron un caso con plasmocitoma extramedular^". En 1977 se lo denominó síndrome de Takatsuki. También se lo fia llamado síndrome PEP (polineuritis, edema y discrasia de células plasmáticas)^". En 1980, Bardwick y colaboradores propusieron el uso del acrónimo POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos-s/<7/7)^2. Los autores consideran la presencia de por lo menos 3 elementos como necesarios para diagnosticar este síndrome^. La morbimortalidad depende de la alteración en la función de los órganos. La edad de inicio se encuentra entre la 5ta y 6ta década de la vida, con una relación entre hombres y mujeres de 2,5:1. Es más frecuente entre los japoneses^. Este síndrome tiene una afectación multisistémica, como puede observarse en la Tabla P. La manifestación sistémica más frecuente es la polineuropatía, que es simétrica y bilateral, afecta nervios sensitivos y motores, se inicia distalmente y se extiende hacia proximal progresivamente. Generalmente no afecta los pares craneales. Los pacientes pierden la sensación térmica y hay disminución de los reflejos profundos en los tendones. Hay también degeneración axonal y desmielinización^ En el caso de nuestro paciente fue el síntoma de presentación, constatándose arreflexia de miembros superiores y proximal inferior e hiporreflexia aquiliana. En cuanto a la organomegalia, el hígado, los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos más frecuentemente afectados. El aumento de tamaño es secundario a cambios consistentes con la enfermedad de Castleman^. El paciente presentaba hepato, espleno y poliadenomegalias al examen clínico y por tomografía computa- Tomo 56 n- 6, Noviembre-Diciembre

4 María Cecilia Gallegos y colaboradores TABLA I AFECTACION MULTISISTEMICA DEL SINDROME POEMS TABLA II MANIFESTACIONES CUTANEAS DEL SINDROME POEMS DIscraslas sanguíneas MIeloma osteosclérotico aislado Enfermedad de Castieman Mieloma múltiple Plasmocitoma Gammapatía monoclonal Macroglobullnemia de Waldenstrom Leucemia Criogiobulinemia Sistema nervioso Polineuropatía Sistema nervioso central Edema cerebral Amiloidosis paquimeníngea Esclerosis lateral amiotrófica Paquimeningitis crónica Sistema renal Glomerulonefritis mesangiolítica Sistema endocrino Hipogonadismo Hipoparatiroidismo Hipotiroidismo Síndrome carcinoide Sistema cardiovascular Miocardiopatía Estenosis arterial coronaria Fibromas valvulares aórticos Estenosis arterial aguda Hipertensión arterial pulmonar Vasculopatía proliferativa Calcificación vascular prematura Organomegalia Hepatomegalia Sistema ocular Papiledema Otros Lupus eritematoso Síndrome de Sweet da; la biopsia ganglionar fue la que permitió certificar el diagnóstico de enfermedad de Castieman. Está descrito que la punción hepática en estos pacientes es normal, y así ocurrió en este caso, donde la punción transyugular de hígado reveló hallazgos incaracterísticos. La endocrinopatía más común afecta a la función gonadotropa y sería debida al aumento de estrógenos, ocasionando ginecomastia e impotencia en el varón y amenorrea en la mujer. Se describen también hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia, diabetes o intolerancia a la glucosa y síndrome carcinoide^^. En este paciente se constataron alterados los valores de hormonas tiroideas, prolactina, ACTH, estradiol y testosterona. Pudieron evidenciarse clínicamente hipertricosis, hiperpigmentación difusa, ginecomastia y exoftalmos. El paciente, además, refería impotencia sexuap. Este síndrome se asocia a discrasia de células plas- Frecuentes Hiperpigmentación Edema Hipertricosis Engrosamiento cutáneo Hiperhidrosis Relativamente frecuentes Angiomas eruptivos Hipocratismo digital Leuconiquia Ocasionales Fenómeno de Raynaud Acrocianosis Xerosis Telangiectasias Livedo-vasculitis Escaras Queratosis seborreicas Paquidermatogllfia Vasculitis Coloración amarillenta palmoplantar Alopecia Uñas de Ferry máticas, generalmente mieloma osteosclérotico o enfermedad de Castleman. Este último es un raro desorden linfoproliferativo sistémico de células B que puede presentarse como una masa mediastinal asintomática o adenopatías localizadas. Está caracterizada por una hiperplasia nodular linfoide angiofolicular marcada, proliferación capilar e infiltración de células plasmáticas^. Su etiología es desconocida, pero se lo asocia con el herpes virus tipo 8 y una desregulación del sistema inmune con IL-6 elevada'^ En cuanto a la afectación cardiológica, se ha descrito la presencia de miocardiopatía, estenosis arterial coronaria y fibromas valvulares aórticos, estenosis arterial aguda, hipertensión arterial pulmonar, calcificación vascular prematura. Durante su internación, el paciente presentaba un soplo sistólico en mesocardio y en el ecocardiograma se constató una insuficiencia tricuspídea. En algunos casos existe insuficiencia renal provocada por proliferación mesangial y engrosamiento de las paredes de los capilares^ El edema de papila secundario a hipertensión endocraneal, a vasculitis o a infiltración de células plasmáticas es la alteración ocular más habitualmente asociada. En este caso, había borramiento del borde de la papila en el fondo de ojo. Las manifestaciones cutáneas pueden observarse en la Tabla IP. La hiperpigmentación es el signo más frecuente (90%) y puede ser generalizada y homogénea, o bien de predominio acral. El edema localizado en las extremidades inferiores o 230 Arch. Argent. Dermatol.

5 Angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS generalizado (90%) puede llevar a una induración localizada o difusa de la piel. La hipertricosis (80%) se ve en cara y ocasionalmente puede ser difusa y suele estar constituida por pelo terminal o vello. También se describe alopecia^. La hiperhidrosis generalizada o palmoplantar completa la serie de los cinco signos clínicos cutáneos más frecuentes. El hipocratismo digital se acompaña de leuconiquia. Los angiomas cutáneos aparecen durante el curso de la enfermedad y se caracterizan por pápulas angiomatosas rojizas, cupuliformes, firmes, de escasos milímetros de diámetro. Típicamente se sitúan en tronco y porción proximal de extremidades. Su aparición es eruptiva en semanas a meses. Se observan entre un 24 a 44% de los pacientes. Se lo considera marcador específico del síndrome POEMS^^^''^'^ Histopatológicamente estos angiomas llamados "glomeruloides" están conformados por espacios vasculares dilatados, ocupados por una proliferación de células endoteliales que conforman un patrón similar al glomérulo renal, a nivel de dermis papilar. En algunos sectores se observa proliferación de pericitos por fuera de la luz capilar. Con la técnica de PAS se observa la presencia de glóbulos PAS + correspondientes al depósito de inmunoglobulinas séricas dentro del citoplasma de las células endoteliales^''-'^ Podría tratarse de una variante especial de angioendoteliomatosis reactiva en la que la arquitectura glomeruloide es más prominente, quizá como consecuencia de la estimulación endotelial por las inmunoglobulinas depositadas, o de una proliferación reactiva en respuesta al estímulo angiogénico circulante existente en los pacientes con síndrome de POEMS'". En estos pacientes también se observan hemangiomas compatibles histológicamente con los nevos rubíes convencionales. Estas 2 lesiones pueden representar estadios distintos del mismo proceso''*. En este paciente se presentaron todos los signos dermatológicos mencionados, excepto la hiperhidrosis qué no pudimos constatar De las 2 lesiones angiomatosas localizadas en dorso, que fueron biopsiadas, el paciente no tenía registro previo, desconociéndose tiempo de evolución. Eran papulosas, de escasos milímetros de diámetro, rojo-azuladas, duras a la palpación. Un origen vascular de esta entidad podría explicar el fenómeno de Raynaud, el hipocratismo digital, el aspecto de livedo, incluso la necrosis y quizás la esclerosis de los tegumentos, así como el carácter acral dominante de las manifestaciones, pero no explicaría todas las anomalías cutáneas. El hiperestrogenismo podría explicar la hiperpigmentación en zonas fotoexpuestas, el edema, los angiomas y la leuconiquia, pero no la hipertricosis. Las manifestaciones cutáneas infrecuentes son: telangiectasias faciales, xerosis, livedo reticular de miembros inferiores, queratosis seborreicas eruptivas, coloración amarillenta de las palmas y plantas, paquidermatogllfia, vasculitis con aspecto de púrpura, lesiones ulceronecróticas sobre placas esclerosas con imagen histológica de vasculitis trombosante, problemas tróficos de origen arterial, lesiones angioproliferativas simulando histiocitomas generalizados, alopecia y uñas de Terry^. La evolución de las manifestaciones cutáneas suele ser independiente del tratamiento de la discrasia sanguínea. El tipo de discrasia plasmocitaria no condiciona uno u otro signo cutáneo. En cuanto a la fisiopatogenia del síndrome, no es clara, en especial la de sus manifestaciones cutáneas. Quizás intervendrían sustancias aún no identificadas liberadas por los plasmocitos tumorales. La 11-6 se ha observado depositada en las células endoteliales de los angiomas cutáneos, en el líquido cefalorraquídeo y también en losglomérulos, las células mesangiales, capilares e intersticio del riñon y líquido de ascitis^. Se ha constatado un aumento sérico de IL-1beta, IL-6 y TNF-a y VEGF que se correlacionaría bien con el curso clínico del síndrome^^^ El TGF-1 beta estaría disminuido, por lo que sería insuficiente para contrarrestar los efectos nocivos de las interleuquinas antes mencionadas. Se postula que la presencia de citoquinas como la IL-6 o el TNFa sería la respuesta a una reacción inmunológica creada por un anticuerpo desconocido secretado por las células discrásicas, o bien por la angiopatía microvascular«. El aumento de VEGF podría llevar a la proliferación vascular y al aumento de permeabilidad vascular, lo cual permite el depósito de material derivado de las células plasmáticas''-^'^ Se observó un incremento de ll-6 precediendo al empeoramiento de síntomas clínicos como el edema o el derrame pleural o cardíaco, y su disminución tras elevadas dosis de metilprednisolona. Esto permite deducir que las concentraciones de IL-6 serían un marcador útil para predecir la actividad de la enfermedad^ ^. El estudio microscópico del nervio periférico es importante para poder establecer el vínculo entre la neuropatía periférica y la disglobulinemia. Se observó la evidencia indirecta del depósito de una inmunoglobulina monoclonal en el endoneuro, con una tinción positiva por inmunofluorescencia directa de anti IgG lambda en la vaina de mielina. Ultraestructuralmente, se han demostrado imágenes de falta de compactación de las lámelas de mielina. Estos hallazgos permiten relacionar casi específicamente la polineuropatía y la disglobulinemia^ 3'^. Algunos autores consideran el síndrome POEMS como un verdadero síndrome paraneoplásico relacionado necesariamente con una discrasia plasmocitaria. Estaría mediado por una inmunoglobulina monoclonal, por ella misma o por una o varias sustancias de origen plasmocitario, Tomo 56 n- 6, Noviembre-Diciembre

6 María Cecilia Gallegos y colaboradores diferentes a las inmunoglobulinas. Esta teoría se basa en la regresión de la sintomatología clínica tras el tratamiento de la discrasia. En cuanto a los diagnósticos diferenciales, deben realizarse con la esclerodermia y con la enfermedad de Raynaud. Por las lesiones vasculares debe efectuarse con el sarcoma de Kaposi, angiomatosis bacilar y entidades caracterizadas por una proliferación vascular intravascular como el granuloma piógeno intravascular, tumor de Dabska, angioma en ovillo y la hiperplasia endotelial papilar intravascular*'". Cuando se sospecha clínicamente la presencia de este síndrome deben efectuarse diversos estudios para establecer que órganos son los afectados. Estos estudios deben incluir proteinograma electroforético e inmunofijación y, además, glucemia, test de tolerancia a la glucosa, dosajes hormonales, eritrosedimentación, radiografías óseas, biopsia de médula ósea, biopsia de ganglio, electromiograma y biopsia de nervio, punción de líquido ascítico, ECG, ecocardiograma, punción de LCR, fondo de ojo, biopsia de piel y otros estudios según el cuadro clínico del paciente. Sería de interés poder efectuar dosajes de citoquinas y factores de crecimiento. El tratamiento básicamente se efectúa con corticoides y quimioterapia. Publicaciones actuales postulan adicionar anti CD202'9-22. El pronóstico depende de la extensión del desorden de las células plasmáticas (desde el momento del diagnóstico los pacientes tienen un promedio de sobrevida de 8 años). CONCLUSION El síndrome POEMS es un desorden complejo asociado a discrasia de células plasmáticas. El mecanismo por el cual dichas células llevan al desarrollo del síndrome no es bien entendido, postulándose que ésto sería provocado por el aumento de la ILIbeta, IL6, TNFa VEGF El hemangioma glomeruloide es una proliferación vascular característica que podría considerarse marcador específico de síndrome POEMS. BIBLIOGRAFIA 1. Nakanishi, T; Sobue, I.; Toyokura, Y. et al: The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology 1984; 34: Cosacov, R.M.; Díaz Moyano, O.; Cassina, M.: Síndrome de POEMS. Rev Fac Cieñe Med Córdoba 1999; 56: Giménez Arnau, A.M.; Pou Serradell, A.; Giménez Camarasa, J.M.: Síndrome POEMS o síndrome de Crow-Fukase. Piel 1999; 13: Watanabe, O.; Arimura, K.; Kitayima, I. et al: Greatly raised vascular endotelial growth factor (VEGF) in POEMS syndrome. Lancet 1996; 347: Watanabe, O.; Maruyama, I.; Arimura, K. et al: Overproduction y of vascular endothelial growth factor / vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. 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