Meningitis bacteriana en niños

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1 SAUNDERS Pediatr Clin N Am 52 (2005) CLÍNICAS PEDIÁTRICAS DE NORTEAMÉRICA Meningitis bacteriana en niños Susana Chávez-Bueno, MD *, y George H. McCracken, Jr., MD Department of Pediatrics, Division of Pediatric Infectious Diseases, University of Texas Southwestern Medical Center of Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX , USA La meningitis se define como la inflamación de las membranas que rodean al cerebro y la médula espinal. Las causas microbiológicas de meningitis incluyen bacterias, virus, hongos y parásitos. Antes del empleo rutinario de la vacuna conjugada antineumocócica, la meningitis bacteriana afectaba a más de personas cada año en Estados Unidos; aproximadamente la mitad de todos los casos ocurría en niños de 18 años de edad o menores [1]. Cerca del 10% de los pacientes con meningitis bacteriana muere [2], y el 40% tiene secuelas que incluyen afectación de la audición y otras secuelas neurológicas [3]. Epidemiología La etiología de la meningitis bacteriana depende sobre todo de la edad del paciente. En los recién nacidos, los agentes etiológicos más frecuentes son los estreptococos del grupo B (EGB) y los bacilos entéricos gramnegativos. Aunque la incidencia de enfermedad neonatal por EGB de inicio precoz disminuyó en dos terceras partes después de la implementación de las recomendaciones revisadas por los Centers for Disease Control and Prevention sobre profilaxis antibiótica intraparto en 2002 [4,5], el EGB sigue siendo una causa importante de enfermedad de inicio tardío, que se manifiesta típicamente como meningitis. Escherichia coli y otros bacilos entéricos gramnegativos, incluyendo Klebsiella, Enterobacter y Salmonella, causan enfermedad esporádica excepto en los brotes nosocomiales y en países en desarrollo [6-8]. Otros microorganismos que en ocasiones causan meningitis en recién nacidos, especialmente durante los brotes, incluyen Listeria monocytogenes, Enterobacter sakazakii [9,10] y Citrobacter koseri (antes Citrobacter diversus). Un signo único de meningitis neonatal causada por C. koseri es una elevada asociación con la aparición de abscesos cerebrales *Autor para la correspondencia. Dirección electrónica: Susana.Chavez-Bueno@UTSouthwestern.edu (S. Chávez-Bueno). 795

2 796 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN [11]. Otras causas raras de meningitis en recién nacidos incluyen estafilococos, enterococos y Streptococcus viridans. En lactantes y niños pequeños en todo el mundo, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae tipo b (Hib) son las causas más frecuentes de meningitis bacteriana. Entre los niños mayores de 5 años y los adolescentes, S. pneumoniae y N. meningitidis son las causas predominantes de meningitis bacteriana [1,12]. La mayoría de las bacterias responsables de enfermedad invasiva, incluyendo meningitis, en los niños tienen una cápsula polisacárida [13,14]. La incidencia de meningitis causada por el Hib ha disminuido notablemente en áreas del mundo donde se emplean de forma rutinaria las vacunas conjugadas del Hib [15]. No se ha producido la sustitución por otros tipos capsulares (H. influenzae tipos a y c a f) después del empleo extendido de las vacunas del Hib [16]. La incidencia de meningitis causada por S. pneumoniae y por N. meningitidis (serotipo C) también se ha reducido en las áreas donde se han introducido las vacunas conjugadas contra estos microorganismos. El mayor riesgo de meningitis bacteriana causada por S. pneumoniae se da en los niños menores de 2 años de edad. En 1995, antes de la inmunización universal frente a este microorganismo, la incidencia estimada de meningitis neumocócica era superior a 20 casos por personas en Estados Unidos en este grupo de edad [1]. Los siete serotipos más frecuentes que causan enfermedad invasiva en Estados Unidos son 4, 6B, 9V, 14, 19, 18C y 23 [17]. Estos serotipos están incluidos en la vacuna conjugada neumocócica heptavalente, la PCV7, que está autorizada en Estados Unidos. La incidencia de enfermedad invasiva, incluyendo la meningitis bacteriana, causada por S. pneumoniae se ha reducido en más de un 90% después de la implementación del empleo universal de esta vacuna [18], empezando en la época de lactante. La mayoría de los casos de enfermedad meningocócica invasiva en Estados Unidos está causada por los serogrupos B, C, Y y W-135 [19]. Las cepas del serogrupo A suponen la mayoría de las epidemias, sobre todo en el África subsahariana [20]. El serogrupo C predomina en Inglaterra. La incidencia de meningitis meningocócica es mayor en lactantes menores de un año de edad; se observa una segunda incidencia máxima a los 15 a 17 años de edad [21,22]. En 1999 se introdujo en Inglaterra una vacuna conjugada contra el serogrupo C del meningococo en el calendario de inmunización de rutina. El empleo de esta vacuna se asoció con una reducción global del 81% de la enfermedad por el serogrupo C a los 2 años de su implementación [23]. El seguimiento continuado ha suscitado dudas acerca de la efectividad a largo plazo en los lactantes vacunados antes de los 6 meses de edad [24]. Los factores que aumentan el riesgo de meningitis bacteriana incluyen los estados de inmunosupresión, como la infección por el VIH, la asplenia [25], las deficiencias de complemento terminales y las deficiencias de inmunoglobulinas. Los traumatismos craneales penetrantes, los procedimientos neuroquirúrgicos o la presencia de pérdidas de líquido cefalorraquídeo (LCR) son otros factores de riesgo de meningitis. Los pacientes con derivaciones ventriculoperitoneales tienen riesgo de meningitis causada por estafilococos (especialmente las cepas coagulasa-negativas) y microorganismos gramnegativos, como Pseudomonas [26]. Los pacientes con implantes cocleares tienen una incidencia más de 30 veces mayor de meningitis neumocócica [27].

3 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 797 Patogenia Las bacterias alcanzan el sistema nervioso central (SNC) por diseminación hematógena o extensión directa desde un lugar contiguo. En los recién nacidos, los microorganismos se adquieren a partir de las secreciones genitales maternas no estériles. En los lactantes y los niños, muchos de los microorganismos que causan meningitis colonizan el tracto respiratorio superior. La inoculación directa de bacterias dentro del SNC puede deberse a traumatismos, defectos craneales con pérdidas de líquido cefalorraquídeo (LCR), defectos congénitos de la duramadre como senos dérmicos o mielomeningoceles, o extensión desde un foco parameníngeo supurativo. Después de la bacteriemia, los microorganismos atraviesan la barrera hematoencefálica para entrar en el espacio subaracnoideo. Las proteínas bacterianas de superficie que se sabe que facilitan la invasión de la barrera hematoencefálica incluyen las proteínas de E. coli IbeA, IbeB y ompa; la proteína de S. pneumoniae CbpA, y las proteínas de N. meningitidis Opc, Opa y PilC, una proteína de los pili [28]. La penetración transcelular se ha demostrado para S. pneumoniae, EGB, L. monocytogenes y E. coli. La inflamación intensa provocada por los productos bacterianos, como el lipopolisacárido gramnegativo o el peptidoglucano grampositivo, persiste después de que las bacterias son destruidas por las respuestas del huésped y el tratamiento antibiótico [29]. Estas sustancias inducen la producción de diferentes mediadores inflamatorios por los astrocitos del SNC y las células ependimarias, gliales y endoteliales. Los mediadores inflamatorios incluyen el factor de necrosis tumoral-α; la interleucina (IL)-1, la IL-6, la IL-8 y la IL-10; las proteínas 1 y 2 inducidas por los macrófagos, y otros mediadores como el óxido nítrico, la metaloproteinasa-2 de la matriz y las prostaglandinas [30-32]. La llegada resultante de granulocitos y la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica dan lugar a la liberación de productos proteolíticos y radicales de oxígeno tóxicos. El edema cerebral acompañante y el aumento de la presión intracraneal contribuyen a la lesión neuronal y la muerte. Se cree que la muerte neuronal está causada por apoptosis por mecanismos dependientes e independientes de la caspasa [33,34]. Signos clínicos Las manifestaciones de la meningitis bacteriana dependen de la edad del paciente. Fiebre, rigidez de nuca y cambios del estado mental están presentes en menos del 50% [35], y los signos de Kernig y Brudzinski existen sólo aproximadamente en el 5% de los adultos con meningitis bacteriana [36]. Estas manifestaciones se observan incluso con menos frecuencia en los niños con meningitis bacteriana. Los signos de irritación meníngea, como la rigidez de nuca, los signos de Brudzinski y Kernig, o el signo del trípode en niños tampoco son específicos de meningitis bacteriana. En un estudio la meningitis bacteriana estuvo presente sólo en cerca de una tercera parte de los niños con signos de irritación meníngea [37]. Las convulsiones se producen como síntoma de presentación en un tercio de los casos de meningitis bacteriana en los niños. Las convulsiones son más frecuentes en los niños con meningitis causada por S. pneumoniae e Hib en comparación con los niños con meningitis meningocócica [38]. Las petequias y la púrpura pueden acompañar a la meningitis causada por cualquier bacteria, pero son más

4 798 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN frecuentes en los pacientes con meningitis meningocócica que en aquellos con meningitis causada por S. pneumoniae o H. influenzae. Los síntomas pueden ser sutiles en los lactantes e incluyen fiebre sólo, irritabilidad, letargia y dificultades para la alimentación. Los signos son fiebre, apnea, convulsiones, una fontanela abombada y un exantema. Diagnóstico Es necesario efectuar una punción lumbar para establecer el diagnóstico definitivo de meningitis bacteriana. El análisis del LCR debe incluir: tinción de Gram y cultivo, recuento de leucocitos y recuento diferencial, y cifras de glucosa y proteínas. La citocentrifugación del LCR aumenta la capacidad para detectar bacterias y realizar una determinación más exacta del recuento leucocitario diferencial. Los hallazgos típicos en el LCR en la meningitis bacteriana incluyen pleocitosis, generalmente con un recuento de leucocitos superior a células/mm 3, y predominio de leucocitos polimorfonucleares. En algunos casos, especialmente cuando se realiza pronto en el curso de la enfermedad, el recuento de leucocitos puede ser normal [39], y puede existir un predominio de linfocitos. Es frecuente que el recuento de leucocitos polimorfonucleares aumente 48 horas después del diagnóstico y que disminuya más tarde [40]. La concentración de glucosa suele estar disminuida con una razón de la glucosa LCR /suero de 0,6 o menos en recién nacidos, y de 0,4 o menos en niños mayores de 2 meses de edad, mientras que la concentración de proteínas suele estar aumentada [41]. Una concentración absoluta de glucosa en el LCR reducida es tan sensible como la razón de la glucosa LCR /suero para el diagnóstico de meningitis bacteriana. Una punción lumbar traumática, que introduce sangre dentro del líquido espinal durante el procedimiento, hace que la interpretación del recuento celular del LCR sea difícil. Se han empleado varios métodos para diferenciar los leucocitos de sangre periférica de la leucocitosis real en el LCR, pero ninguno se ha mostrado exacto. Se recomienda prudencia cuando se interpreta una punción lumbar traumática [42,43]. La tinción de Gram de la extensión del LCR tiene un límite de detección bajo de aproximadamente 10 5 unidades formadoras de colonias/ml. Entre los pacientes con meningitis bacteriana no tratados, el 80 al 90% tiene una tinción de Gram del LCR positiva. Excepto si se sospechan microorganismos inhabituales, como anaerobios, se prefieren los cultivos del LCR en placas de agar a los medios líquidos. La inoculación de rutina del LCR en caldos de cultivos no se recomienda porque los aislamientos obtenidos con esta técnica suelen ser contaminantes [44,45]. Con la excepción de la meningitis causada por bacilos entéricos gramnegativos, el rendimiento de los cultivos bacterianos del LCR disminuye pronto después del inicio del tratamiento antibiótico [46]. Sin embargo, el recuento de leucocitos del LCR y las concentraciones de glucosa y de proteínas generalmente se mantienen alterados durante varios días después de iniciar el tratamiento antibiótico apropiado. Algunos autores recomiendan el empleo de pruebas de aglutinación en látex para detectar los antígenos capsulares bacterianos en los pacientes en quienes se sospecha meningitis bacteriana y que han recibido antibióticos en el momento de realizar la punción lumbar. Sin embargo, estas pruebas no son específicas, e identifican muy pocos casos de meningitis bacteriana que no haya sido detectada ya por el cultivo del LCR [47]. En el futuro, técnicas

5 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 799 más sensibles, como la amplificación del gen 16S rrna mediante reacción en cadena de la polimerasa, pueden ayudar a diagnosticar casos de meningitis bacteriana en pacientes previamente tratados con antibióticos. La reacción en cadena de la polimerasa de rango amplio ha demostrado una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97% para detectar múltiples microorganismos simultáneamente en comparación con el cultivo [48]. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real son incluso más sensibles en la clínica [49]. La presencia de signos neurológicos focales, inestabilidad cardiovascular o papiledema en un paciente con sospecha de meningitis bacteriana debe hacer pensar en un aumento de la presión intracraneal. En estos casos hay que realizar técnicas de neuroimagen antes de llevar a cabo la punción lumbar para evitar una posible herniación [50,51]. Hay que realizar hemocultivos e iniciar la administración de antibióticos mientras se esperan los resultados de los estudios de neuroimagen para evitar retrasos importantes en el inicio del tratamiento. Tratamiento Selección de antibióticos Los factores a tener en cuenta cuando se selecciona el antibiótico apropiado para tratar la meningitis bacteriana incluyen su actividad frente al microorganismo causal y su capacidad para penetrar y alcanzar concentraciones bactericidas efectivas en el LCR. La integridad de la barrera hematoencefálica está comprometida durante la meningitis, lo que da lugar a un aumento de la permeabilidad a la mayoría de los antibióticos. Los antibióticos β-lactámicos alcanzan concentraciones del 5 al 20% de los valores séricos concomitantes. Incluso en ausencia de inflamación importante, la penetración de los antibióticos altamente liposolubles, como rifampicina, cloranfenicol y quinolonas, es del 30 al 50% de las concentraciones séricas. Por el contrario, la concentración de vancomicina es inferior al 5% de las concentraciones séricas. Los modelos experimentales de la meningitis bacteriana sugieren que la cura bacteriológica adecuada es predecible si se consiguen en el LCR concentraciones de los antibióticos entre 10 y 30 veces superiores a la concentración mínima bactericida (CMB) para un microorganismo determinado. Las propiedades farmacodinámicas de los diferentes antibióticos afectan a su eficacia bacteriológica. Los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas muestran una actividad dependiente de la concentración. Su efectividad está determinada por la razón entre la concentración máxima o el área bajo la curva de concentración del antibiótico y la CMB del microorganismo [52]. Por el contrario, los antibióticos β-lactámicos y la vancomicina muestran una actividad independiente de la concentración. El tiempo por encima de la CMB durante el cual la concentración del fármaco supera la concentración mínima inhibitoria (CMI) parece determinar la efectividad del fármaco. Estos fármacos necesitan administrarse a intervalos de dosis frecuentes [53]. Tratamiento empírico Las pautas empíricas se seleccionan para cubrir a los agentes etiológicos más probables. El tratamiento debe modificarse cuando se conocen el microorganismo causal y sus sus-

6 800 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN ceptibilidades. En los recién nacidos, durante las primeras 2 o 3 semanas de vida, suele emplearse ampicilina con un aminoglucósido o cefotaxima como tratamiento empírico inicial. En los recién nacidos con meningitis de origen tardío se recomienda una pauta que contenga un antibiótico antiestafilocócico, como nafcilina o vancomicina, más cefotaxima o ceftazidima con o sin un aminoglucósido [54]. Las recomendaciones de tratamiento empírico de la meningitis bacteriana han sido publicados como una guía práctica por la Infectious Disease Society of America [55]. Para los niños mayores de un año, se recomienda vancomicina más una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) como tratamiento inicial. En los pacientes con factores predisponentes, como un traumatismo penetrante, posneurocirugía o una derivación de LCR, el tratamiento empírico debe incluir vancomicina más cefepima o ceftazidima o meropenem. En los casos de fractura de la base del cráneo, una pauta con vancomicina más ceftriaxona o cefotaxima suele ser un tratamiento empírico adecuado. Tratamiento antimicrobiano específico de cada microorganismo La penicilina G o la ampicilina siguen siendo el tratamiento estándar para las cepas susceptibles (CMI 0,06 µg/ml) de S. pneumoniae o N. meningitidis; una cefalosporina de tercera generación es una alternativa razonable. Una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) está indicada para tratar estos microorganismos si no son susceptibles a la penicilina (CMI 0,1 µg/ml), pero son susceptibles a las cefalosporinas (CMI 0,5 µg/ml). Los aislamientos que no son susceptibles a la penicilina y tienen una CMI para las cefalosporinas de tercera generación que es de 1 µg/ml o superior, deben tratarse con vancomicina más una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima), y debe considerarse la adición de rifampicina. La cefepima y el meropenem son tratamientos alternativos para S. pneumoniae con resistencia intermedia a la penicilina (CMI 0,1-1 µg/ml); una fluoroquinolona, gatifloxacino o moxifloxacino, es una alternativa efectiva para los aislamientos resistentes a la penicilina o a las cefalosporinas. La vancomicina y la rifampicina suelen ser activas frente a S. pneumoniae resistente a la cefotaxima o a la ceftriaxona, aunque se han descrito cepas tolerantes a la vancomicina. Se cree que la tolerancia a la vancomicina surge de un defecto en la vía de muerte celular endógena de la bacteria que da lugar a una autólisis defectuosa. En un estudio, estos aislamientos representaron casi el 4% de los aislamientos nasofaríngeos de S. pneumoniae de niños y el 10% de los aislamientos de meningitis de adultos y niños. Estos aislamientos se asociaron con un aumento de la mortalidad en los niños infectados [56]. Los antibióticos recomendados para otros microorganismos que causan meningitis bacteriana en niños se resumen en la tabla 1. Las dosis de los antibióticos más habitualmente empleados para el tratamiento de la meningitis bacteriana se presentan en la tabla 2. Con el empleo de los antibióticos frente a los cuales el microorganismo muestra susceptibilidad in vitro, los cultivos de LCR se vuelven estériles en la mayoría de los casos en 24 a 36 horas después de iniciar el tratamiento [57]. En algunos casos, está indicado repetir la punción lumbar 24 a 48 horas después de iniciar el tratamiento por la falta de mejoría clínica o cuando la meningitis está causada por cepas de S. pneumoniae resistentes o por bacilos entéricos gramnegativos. Los autores también recomiendan una segunda punción lumbar en todos los recién nacidos porque los hallazgos clínicos no son

7 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 801 Tabla 1 Tratamiento antimicrobiano recomendado para microorganismos seleccionados en niños con meningitis bacteriana Bacterias Haemophilus influenzae β-lactamasa negativo β-lactamasa positivo Streptococcus agalactiae Listeria monocytogenes Escherichia coli y otras Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Susceptible a la meticilina Resistente a la meticilina Enterococcus Susceptible a la ampicilina Resistente a la ampicilina Antimicrobiano de elección Ampicilina Ceftriaxona o cefotaxima Penicilina G ± gentamicina o ampicilina ± gentamicina Ampicilina ± gentamicina Ceftriaxona o cefotaxima ± aminoglucósido Ceftazidima + aminoglucósido o cefepima + aminoglucósido Nafcilina u oxacilina Vancomicina ± rifampicina Ampicilina ± gentamicina Vancomicina + gentamicina Tratamiento alternativo Ceftriaxona, cefotaxima, cefepima, cloranfenicol*, fluoroquinolona Cefepima, cloranfenicol*, fluoroquinolona Ceftriaxona o cefotaxima Trimetoprima-sulfametoxazol Cefepima o meropenem Meropenem ± aminoglucósido Vancomicina *El 50% de los aislamientos de H. influenzae son resistentes en determinadas áreas del mundo. útiles para valorar el éxito del tratamiento en este grupo de edad, y el retraso en la esterilización del LCR es frecuente. La duración del tratamiento depende de la edad del paciente, el microorganismo causal y el curso clínico. La duración del tratamiento antibiótico se individualiza, y podrían ser necesarias pautas más prolongadas de las que se proponen aquí para casos complicados. En los recién nacidos con meningitis por el EGB, se recomiendan 14 a 21 días; en la meningitis por L. monocytogenes, 10 a 14 días suelen resultar satisfactorios, y para la meningitis por bacilos entéricos gramnegativos suele realizarse un mínimo de 3 semanas de tratamiento. La meningitis meningocócica suele tratarse durante 4 a 7 días; H. influenzae durante 7 a 10 días, y S. pneumoniae durante 10 a 14 días. La neuroimagen (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM] cerebral) se recomienda en recién nacidos para determinar si las complicaciones intracraneales precisan tratamiento prolongado o si hace falta una intervención quirúrgica. Tratamiento adjunto y de soporte Dexametasona Los modelos animales de meningitis bacteriana han demostrado los efectos beneficiosos de la administración de dexametasona, incluyendo la disminución de la inflamación, la reducción del edema cerebral y el aumento de la presión intracraneal, y la reducción del edema cerebral [53]. En adultos con meningitis bacteriana, un ensayo multicéntrico,

8 802 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN Tabla 2 Dosis de los antibióticos administrados por vía intravenosa para pacientes pediátricos con meningitis bacteriana Antibiótico Dosis diaria total (intervalo de dosis en horas) Recién nacidos, edad en días* Lactantes y niños Amikacina** Ampicilina Cefepima Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cloranfenicol Gentamicina** Meropenem Nafcilina Oxacilina Penicilina G Rifampicina Tobramicina** Trimetoprimasulfametoxazol Vancomicina*** mg/kg (12) 150 mg/kg (8) mg/kg (8-12) mg/kg (8-12) 25 mg/kg (24) 5 mg/kg (12) 75 mg/kg (8-12) 75 mg/kg (8-12) 0,15 mu/kg (8-12) 5 mg/kg (12) mg/kg (8-12) 30 mg/kg (8) 200 mg/kg (6-8) mg/kg (6-8) 150 mg/kg (8) 50 mg/kg (12-24) 7,5 mg/kg (8) mg/kg (6-8) mg/kg (6-8) 0,2 mu/kg (6-8) mg/kg (12) 7,5 mg/kg (8) mg/kg (6-8) mg/kg (8) mg/kg (6) 150 mg/kg (8) mg/kg (6-8) 150 mg/kg (8) mg/kg (12-24) mg/kg (6) 7,5 mg/kg (8) 120 mg/kg (8) 200 mg/kg (6) 200 mg/kg (6) 0,3 mu/kg (4-6) mg/kg (12-24) 7,5 mg/kg (8) mg/kg (6-12) 60 mg/kg (6) *Para recién nacidos que pesan < g, consultar Bradley JS, Pocket book of pediatric antimicrobial therapy. 15.ª ed. **Necesidad de monitorizar las concentraciones séricas máxima y mínima. ***Mantener concentraciones séricas mínimas de µg/ml. Adaptado de Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39: doble ciego, controlado con placebo, aleatorio y prospectivo, publicado recientemente, demostró que los receptores de dexametasona tenían un porcentaje menor de resultados desfavorables, incluyendo la muerte, en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Los beneficios fueron evidentes en el subgrupo con meningitis neumocócica, pero no en otros [58]. En pacientes pediátricos se han llevado a cabo varios estudios controlados con placebo y doble ciego para evaluar el empleo de la dexametasona adjunta en la meningitis bacteriana. Estos estudios demostraron una reducción de los índices de secuelas inflamatorias meníngeas, neurológicas y de reducción audiológica en los pacientes que recibieron dexametasona en comparación con los que recibieron placebo. Estos efectos beneficiosos fueron mayores en los casos de meningitis por H. influenzae, especialmente con respecto a los resultados de audición. El beneficio clínico resultó menos evidente en los casos de meningitis neumocócica; la dexametasona fue más beneficiosa cuando se administró con la primera dosis de tratamiento antibiótico parenteral o poco después de ella [59]. La dexametasona puede disminuir la penetración del antibiótico dentro del SNC, por lo que ha surgido la preocupación de si el empleo de corticoides puede impedir la erradicación de cepas de neumococos altamente resistentes del LCR [38,60,61]. Sin

9 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 803 embargo, los datos clínicos no apoyan esta hipótesis cuando se emplea una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación como tratamiento empírico inicial. Las recomendaciones actuales apoyan el empleo de la dexametasona en lactantes y niños con meningitis por el Hib [55]. Para los lactantes y los niños de 6 meses de edad y mayores con meningitis neumocócica, debería plantearse el tratamiento adjunto con dexametasona después de sopesar los posibles beneficios y los posibles riesgos. Los datos son insuficientes para recomendar el tratamiento con dexametasona en los recién nacidos con meningitis bacteriana [55]. Las pautas recomendadas de dosificación de la dexametasona oscilan entre 0,6 y 0,8 mg/kg cada día divididos en dos o tres dosis durante 2 días a 1 mg/kg dividido en cuatro dosis durante 2 a 4 días [41,55]. Para unos resultados óptimos, la primera dosis de dexametasona debe administrarse antes o junto con la primera dosis de antibiótico parenteral. Otros tratamientos adjuntos, como diferentes fármacos y compuestos antiinflamatorios, incluyendo proteínas neutralizantes de lipopolisacáridos, anticuerpos anticitocinas [62] y agentes anticitotóxicos [63], se han probado en modelos animales de meningitis bacteriana con diversos resultados [32]. Ninguno de estos compuestos se ha evaluado en pacientes con meningitis bacteriana. Tratamiento de soporte El mantenimiento de una perfusión cerebral adecuada y el tratamiento del aumento de la presión intracraneal son cruciales para la prevención de posibles complicaciones con riesgo vital de la meningitis bacteriana. Mantener una tensión arterial normal puede precisar la infusión de agentes vasoactivos, como dopamina o dobutamina. Se recomienda la restricción de líquidos sólo en los pacientes que no están deshidratados y que tienen evidencia de secreción inapropiada de hormona antidiurética (hiponatremia). No hay evidencia de que la restricción de líquidos reduzca el edema cerebral en niños con meningitis bacteriana. La restricción de líquidos en presencia de hipovolemia podría dar lugar a una disminución de la tensión arterial que podría comprometer la perfusión cerebral [64]. Las estrategias empleadas para reducir la presión intracraneal aumentada incluyen agentes antitérmicos, evitar los procedimientos frecuentes y vigorosos como intubación y aspiración traqueal, elevación de la cabeza de 30º, hiperventilación a corto plazo, administración de manitol, y tratamiento barbitúrico a dosis altas. El control y la prevención de las convulsiones se pueden conseguir con medicamentos anticonvulsivos; benzodiazepinas, fenitoína y fenobarbital suelen emplearse con este propósito. Complicaciones La tasa de mortalidad de la meningitis bacteriana en niños oscila entre el 4 y el 10% en los estudios más recientes. La tasa de fatalidad por caso y la incidencia de secuelas neurológicas son mayores en la meningitis neumocócica. Aproximadamente el 15% de los niños con meningitis neumocócica se presentan con shock [65]. El shock también es una presentación frecuente en los casos de meningitis meningocócica, y se puede asociar con coagulación intravascular diseminada.

10 804 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN Las convulsiones son una complicación frecuente de la meningitis bacteriana, y afectan a una tercera parte de los pacientes. Es más probable que las convulsiones que persisten durante más de 4 días después del diagnóstico o que aparecen por primera vez tardíamente en el curso de la enfermedad, se asocien con secuelas neurológicas. Las convulsiones focales tienen un pronóstico peor. Los derrames subdurales se encuentran en una tercera parte de los pacientes con meningitis bacteriana y se asocian con mayor frecuencia a H. influenzae y a S. pneumoniae que a la meningitis meningocócica. Son asintomáticos y se resuelven espontáneamente sin secuelas neurológicas permanentes en la mayoría de los casos [66]. El empiema subdural debe sospecharse cuando existen fiebre e irritabilidad prolongadas con o sin leucocitosis del LCR. Es una complicación infrecuente de la meningitis bacteriana en los lactantes, produciéndose en menos del 2% de los casos. El tratamiento consiste en el drenaje quirúrgico y en un tratamiento antibiótico apropiado [67]. Los abscesos cerebrales son una complicación infrecuente de la meningitis bacteriana; es más probable que se produzcan en los recién nacidos infectados por C. koseri o especies de Proteus. Hidrocefalia, hemorragia e infartos por trombosis son otras posibles complicaciones de la meningitis bacteriana en los niños. Las fiebres persistentes suelen estar relacionadas con una infección adquirida nosocomialmente, incluyendo las infecciones causadas por virus o catéteres intravenosos infectados. La fiebre por fármacos, que suele asociarse con los antibióticos β-lactámicos y el tratamiento anticonvulsivo, debe sospecharse cuando se han excluido otras causas de fiebre persistente. Las técnicas de imagen craneales con TC o RM con gadolinio deben llevarse a cabo en los casos de obnubilación persistente, convulsiones que duran más de 72 horas después del inicio del tratamiento, irritabilidad excesiva continuada, índices del LCR persistentemente anormales, y hallazgos neurológicos focales y en los recién nacidos. Pronóstico Los factores que pueden afectar a la evolución de la meningitis bacteriana son la edad; la etiología; los hallazgos en el LCR en el momento del diagnóstico, incluyendo la concentración de bacterias o de productos bacterianos, el recuento leucocitario y la concentración de glucosa; y el momento de esterilización del LCR después de iniciar el tratamiento. La disminución del nivel de conciencia y las convulsiones que se producen durante la hospitalización se han asociado con mayor mortalidad y secuelas neurológicas en varios estudios [2,65]. Las convulsiones que son focales o difíciles de controlar implican la existencia de un trastorno vascular subyacente, como trombosis venosa o infarto, y se asocian con epilepsia y otras secuelas neurológicas [68]. La secuela neurológica más frecuente de la meningitis bacteriana es la afectación auditiva. Se produce cierto grado de pérdida auditiva aproximadamente en el 25 al 35% de los pacientes con meningitis causada por S. pneumoniae y en el 5 al 10% de los pacientes con infección por H. influenzae y N. meningitidis. Se ha demostrado que la concentración baja de glucosa en el LCR se correlaciona con la aparición de afectación auditiva en varios estudios [2,61,69]. Aproximadamente el 10% de los niños presentan discapacidades neuromotrices y de aprendizaje y problemas de habla y conducta como consecuencia de la meningitis bacteriana [70,71].

11 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 805 Prevención Vacunas Los anticuerpos dirigidos contra los componentes capsulares bacterianos de H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae desempeñan un papel importante en el desarrollo de la inmunidad frente a estos microorganismos. La inmunización con vacunas conjugadas frente a Haemophilus, el neumococo y el meningococo han tenido un impacto significativo en la incidencia de enfermedades invasivas en niños causadas por estos microorganismos. El uso rutinario de las vacunas conjugadas del Hib en niños se ha asociado con una reducción de más del 99% de la enfermedad invasiva, incluyendo la meningitis, en los países desarrollados. Las tasas de enfermedad por el Hib se han visto afectadas sólo de forma modesta en otras áreas del mundo donde no se dispone de la vacuna de forma rutinaria [14,72]. La vacuna neumocócica conjugada heptavalente, la PCV7, se aprobó para su uso rutinario en lactantes en el año Los ensayos clínicos iniciales demostraron una reducción de más del 90% de las infecciones neumocócicas invasivas en niños [73]. Los estudios clínicos posteriores han confirmado la eficacia de la vacuna neumocócica conjugada en niños y una reducción concomitante de la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en adultos, atribuida a la reducción de la circulación de la bacteria [18,29,74,75]. Los niños mayores de 2 años que tienen riesgo de presentar una enfermedad neumocócica invasiva, como aquellos con hemoglobinopatía falciforme, deben recibir la vacuna conjugada seguida de la vacuna polisacárida 23-valente. Están incluidos los pacientes con implantes cocleares [75]. La vacuna polisacárica meningocócica tetravalente frente a las cepas de los serogrupos A, C, Y y W-135 se recomienda en Estados Unidos para los niños de alto riesgo mayores de 2 años de edad, como los niños con asplenia o deficiencias de complemento terminales. En 2000, el Advisory Committee on Immunization Practices recomendó que los proveedores de salud informaran a todos los estudiantes universitarios sobre el riesgo de enfermedad meningocócica en esta población, y que hicieran que esta vacuna estuviera disponible para los individuos que quisieran reducir su riesgo de enfermedad meningocócica, que es mayor en los estudiantes de primer año que viven en dormitorios compartidos [76]. La inmunogenicidad de las vacunas desarrolladas contra el serogrupo B del meningococo es escasa. Un problema importante en el desarrollo de la vacuna para este serogrupo es la homología del polisacárido capsular de esta bacteria con componentes del tejido neural humano. Se está investigando actualmente para mejorar la respuesta inmunitaria a las vacunas diseñadas contra este serogrupo, que es endémico en Norteamérica y Europa [77]. Una vacuna conjugada frente al serogrupo C del meningococo se está administrando de forma rutinaria en Reino Unido y Canadá. El Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee de la US Food and Drug Administration votó recomendar la autorización de una vacuna meningocócica conjugada tetravalente (grupos A, C, Y y W-135) para proteger frente a la enfermedad meningocócica invasiva en adolescentes y adultos de 11 a 55 años de edad. Los ensayos clínicos con esta vacuna demostraron una inmunogenicidad modesta en lactantes [78]. La inmunización materna con la vacuna conjugada del EGB (Streptococcus agalactiae) puede representar una estrategia futura para reducir la enfermedad estreptocócica

12 806 SUSANA CHÁVEZ-BUENO Y GEORGE H. McCRACKEN neonatal por el EGB. La administración materna de antibióticos profilácticos tiene impacto sobre la prevención sólo de la enfermedad por EGB de inicio precoz [79]. Quimioprofilaxis La administración de antibióticos profilácticos a los contactos asintomáticos de los casos índice de meningitis está indicada para disminuir los portadores y evitar la diseminación de la enfermedad. Las recomendaciones de quimioprofilaxis en los casos de meningitis por H. influenzae y N. menigitidis se muestran en la tabla 3 [80]. Tabla 3 Quimioprofilaxis de la meningitis por Haemophilus influenzae tipo b y de la meningitis meningocócica (Neisseria meningitidis) Individuos en quienes está indicada la quimioprofilaxis Agentes recomendados/ dosificación H. influenzae Todos los miembros de la casa* con: 1 contacto con < 4 años de edad incompletamente inmunizado, incluyendo lactantes < 12 meses de edad sin la serie primaria Niño inmunocomprometido en el hogar, incluso si > 4 años de edad y completamente inmunizado Todos los contactos susceptibles de la guardería/centro de cuidado infantil cuando se han producido 2 casos de enfermedad invasiva por Hib en 60 días Caso índice tratado con ampicilina o cloranfenicol si tiene < 2 años de edad o hay un contacto en el hogar susceptible Rifampicina 20 mg/kg por vía oral una vez al día 4 días. Disminuir la dosis a 10 mg/kg/día en los lactantes < 1 mes de vida** N. meningitidis Todos los contactos en el hogar Contactos en la guardería/centro de cuidado infantil durante los 7 días antes del inicio de la enfermedad Exposición directa a las secreciones del caso índice besos, compartir los utensilios para comer, cepillos de dientes, contactos de tipo social durante los 7 días antes del inicio de la enfermedad Trabajadores sanitarios que han realizado resucitación boca a boca, intubación, aspiración sin protección Dormir o comer frecuentemente en la misma vivienda con el caso índice durante los 7 días antes del inicio de la enfermedad Rifampicina 10 mg/kg por vía oral una vez al día 2 días. Disminuir la dosis a 5 mg/kg/día en los lactantes 1 mes de vida** o Ceftriaxona 125 mg en los 15 años de edad o 250 mg en los > 15 años de edad por vía intramuscular, dosis única o Ciprofloxacino 500 mg por vía oral en los 18 años de edad, dosis única *Incluye a las personas que residen con el caso índice o a los no residentes que han pasado 4 horas con el caso índice durante al menos 5 de los 7 días anteriores al día del ingreso en el hospital del caso índice. **Dosis diaria máxima de 600 mg. No recomendada en mujeres embarazadas.

13 MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS 807 Resumen El diagnóstico precoz y exacto y el tratamiento adecuado de la meningitis bacteriana en los niños sigue siendo un problema importante, como refleja la persistencia de una mortalidad elevada y las tasas de fatalidad por caso de la enfermedad en todo el mundo. El empleo apropiado de los antibióticos junto con los tratamientos adjuntos, como la dexametasona, se han demostrado útiles en la prevención de las secuelas neurológicas en niños con meningitis bacteriana. Una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos resultaría probablemente en un tratamiento más efectivo en el futuro. El empleo de vacunas conjugadas contra los microorganismos más frecuentes ha resultado crucial en la prevención de la meningitis bacteriana en los niños. Bibliografía

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