La vida con mieloma El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida

Transcripción

1 Bienvenida y presentaciones [Diapositiva 1: Bienvenida y presentaciones] Saludos y bienvenidos a la presentación de La vida con mieloma: El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida, un programa educativo ofrecido por teléfono e Internet. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, les damos una calurosa bienvenida a todos. Agradecemos especialmente al Dr. Sagar Lonial por compartir su tiempo y conocimientos con nosotros el día de hoy. También queremos reconocer y agradecer a Bristol-Myers Squibb, Celgene Corporation, Onyx Pharmaceuticals, una empresa filial de Amgen, y Takeda Oncology por apoyar este programa. Si todavía no han tenido acceso a las diapositivas, pueden verlas o imprimirlas en nuestro sitio web en [Diapositiva 2: ] Me complace presentar al Dr. Sagar Lonial, profesor y vicepresidente ejecutivo del Departamento de Hematología y Oncología Médica y director médico general del Winship Cancer Institute en la Facultad de Medicina de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, gracias a usted por ofrecer su tiempo y sus conocimientos como voluntario. Dr. Lonial, ahora tengo el agrado de dejar el programa en sus manos. PRESENTACIÓN Muchas gracias. Agradezco muchísimo la oportunidad de estar aquí y presentar este material e información sobre el mieloma, por un par de razones. Una, la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma hace un trabajo fantástico al tratar de respaldar muchos aspectos diferentes de la atención al paciente y la investigación médica. Como antiguo galardonado con el premio del programa de investigación traslacional de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, les puedo asegurar que el financiamiento es en verdad sumamente importante para nuestra capacidad de aplicar nuevos tratamientos y conceptos a la atención del paciente. Por eso, me honra verdaderamente estar aquí y hablar en nombre de la Sociedad. Lo que deseo hacer en los próximos minutos es darles algo de información básica sobre lo que está sucediendo en el área del tratamiento del mieloma, los cambios que están ocurriendo en cuanto a algunas definiciones básicas que creo que es muy importante que los cuidadores y los pacientes comprendan, y luego, intentaré ayudarlos a entender algunos de los futuros sucesos en cuanto a las opciones de tratamiento. Después, dedicaremos tiempo a las preguntas y respuestas. 1

2 [Diapositiva 3: Divulgaciones] Antes de ir muy lejos, he aquí mis divulgaciones. Trabajo para varias empresas diferentes que están tratando de ofrecer en el futuro nuevos medicamentos y nuevos tratamientos para los pacientes. [Diapositiva 4: El mieloma múltiple (MM)] Entonces, comencemos con un concepto que todos comprendamos, que se trata de algunos de los aspectos básicos del tratamiento del mieloma y del mieloma en general. Como pueden ver, en 2010, se estima que se diagnosticaron unos 20,000 nuevos casos de mieloma en los Estados Unidos. Se estima que en 2014, ese número estaba cerca de los 24,000. Esto no significa necesariamente que haya una epidemia de mieloma, sino más probablemente que a medida que los pacientes envejecen, comenzamos a ver cosas que ocurren más a menudo cuando los pacientes envejecen. Como ven, la mediana de edad del diagnóstico de mieloma es de alrededor de los 70 años ahora. Sin embargo, lo que también estamos comenzando a identificar son pacientes más jóvenes que tienen afecciones precursoras, como la gammapatía monoclonal de significado indeterminado o el mieloma latente, y vamos a empezar a tratar ese tema un poquito también en el transcurso de los próximos minutos. Pero, como pueden ver, puesto que estamos haciendo pruebas con más frecuencia, los pacientes van al médico más a menudo. Estamos comenzando a detectar problemas más temprano en los análisis de sangre periódicos que no detectábamos hace 10 o 15 años. Bien, entonces, los datos que les estoy mostrando sobre la mediana de supervivencia en realidad son muy viejos. Son datos de principios de los años 2000, cuando la mediana de supervivencia con la terapia convencional era de tres años y se creía que la mediana de supervivencia para los pacientes que recibían una terapia de dosis alta y un autotrasplante era de 4 a 5 años. Yo les puedo decir, al menos desde la perspectiva de los análisis retrospectivos hechos en mi propia institución, para los pacientes con mieloma de riesgo estándar, esperamos que la mediana de supervivencia sea más de 10 años, con una mediana de supervivencia esperada de entre 5 y 7 años para casi todos los pacientes, y para la mayoría de ellos más cerca de los 7 a 10 años. Así que, los tratamientos a los cuales tenemos acceso ahora, que no teníamos hace 5 o 6 años, en realidad han sido fundamentales en nuestra capacidad de cambiar lo que yo llamo la evolución natural del mieloma. Por último, si uno empieza a analizar la incidencia poblacional, es ligeramente más frecuente en los hombres que en las mujeres. Es aproximadamente 60/40, o sea que la diferencia no es grande. Sin embargo, lo que sí notamos que es realmente intrigante es una mayor incidencia entre los afroamericanos, y eso no solo corresponde al mieloma en general. Eso, de hecho, corresponde a las afecciones precursoras como la gammapatía monoclonal de significado indeterminado o el mieloma latente también, las cuales tienden a presentarse con mucha mayor frecuencia en los afroamericanos; la edad promedio de manifestación para una persona afroamericana con mieloma es 10 años más joven que para una persona que no es afroamericana. Por lo tanto, puede haber algunas razones biológicas por las que eso ocurre que se relacionan con la genética, y tenemos el privilegio de formar parte de un ensayo multicéntrico que se está llevando a cabo en todo el país donde, de hecho, la fracción más grande del material genético fue aportada por pacientes de Georgia. En realidad vamos a 2

3 secuenciar el ADN de los pacientes afroamericanos con mieloma para tratar de comprender mejor por qué ese riesgo parece ser más alto. Por último, voy a mostrarles algunos datos hacia el final de la presentación que hablan de lo que yo llamo control a largo plazo, y quizás incluso una cura, en una pequeña cantidad de pacientes con mieloma múltiple, que es una palabra que hemos dudado en utilizar en el pasado, pero creo que es una palabra que debemos empezar a usar con más frecuencia. Simplemente tenemos que trabajar para aumentar la pequeña proporción de pacientes que logran ese control de la enfermedad a largo plazo o la cura. [Diapositiva 5: El mieloma múltiple: descripción] Entonces, hablemos de algunos de los aspectos básicos sobre el mieloma. Es posible que algunos de ustedes, en su capacidad de cuidadores o familiares, no hayan acompañado a sus seres queridos al consultorio del médico, por lo que tal vez no hayan tenido la oportunidad de escuchar la descripción del mieloma de parte de un médico. El mieloma múltiple es básicamente lo que llamamos una discrasia de las células plasmáticas. Lo que eso quiere decir es que las células plasmáticas son células que viven en la médula ósea, y la función de las células plasmáticas es producir anticuerpos. Así que, cuando las células de mieloma se vuelven malignas o cancerosas, todavía producen anticuerpos, y esa es una importante característica distintiva de cómo abordamos el tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple. Aunque ciertamente es importante dirigir el tratamiento al cáncer y a los genes del cáncer, también es importante dirigir el tratamiento a la biología de las células plasmáticas normales, y ya hablaremos de eso más adelante. Bien, a medida que esas células de mieloma se proliferan en la médula ósea, comienzan a desplazar a las células normales de la médula ósea, y eso puede causar complicaciones como la anemia. Los anticuerpos secretados pueden obstruir los riñones, y eso puede causar insuficiencia renal. A medida que las células de mieloma proliferan, comienzan a reclutar células llamadas osteoclastos. La función de un osteoclasto es crear orificios en los huesos, por lo que no es poco común que los pacientes tengan dolor en los huesos debido a esos orificios en los huesos, fracturas causadas por debilidad en los huesos, hipercalcemia porque el calcio se sale de los huesos y entra en la sangre, u osteoporosis u osteopenia. Es cierto que en los pacientes se puede ver una osteoporosis desproporcionada en relación con lo que uno esperaría para su edad o antecedentes étnicos. Así que, repito, hay una serie de situaciones clínicas que se pueden presentar simplemente por causa de acumulación y exceso de crecimiento en la cantidad de células plasmáticas dentro de la médula ósea. [Diapositiva 6: Células de mieloma] Bien, creo que siempre es importante, a medida que peleamos la batalla (y siempre describo parte de lo que hacemos cuando tratamos el mieloma como una batalla) es visualizar al enemigo. Lo que ven frente a ustedes ahora mismo son células plasmáticas malignas. Esas no son células plasmáticas normales; son células plasmáticas cancerosas, es decir, células de mieloma. La manera de saber eso 3

4 es, si se fijan en el lado derecho de la fotografía, ven una célula con dos núcleos. Eso no es normal. Eso no debe estar ahí. Lo que ven es ese citoplasma azuloso, el área fuera del núcleo, y luego el área blanca que está justo al lado del núcleo. Esa área blanca es donde se está produciendo todo el anticuerpo, y es muy importante recordar eso. Aunque las células de mieloma son cancerosas, todavía conservan parte de su función principal normal, y esa función es producir anticuerpos. Desafortunadamente, ese anticuerpo en realidad no lo protege a usted de las infecciones, que es lo que hace la mayoría de los anticuerpos. Se produce en exceso y se queda en la sangre y nos da un marcador a través del cual podemos evaluar la actividad de la enfermedad. Es ese marcador alto? Es ese marcador bajo? Para poder considerarla una remisión completa, la producción de ese anticuerpo por ese clon tiene que ser eliminada de manera eficaz, y esa es una de las formas en que medimos la respuesta al tratamiento con el tiempo. [Diapositiva 7: Hematopoyesis] Entonces, dónde encajan las células plasmáticas o las células de mieloma en todo esto? Bien, si se fijan en lo que yo llamo el árbol genealógico de la sangre, en la cima de todo pueden ver el Santo Grial del trasplante y de la biología en general: esa célula madre que está en el extremo superior arriba de todo. Esa célula madre que está encima de todo da origen a todas las células de la sangre y de la médula ósea. Si ponen atención abajo, verán un cuadro rojo alrededor de la célula plasmática. O sea que la célula plasmática es el final de la línea de las células B. Para los que son biólogos o médicos astutos, las células B son las que dan origen al tipo más común de cáncer que se presenta en los niños, llamada leucemia linfoblástica aguda. Las células B también dan origen a muchos de los linfomas. Pero al final del linaje de una célula B vemos la célula plasmática, en el extremo inferior. Repito, la función de la célula plasmática es producir anticuerpos y protegerlo a usted de infecciones que ocurren con el paso del tiempo. [Diapositiva 8: Notas correspondientes a la diapositiva 7] [No se incluye en la presentación.] [Diapositiva 9: La molécula de inmunoglobulina] Muchas veces, cuando vienen a consultarme los pacientes, me preguntan: cuál es mi isotipo? Cuál es mi cadena pesada? Cuál es mi cadena ligera? Por eso creo que sería útil darles un poquito de información sobre lo que quiere decir la gente cuando habla de cadena pesada y cadena ligera. Esta diapositiva o figura es bastante complicada, pero en lo que quiero que se concentren es en realidad solo dos secciones. Cada molécula de inmunoglobulina (abreviada como I-g) está hecha de una cadena pesada, y esa es la Y grande que comienza en el extremo superior y desciende hasta el fondo. Básicamente, son cuatro secciones distintas con una bisagra en el medio. Esa es la cadena pesada que va a ambos lados. 4

5 Todo anticuerpo y casi todos los pacientes con mieloma tienen una cadena pesada que es o bien I-g-G o bien I-g-A. En casos menos comunes, puede ser una de I-g-D, y en casos muy, pero muy infrecuentes, puede ser una de I-g-M o I-g-E. Esas son las cadenas pesadas a las que la mayoría de los pacientes se refiere cuando preguntan cuál es su cadena pesada; es una de esas cinco opciones. Con mucho, la más común es la I-g-G. La segunda más común es la I-g-A. Entonces, verán a los lados algo a lo que llamamos cadena ligera, y esa cadena es mucho más pequeña. Solo hay dos segmentos y están a ambos lados. Así que, la cadena pesada está en el medio y es básicamente una Y. Entonces las dos cadenas ligeras, básicamente, encajan a cada lado de la parte superior de la Y. La razón por la que esto es importante es que las cadenas ligeras, mientras que hay una cadena pesada por cada anticuerpo, hay dos cadenas ligeras. Las dos cadenas ligeras son iguales. Son de tipo kappa o lambda. En las cadenas ligeras solo hay dos opciones: kappa o lambda. Así que, cuando usted quiera saber más sobre cuál anticuerpo están produciendo las células de mieloma, la pregunta que tiene que hacer es: Tengo una de la clase I-g-G o de la clase I-g-A? Tengo una del tipo kappa o lambda? Entonces, su médico o el equipo de profesionales médicos le dirán más específicamente lo que tiene usted, y eso es importante porque cuando se le hace un seguimiento con análisis como la electroforesis de proteínas en suero, le van a decir que vemos la paraproteína I-g-G de tipo kappa, y es de cierta cantidad de gramos. O, si se trata del análisis de cadenas ligeras libres, que muchos de ustedes están empezando a usar con más frecuencia ahora (nosotros lo usamos en todos los pacientes que atendemos en el centro), le dirán que la cadena ligera de tipo kappa está elevada o deprimida, o que la cadena ligera de tipo lambda está elevada o deprimida, y eso aporta información sobre la actividad de la enfermedad. Así que, la molécula de la inmunoglobulina está hecha de una cadena pesada y dos cadenas ligeras. Las cadenas ligeras son de tipo kappa o lambda, y las cadenas pesadas, más comúnmente, son de la clase I-g-G, pero pueden ser de I-g-A o incluso algunas otras posibilidades importantes también. [Diapositiva 10: Análisis de la proteína M] Entonces, la frase que todos ustedes oyen muchas veces es, qué es la electroforesis de proteínas en suero? Qué es el pico M? (en referencia a la inmunoglobulina monoclonal). Qué es la proteína M? (en referencia a la proteína de inmunoglobulina monoclonal). Qué es la paraproteína? De dónde viene? Pues básicamente viene de un técnico en el laboratorio que le saca el suero a la sangre y lo pasa por un gel. Cuando pasa el suero por el gel, lo que se ve en la parte superior suele ser el aspecto de una electroforesis de proteínas en suero normal, y se ven todos esos diferentes picos, incluidos la albúmina, el alfa-1, el alfa-2, el beta y el gamma. El gamma es donde vive la mayoría de las proteínas M. Como pueden ver, en una electroforesis de proteínas en suero normal uno ve un pico gamma muy amplio porque hay muchas clases de anticuerpos en producción, mientras que en el mieloma, que se representa en el trazado inferior, se pierde ese pico amplio en la región gama y se ve lo que llamamos el pico M. De ahí viene. Es el pico de proteína monoclonal dentro de la región gamma, y con el tiempo se pierden muchas de esas inmunoglobulinas amplias y protectoras. 5

6 Así que, cuando usted oye que nos referimos a algunos de estos términos, el lenguaje que usamos para evaluar el mieloma, es de aquí de donde vienen. Así es cómo se ve en realidad. [Diapositiva 11: Criterios para diagnosticar el mieloma] Pues les he dado algunos antecedentes de la enfermedad y les he informado un poquito acerca de qué esperar. Cómo comenzamos a poner a los pacientes en diferentes categorías de trastornos de células plasmáticas? Hay tres categorías básicas de trastornos de células plasmáticas, y vamos a comenzar por la menos preocupante a la izquierda para avanzar hacia la más preocupante a la derecha. La menos preocupante es una categoría llamada gammapatía monoclonal de significado indeterminado, en la cual los pacientes tienen un pico M más pequeño y menos del 10% de células plasmáticas en la médula ósea. Y lo que es más importante, no presentan signos ni síntomas de daño en los órganos. El tema del daño en los órganos es muy importante porque hay muchos pacientes que pueden tener gammapatía monoclonal de significado indeterminado o mieloma latente, y se puede quedar latente o puede permanecer como gammapatía monoclonal de significado indeterminado por mucho tiempo, mucho tiempo. Les voy a mostrar algunos datos sobre eso en la siguiente diapositiva. Pero lo que es más importante, esos pacientes no se tratan. A los pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado y mieloma latente, fuera de los ensayos clínicos, no se les ofrece tratamiento, porque la evolución natural puede ser tal que muchos de ellos nunca presenten signos ni síntomas de mieloma. Bien, si uno se fija en el lado derecho, hay una tercera categoría, y es la llamada activa, o lo que llamamos mieloma múltiple sintomático. En esta categoría, por lo general, más del 10% de las células en la médula ósea del paciente son células plasmáticas, pero no necesariamente. Por lo general hay un pico M que puede ser pequeño o grande. Sin embargo, lo más importante es que hay signos o síntomas de daño en órganos diana, o sea, órganos blanco, y ese daño en órganos blanco se manifiesta mediante anemia y lesiones óseas. Recuerden que mencioné antes que hay orificios en los huesos que se forman porque las células plasmáticas reclutan en osteoclastos o calcio elevado, o pacientes que presentan una función renal anormal. Esa es la forma en que hemos diferenciado a los pacientes a quienes observamos con gammapatía monoclonal de significado indeterminado o con mieloma latente de los pacientes que tienen mieloma activo o sintomático. Por eso, esta información es importante a medida que tratamos de entender en qué categoría encaja el paciente en un momento determinado. [Diapositiva 12: El mieloma múltiple latente (MML)] Bien, si comienza a examinar los datos sobre el mieloma latente y la gammapatía monoclonal de significado indeterminado en general, se puede ver en la curva inferior que la gammapatía monoclonal de significado indeterminado se convertirá en mieloma en aproximadamente un 1% de los pacientes al 6

7 año. El porcentaje es 1% al año. Así que, durante 10 años, la gammapatía monoclonal de significado indeterminado solo se convertirá en mieloma en un 10% de los pacientes. Por otro lado, en el mieloma latente el porcentaje es del 10% al año, o sea que es un número mucho más alto, 10 veces más alto. A los 5 años, el tipo latente se habrá convertido en mieloma en un 50% de los pacientes. Pero es interesante notar que, si uno puede superar los 5 años, el riesgo de conversión baja mucho más. Por eso, lo que les digo muchas veces a los pacientes con mieloma latente es: Mientras más tiempo pasen en la fase latente, más probable es que se quede latente. A pesar de que eso parece inherentemente obvio, es, de hecho, real, porque la tasa de conversión disminuye después de 5 años. No quiere decir que la enfermedad no se convierte en los pacientes. Solo quiere decir que el riesgo de conversión pasa del 10% al año a solo el 2% al año, y empieza a parecerse más a la gammapatía monoclonal de significado indeterminado. Eso, me parece, es sumamente importante porque no estamos ofreciendo tratamiento a la mayoría de estos pacientes. De manera que si uno le puede decir a un paciente con gammapatía monoclonal de significado indeterminado o mieloma latente después de 5 años que su riesgo de progresión es mucho más bajo, eso puede ser algo muy importante para el paciente y su familia, para consolarlos en cuanto a lo que está pasando. Bien, lo que además hemos aprendido es que no todos los pacientes con mieloma latente son iguales; de hecho, hemos pasado mucho tiempo, como comunidad de investigadores del mieloma, tratando de separar diferentes clases de mieloma latente para entender en qué pacientes se va a convertir en mieloma más temprano y en qué pacientes se convertirá más tarde. [Diapositiva 13: El análisis de cadenas ligeras libres es útil para evaluar los riesgos en el MML] Entonces, si se fija en esta figura aquí, esto se trata del uso del análisis de cadenas ligeras libres que mencioné antes como una forma de diferenciar el mieloma latente de alto riesgo del latente de riesgo bajo. Si el paciente tiene un cociente anormal de cadenas ligeras libres, eso lo coloca en la curva superior; si tiene un cociente de cadenas ligeras libres más cerca de lo normal, eso lo coloca en la curva inferior. De hecho, cuando comienza a incluir toda esta información en un sistema de puntaje, ve que los pacientes se pueden dividir en tres grupos: de alto riesgo, que está aquí en el área superior a la izquierda, con el riesgo más alto de progresión; intermedio, que está aquí en el medio, con un riesgo intermedio de progresión; y entonces el latente de bajo riesgo aquí, que tiene un riesgo de progresión muy, pero muy bajo a los 10 años. Solo se habrá convertido en la mitad de los pacientes a los 10 años. Eso es importante porque a los dos grupos de la izquierda, el de alto riesgo y el de riesgo intermedio, estamos comenzando a inscribirlos en ensayos clínicos para determinar si debieran ser tratados más temprano en vez de esperar. Pero yo deseo destacar muy claramente que el estándar de atención médica para estos pacientes sigue siendo la observación. 7

8 [Diapositiva 14: Criterios actualizados del IMWG para el diagnóstico del mieloma múltiple] Entonces cómo usamos toda esa información? Pues, ahora veremos algunas cosas nuevas. Antes les dije que si los pacientes no presentan los criterios C-R-A-B, no encajan en la categoría de mieloma sintomático ni mieloma múltiple. Los médicos usan el acrónimo C-R-A-B en inglés para referirse a los síntomas, en el que la C implica calcio elevado, la R implica problemas renales, la A implica anemia y la B implica enfermedades óseas. Eso acaba de cambiar. Hace unos cuantos meses, el Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma redefinió lo que se necesita para diagnosticar el mieloma, y lo hizo porque teníamos algunas herramientas nuevas. Lo primero que se ha añadido es que si la proporción de células plasmáticas en la médula ósea es mayor del 60%, ahora se considera mieloma. La razón es que si la proporción de células plasmáticas en la médula ósea es mayor del 60%, el riesgo de convertirse en mieloma en un plazo de dos años es mayor del 90%. Si el riesgo es tan alto, para qué esperar? Para qué esperar que suceda algo malo cuando se sabe que se va a convertir en nueve de cada diez pacientes en un plazo de dos años, y se podrían prevenir algunas cosas malas? Lo mismo sucede con el punto dos, que es un cociente de cadenas ligeras libres en suero mayor de 100. El 90% de los pacientes con eso en el cuadro clínico inicial habrán progresado a mieloma, y creemos que lo que estamos haciendo es en realidad impedir que los pacientes presenten insuficiencia renal al no esperar que tengan un problema, sino interviniendo temprano para tratar de prevenir el problema. La tercera categoría aquí abajo del cuadro del extremo derecho es más de una lesión focal en las imágenes por resonancia magnética. Históricamente hemos usado las radiografías para tratar de identificar las enfermedades óseas, pero sabemos que para cuando la radiografía es anormal, el 70% del hueso ya se ha dañado o perdido. Con las imágenes por resonancia magnética o tomografías computarizadas, podemos detectar eso mucho antes. Por tanto, si vemos enfermedades óseas en las imágenes por resonancia magnética, que pueden ser más sensibles que las tomografías computarizadas en algunas situaciones, eso implica que el paciente tiene un diagnóstico de mieloma sintomático, y dejamos de simplemente observar a ese paciente. Pues esos son los tres cambios a los criterios C-R-A-B. Fuera de eso, los pacientes siguen encajando en sus categorías de mieloma latente o gammapatía monoclonal de significado indeterminado, a medida que avanzamos con el tiempo. Al definir lo que significa tener mieloma múltiple, yo creo que es importante pensar en estas cosas. Entonces, al empezar a hablar un poco sobre el tratamiento, quiero comenzar con algunas buenas noticias porque deseo destacar algunos principios generales de la terapia inicial, y luego hablar de algunos principios generales sobre cómo manejar o hablar del mieloma en recaída, y después, pasar a las preguntas que sé que muchos de ustedes están haciendo por Internet en los próximos minutos. 8

9 [Diapositiva 15: Mejoría de la supervivencia en el mieloma múltiple] Lo que vemos aquí son datos de supervivencia categorizados por décadas, que son datos verdaderamente importantes. Estos datos fueron generados por el Dr. Shaji Kumar y sus colegas de la Clínica Mayo, porque lo que ellos mostraron fue que hasta cerca del año 2000, nada de lo que hicimos mejoró la supervivencia de los pacientes con mieloma como grupo grande. Esto es, analizando una población total de pacientes, no solo individualmente a pacientes jóvenes ni pacientes mayores, ni pacientes que recibieron un trasplante. Se trata de analizar a todos los pacientes. Como pueden ver, desde el año 2000 hemos comenzado a lograr mejorías bastante significativas en la supervivencia general, de forma tal que los datos de los 5 años más recientes, de 2005 a 2010, constituyen algunos de los mejores datos de supervivencia que hemos visto jamás. Es a eso que me refiero cuando digo: Estamos cambiando la evolución natural del mieloma múltiple. La evolución natural es esa curva roja abajo de todo, de 1960 a Esa es la época cuando básicamente no había medicamentos, o los medicamentos eran ineficaces en gran medida. Lo que vemos es que la mediana de supervivencia para todos los pacientes en promedio es de dos a dos años y medio. Ahora, con el surgimiento de una terapia más agresiva, con el uso de una terapia de dosis alta y el autotrasplante de células madre, así como los inhibidores del proteasoma, los medicamentos inmunomoduladores y nuevas clases de medicamentos que están surgiendo, hemos podido cambiar la evolución natural de la enfermedad. Eso es algo muy importante. Muy pocos tipos de cáncer muestran una curva como esa que nos permite decir que en realidad se cambió la evolución natural de la enfermedad como consecuencia de investigaciones activas. [Diapositiva 16: Metas de la terapia de inducción] Entonces, digamos que se le diagnostica mieloma múltiple a un paciente y tiene que empezar el tratamiento. Cómo pensamos muchos de mis colegas y yo en las metas de ese tratamiento inicial de inducción? A mi entender, hay un par de metas importantes. Uno quiere lograr una respuesta máxima. Uno quiere lograr la mejor respuesta posible. También quiere que suceda rápido. Uno quiere que eso ocurra de tal forma que en realidad mejore el estado funcional del paciente, y también se quiere un mínimo de efectos en la calidad de vida y no limitar la movilización de las células madre. Esas son las metas clave en general. La única diferencia entre un paciente de edad muy avanzada o frágil que no es apto para recibir un trasplante, y los conceptos generales que mencioné aquí para un paciente más joven, tiene que ver con el impacto en la movilización de las células madre, porque si la persona tiene más de 75 o 78 años, digamos, la probabilidad de seguir adelante con un trasplante va a ser menor. Noten que no dije cero; pero puede ser menor. Entonces, no hay que preocuparse tanto por la reserva de células madre ni la movilización de las células madre. Mientras que si el paciente tiene menos de 75 años de edad y está razonablemente en buena forma, muchos consideraríamos que el paciente es apto para recibir un trasplante. 9

10 Esa es una diferencia importante en la decisión sobre el enfoque de tratamiento con los pacientes en los Estados Unidos en comparación con Europa. En Europa, si el paciente tiene más de 65 años de edad, no se habla de trasplante. Esa opción no existe. Sabemos que la terapia de dosis alta en el trasplante sigue mejorando la supervivencia general para los pacientes. Por tanto, poder ofrecérsela a la mayor cantidad de pacientes es realmente importante, cuando pensamos en los resultados futuros. [Diapositiva 17: Beneficio asociado con la RC] Entonces, la meta es lograr una respuesta significativa. Pensemos en algunas preguntas: Por qué queremos lograr una respuesta significativa? Cuál es la ventaja de hacerlo? Bien, como pueden ver, en lo que respecta a la supervivencia sin progresión (las letras S-S-P que vemos arriba) o a la supervivencia general (las letras S-G que ven en las curvas de abajo), los pacientes que logran respuestas significativas permanecen en remisión más tiempo y viven más tiempo; eso forma parte de la justificación por la cual queremos lograr una respuesta significativa con nuestra terapia inicial de inducción. En esta diapositiva, las respuestas significativas se indican con las letras R-C para respuesta completa, R-P-M-B para respuesta parcial muy buena y R-C-r para respuesta completa restrictiva. Entonces, un área donde puede haber un poco de confusión es: si no se logra una respuesta completa con la terapia de inducción inicial, debe cambiarse a algo distinto? En general, la respuesta ha sido no, no se debe. Uno debe elegir el régimen terapéutico que tenga la mayor probabilidad de lograr una remisión completa. Pero si no se logra, entonces la meta sigue siendo tratar de extraer células madre y administrarle un trasplante al paciente, porque sabemos que el trasplante puede tener un impacto importante en la supervivencia. No es necesario cambiar tratamientos hasta que se logre una remisión completa. Bien, este aspecto es un poco controvertido, pero el Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea ha presentado datos muy recientemente que muestran que cambiar de tratamiento no necesariamente mejora los resultados de los pacientes si no logran una respuesta completa o una respuesta parcial muy buena después de su primera terapia de inducción. Por lo general, en nuestro centro y en muchos otros, no recomendamos el cambio. Recomendamos seguir con la terapia actual. Pero, otra vez, la meta es elegir un régimen terapéutico que ofrezca la mayor probabilidad de lograr una respuesta significativa. [Diapositiva 18: 3 medicamentos son mejores que 2] Bueno, una manera de hacer eso es combinar medicamentos. Este también es un área un poco controversial. En muchos círculos de la oncología, el concepto es que se usa un medicamento o se usan dos medicamentos, y se mantiene un ciclo de uno y otro a la vez, sin tomar en cuenta el posible beneficio que se puede obtener cuando se combinan. Algo que no les dije antes, al hablar sobre la diapositiva de mis divulgaciones, es que me gustan las combinaciones. Yo creo que las combinaciones son mucho más eficaces. Creo que son mucho más activas. También creo que es necesario ser cauteloso con las combinaciones cuando el manejo de los efectos secundarios es una preocupación. 10

11 Sin embargo, no curamos la enfermedad de Hodgkin ni el linfoma no Hodgkin (ciertos tipos) ni el cáncer de testículo administrando los medicamentos solos. Curamos esas enfermedades al combinar medicamentos, al tratar de atacar el cáncer desde muchos ángulos diferentes en muchas formas distintas en un momento determinado. Por eso, creo que las combinaciones en realidad representan nuestra mejor oportunidad de tratar de erradicar el mieloma e inducir el control de la enfermedad a largo plazo, o bien curarla. Entonces, para hacer eso, es necesario combinar medicamentos que son realmente eficaces juntos. Como pueden ver en esta gráfica, tres medicamentos son mejores que dos en lo que respecta a la tasa de respuesta general y en lo que respecta a cuántos pacientes logran lo que llamamos una respuesta parcial muy buena o mejor. Así que, las combinaciones, ya sea de inhibidores del proteasoma con Cytoxan (o sea, la ciclofosfamida) o inhibidores del proteasoma con inmunomoduladores, representan, en mi opinión, la combinación más potente que podemos tener para los pacientes con mieloma recién diagnosticados. Esperemos que en un futuro cercano tengamos anticuerpos disponibles, y que haya no solo una forma de pasar de dos a tres medicamentos, sino de tres a cuatro medicamentos como parte de nuestro tratamiento inicial contra el mieloma recién diagnosticado. [Diapositiva 19: Factores que influyen para obtener mejores resultados] Entonces, cómo obtenemos esos mejores resultados que les mostré antes? Pues, podríamos hacer varias cosas. Una es administrar una terapia de inducción mejor y más eficaz. En los días antiguos, cuando se demostró por primera vez que el trasplante era beneficioso, el beneficio se obtenía porque de un 25 a un 30% de los pacientes lograba una respuesta completa después del trasplante, en comparación con una respuesta mucho más baja en pacientes que no recibían un trasplante. Ahora estamos logrando respuestas completas, o remisiones completas, en un 30 al 35% de los pacientes, con la terapia de inducción sola; ese número sube a un 65 al 70% cuando se incluye además un trasplante. Por lo tanto, una mejor inducción y mejores medicamentos son, claramente, partes importantes de esta conversación. También estamos usando estrategias como una duración más larga de la terapia de mantenimiento, una duración más larga del tratamiento y, repito, más pacientes tienen acceso a una terapia de dosis alta y un autotrasplante, sobre todo en los Estados Unidos, donde la edad no se usa como factor independiente para determinar si un paciente puede o no recibir un trasplante. [Diapositiva 20: El trasplante en la era de los fármacos novedosos: el beneficio de la supervivencia continúa] Ahora, al hablar del papel de la terapia de inducción y de la importancia del trasplante en la atención de pacientes con un diagnóstico reciente de mieloma, es importante no perder de vista algunas de las cosas que hemos logrado a través del uso de una terapia de dosis alta y en conjunto con un trasplante. No les mostré los artículos de la publicación New England Journal of Medicine publicados en los años 11

12 de 1990 que hablaban del beneficio del trasplante. Este fue un artículo publicado en New England Journal of Medicine el año pasado sobre algunos pacientes que recibieron lenalidomida y dexametasona como tratamiento inicial, y luego fueron aleatorizados en uno de tres grupos de tratamiento: el grupo que recibiera un trasplante, el grupo que recibiera dosis altas de melfalán, o el grupo que recibiera dosis altas de melfalán en combinación con lenalidomida, que corresponde a la barra gris. Lo que creo que se puede ver claramente aquí es que los pacientes que recibieron un trasplante permanecieron en remisión más tiempo, con una duración casi dos veces mayor que los pacientes que no recibieron un trasplante; de hecho, vivieron más tiempo en comparación con los pacientes que no recibieron un trasplante. Entonces, el argumento que muchos presentan ahora, que se trata de que el trasplante tuviera su época y que ya no es necesario porque tenemos tantos medicamentos nuevos, es una cuestión interesante. Es una cuestión que estamos investigando en los ensayos clínicos, pero no es una cuestión que tenga una respuesta ahora mismo porque, como pueden ver, aun con el uso de nuevos medicamentos, el trasplante sigue mejorando la supervivencia sin progresión, el tiempo que los pacientes permanecen en remisión y la supervivencia general. Creo que eso es algo que no podemos olvidar. La supervivencia general es un punto de referencia importante, sobre todo entre pacientes recién diagnosticados en los cuales muchas veces es difícil demostrar una mejoría en la supervivencia general porque los pacientes viven más tiempo. A pesar de eso, uno puede ver una gran diferencia en la supervivencia general que favorece al grupo que recibió un trasplante. Un punto interesante sobre este ensayo es que, si observa la tasa de remisión completa entre los ensayos viejos que mostraban el beneficio de un trasplante, los pacientes que recibieron un trasplante tuvieron una tasa de respuesta completa mucho más alta que los pacientes que no recibieron un trasplante. Creíamos que el beneficio principal del trasplante era lograr una remisión completa, pero si se fijan en el ensayo del doctor Palumbo aquí, la incidencia de lograr una remisión completa fue la misma en el grupo de dosis alta que en el grupo que no recibió una terapia de dosis alta en conjunto con el trasplante. Las curvas negra y gris tuvieron idénticas tasas de remisión completa. Y eso hace que uno se pregunte: Qué era lo que el trasplante hacía que realmente marcaba una diferencia si no era en realidad lograr la respuesta completa? [Diapositiva 21: Cómo llegar a la ERM: nuevas definiciones de RC] La respuesta a esta pregunta viene en este gráfico que algunos de los que me han escuchado hablar antes pueden haber visto, y es la idea del témpano de hielo: solo porque el paciente esté en respuesta completa no quiere decir que todo el mieloma haya desaparecido. De hecho, sabemos que ese no es el caso porque los pacientes recaen incluso después de lograr una respuesta completa. La diferencia entre la curva del trasplante y del no trasplante en la diapositiva que les mostré antes era que más pacientes en la curva del trasplante lograron una respuesta completa según análisis 12

13 moleculares o citometría de flujo en comparación con aquellos que no recibieron un trasplante. Sabemos que lograr una respuesta completa según análisis moleculares o citometría de flujo puede inducir remisiones más duraderas y, en muchos casos, se ha asociado con una mejor supervivencia. Así que, la meta del trasplante no es solo lograr una remisión completa. De hecho, muchos de mis pacientes me han preguntado: Estoy en remisión completa. Por qué necesito hacerme un trasplante? La respuesta es hacer que su respuesta al tratamiento corresponda a una parte más baja del témpano, hacer que más pacientes logren una remisión completa según análisis moleculares o citometría de flujo porque eso nos acerca un paso más a la cura, y además reduce de manera significativa la carga tumoral que se queda en el cuerpo con el tiempo. Así que, el beneficio de un trasplante además de medicamentos novedosos no es solo lograr una remisión completa, sino en realidad intentar reducir la carga de la enfermedad, o sea, la morbimortalidad, a niveles cada vez más bajos. [Diapositiva 22: Qué sucede cuando se combinan los mejores?] Entonces, si uno toma algunas de estas estrategias y las junta... estos son datos publicados del Intergrupo Francés de Mieloma en una revista el año pasado. Todos estos pacientes recibieron una inducción con R-V-D, que consiste en el Revlimid (o sea, la lenalidomida), el Velcade (o sea, el bortezomib) y la dexametasona; lo pueden ver a la izquierda. Todos recibieron un trasplante, todos recibieron esa combinación y una consolidación de dos ciclos, y luego, todos recibieron mantenimiento con lenalidomida. Si se fijan en la diapositiva, esto en realidad se trata de supervivencia sin progresión, el tiempo que los pacientes permanecieron en remisión. Si se fijan en la curva de arriba, la curva azul, esos eran pacientes que tuvieron un resultado negativo para la enfermedad residual mínima en la citometría de flujo; a esos pacientes de la curva de arriba los llamamos pacientes sin enfermedad residual mínima, o sea, E-R-M negativa. Ninguno de ellos ha recaído con una mediana de seguimiento de tres años y medio. Por otro lado, los pacientes que sí tenían enfermedad residual mínima, la línea negra o la línea grisácea, muchos de esos pacientes de hecho han recaído. Con respecto a la población total en conjunto, pueden ver la línea amarilla en medio, que sugiere que en algún lugar del medio es cuando se incluyen tanto los pacientes con un resultado negativo como aquellos con un resultado positivo en las pruebas para la enfermedad residual mínima. Pero para mí en realidad comienza a justificar la importancia y el poder de lograr, no solo una remisión completa convencional, sino lograr que los pacientes lleguen a tener un resultado negativo en las pruebas para la enfermedad residual mínima, porque se puede traducir en remisiones más duraderas y, creo que, a la larga, aumentar la cantidad de pacientes curados en general. 13

14 [Diapositiva 23: Consideraciones actuales para el tratamiento inicial del MM] Entonces, cuál es mi resumen de cómo abordar las opciones de tratamiento para los pacientes que han recibido un diagnóstico reciente de mieloma múltiple? Pues, otra vez, yo creo con bastante firmeza que la inducción con tres medicamentos seguida de un autotrasplante es una parte estándar importante del tratamiento para un paciente con un diagnóstico reciente que es apto para el trasplante. Creo que a todos los pacientes se les debe ofrecer una terapia de mantenimiento después del trasplante. No creo que el mantenimiento deba ser el mismo para todos los pacientes. En nuestro centro, dependiendo de la genética y de cuáles eran los riesgos en el momento del diagnóstico, adaptamos la terapia de mantenimiento con base en eso, y sé que hay muchos centros haciendo lo mismo. Les mostré datos sobre las pruebas para la enfermedad residual mínima. Es una herramienta de investigación importante para ayudarnos a identificar cuáles pacientes están logrando resultados negativos para la enfermedad residual mínima y qué tratamientos nos pueden ayudar a llegar ahí. Pero en este momento en 2015, no creo que podamos tomar decisiones todavía sobre el tratamiento con base en los resultados de la prueba de la enfermedad residual mínima, porque hay una serie de variables ahí que no hemos explorado ni evaluado en el contexto de ensayos clínicos grandes donde los pacientes estén recibiendo una terapia uniforme, agresiva y moderna. Así que, no les voy a decir que se tienen que desesperar si tiene un resultado positivo para la enfermedad residual mínima, ni que es un motivo para alegrarse demasiado si es negativo, pero creo que en un futuro muy cercano, vamos a entender qué hacer. [Diapositiva 24: Recomendaciones para la terapia de salvamento en el mieloma múltiple] Desafortunadamente, a pesar de nuestros mejores esfuerzos, para muchos pacientes que reciben lo mejor en cuanto a la inducción, la citoterapia, el trasplante y el mantenimiento, la recaída sigue siendo un problema importante que tenemos que enfrentar en el transcurso del tiempo. Como pueden ver aquí, estas son pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer; ese es el grupo nacional que se reúne una vez al año y trata de elegir lo que ellos llaman los regímenes terapéuticos recomendados o preferidos para los pacientes con mieloma en recaída. Estas son las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer a marzo de Me imagino que la versión de 2015 probablemente cambie un poco y represente la adición de nuevos medicamentos, de los que vamos a hablar en unos minutos. Pero como pueden ver, la categoría 1 significa que existe el más alto nivel de prueba a partir de los ensayos aleatorizados de fase III. La categoría 2 representa que existe una pequeña cantidad de datos de ensayos de fase II que sugieren que los medicamentos son activos, o que los datos de ensayos de fase III están de camino. Entonces, otros regímenes terapéuticos que son de la categoría 2-a de la Red Nacional Integral del Cáncer aparecen enumerados en la esquina inferior izquierda. [Diapositiva 25: Preguntas en el marco de la recaída] Cuáles son las preguntas académicas o importantes que se están haciendo en la comunidad de investigadores del mieloma en el marco de la recaída de la enfermedad? Se los digo porque a medida que comiencen a ver información sobre los estudios que van a presentarse en la reunión de la 14

15 Sociedad Americana de Oncología Clínica este año y en la de la Sociedad Estadounidense de Hematología en diciembre del 2015, quiero que piensen un poco sobre si alguno de los estudios de los que oigo hablar están abordando algunas de estas preguntas importantes. La primera es, son tres medicamentos mejores que dos entre los pacientes en el caso de la recaída temprana? Ustedes me han oído decir que yo creo que tres medicamentos son claramente mejores que dos para los pacientes con mieloma recién diagnosticado. Pero para un paciente que tiene su primera recaída de la enfermedad, son tres medicamentos mejores que dos? No conocemos la respuesta a esa pregunta, pero creo que estamos comenzando a obtener alguna información. Los resultados del ensayo clínico ASPIRE (sobre el uso de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en comparación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída), que se presentaron este año en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología, sugirieron que los tres medicamentos mejoraron la supervivencia sin progresión, y hay indicios de que puede mejorar la supervivencia general también. Pero esas preguntas son muy importantes. Para los pacientes que tienen una recaída tardía, me refiero a una segunda, tercera o cuarta recaída, puede ser muy difícil tolerar tres medicamentos. Entonces, para esos pacientes, son dos más que suficientes? Yo creo que esa pregunta es importante porque, cuando se trata de una recaída más y más tardía, las preguntas sobre la calidad de vida se vuelven mucho más importantes porque los pacientes están mucho más afectados adversamente por la terapia inicial. Por eso, en esa situación, pensar en dos medicamentos en vez de tres puede ser un concepto o una consideración importante. [Diapositiva 26: Selección de la terapia de salvamento: principios generales] Por último, cómo elegimos entre las terapias de salvamento en la recaída temprana? Cómo se decide si se va a usar un enfoque basado en un inhibidor del proteasoma, como lo que se hizo en el estudio ASPIRE, o un enfoque basado en inmunomoduladores, como lo que se hizo en el estudio ELOQUENT? Este último es un ensayo de fase III, aleatorizado y abierto de lenalidomida o dexametasona, con o sin elotuzumab, en sujetos con mieloma múltiple no tratados previamente. No se han publicado informes sobre este ensayo todavía, pero en realidad usa lenalidomida y dexametasona como parte del tratamiento base y añade un anticuerpo monoclonal como parte de la terapia de salvamento. No tenemos las respuestas para estas preguntas ahora mismo, pero son importantes, creo, en la comunidad de investigadores del mieloma en el año Aquí se incluyen algunos conceptos o principios generales que yo uso; de hecho, esta información es de una charla que di hace unos cuantos años en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología cuando presenté la sesión educativa sobre el mieloma, acerca de un algoritmo en el que pienso cuando trato de decidir qué voy a usar en el marco de la recaída, y si voy a usar algo. Repito, es necesario pensar en lo que los pacientes han recibido antes. Cuáles fueron los efectos secundarios cuando recibieron el tratamiento antes? Cuál es la biología de su recaída actual? Es una recaída de mieloma agresivo, que progresa con rapidez, o es una recaída de mieloma de 15

16 progresión lenta, de baja malignidad, que la mayoría de los pacientes presentan en una recaída temprana? Cómo aplicamos medicamentos como bortezomib, carfilzomib, pomalidomida, lenalidomida y lo que esperamos que serán fármacos emergentes, tales como elotuzumab, ixazomib, daratumumab y el recién aprobado panobinostat? Cómo hacer todo esto, cómo considerarlos en conjunto y tomar una decisión para un paciente individual representa un reto. No hay ningún algoritmo sencillo ni fácil para hacerlo. Así que prácticamente hablando, creo que a menudo la manera en que hacemos esto es individualizada. No hay biomarcadores claros que nos indiquen que este paciente particular tiene este problema y por eso hay que administrar el medicamento X, mientras que el otro paciente tiene ese problema y por eso hay que administrar el medicamento Y. Hay mucho más lugar para juicio y opciones de enfoques de tratamiento. [Diapositiva 27: Medicamentos en la recaída] Entonces, cuáles son algunos de los medicamentos que tenemos para el mieloma en recaída? Pues bien, les voy a dar un par de categorías importantes sobre algunos de esos medicamentos, y entonces, no voy a hablar de todos los aspectos específicos de manera individual para mostrarles los datos. Les voy a mostrar un par de medicamentos prometedores e importantes que creo que estarán a nuestra disposición en el futuro. En primer lugar, en cuanto a los inhibidores del proteasoma, el bortezomib fue el primero, el carfilzomib fue el segundo, y el M-L-N-9708 o ixazomib no está lejos. Por último, el oprozomib es una versión oral de carfilzomib que se está probando en una serie de ensayos clínicos y formulaciones también. En cuanto a la categoría de inmunomoduladores, tenemos la lenalidomida y la pomalidomida. Esos dos están aprobados y en uso, y vamos a hablar de cómo podemos mejorar la lenalidomida y la pomalidomida en el contexto de la inmunoterapia. Tenemos los inhibidores de la histona deacetilasa. El que se ha aprobado más recientemente es el panobinostat, y tenemos el A-C-Y, y a propósito, eso debe decir 1215, no Se trata de un inhibidor de la histona deacetilasa más reciente, se dice que es más suave con mucho menos toxicidad gastrointestinal, y se está probando en las primeras fases de ensayos clínicos en este momento. En cuanto a los anticuerpos, hay una serie de anticuerpos en desarrollo. El elotuzumab y el daratumumab probablemente sean los más avanzados en cuanto al desarrollo clínico, pero hay otros dos anticuerpos monoclonales C-D-38 también. Además hay anticuerpos que se dirigen a las células citolíticas naturales. Hay anticuerpos que se dirigen al C-D-56, muchas proteínas potenciales diferentes que también están en desarrollo. Por último, la otra categoría, que significa que no encajan en uno de esos principales conceptos grandes, son cosas como los inhibidores de la proteína kinesina del huso mitótico, como el A-R-R-Y- 16

17 520; los inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina, como el dinaciclib, y el compuesto K-P-T, que corresponde a una categoría totalmente nueva que se está probando, los inhibidores de transporte de exportación nuclear, o Selinexor es el otro nombre para K-P-T. Ese también se está probando en un ensayo grande de fase II ahora mismo. Así que, hay una serie de diferentes categorías que son prometedoras e importantes porque cada una de ellas va a ayudar a mejorar la manera en que tratamos a los pacientes, y dará a los médicos y a los pacientes más herramientas, a medida que comenzamos a pensar en cómo tratar las recaídas y el mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento. [Diapositiva 28: El tao del tratamiento del mieloma: las mutaciones no lo son todo] Ahora quiero tomar un momento antes de seguir adelante y hablar de lo que creo que en verdad distingue al mieloma múltiple de prácticamente todos los demás tipos de cáncer. Y es que, como dije antes, las células de mieloma retienen su función original, y esa función es producir anticuerpos. Así que, aunque las mutaciones y la comprensión de la relevancia de la secuenciación son muy importantes en el cáncer en general, y nos pueden ayudar en el manejo y tratamiento de los pacientes con mieloma, la secuenciación no nos hubiera dado los dos medicamentos más activos que tenemos en el mieloma, que son los inhibidores del proteasoma y los inmunomoduladores, porque no hay mutaciones en esos genes que hagan que las células cancerosas sean sensibles a esos medicamentos. La razón por la que las células de mieloma son sensibles es que son células plasmáticas; eso es biología celular plasmática básica, no lo que yo llamo la biología del cáncer. Si vamos a curar a los pacientes con mieloma a la larga, no podemos centrarnos en las mutaciones solamente y decir que esta mutación significa que usamos este medicamento, y otra mutación significa que usamos otro medicamento. Tenemos que pensar también en la biología normal y en la combinación de algunos de esos medicamentos impulsados por mutaciones, como los que se usan en el cáncer de pulmón, con medicamentos impulsados por células plasmáticas, como los inhibidores del proteasoma y los anticuerpos monoclonales. Como dice mi colega Larry Boise, va a ser un matrimonio entre el yin y el yang del mieloma, la biología normal con la biología del cáncer, que a fin de cuentas nos va a llevar a eliminar el mieloma y, a la larga, esperamos, a curar la enfermedad con el tiempo. [Diapositiva 29: Objetivos de los anticuerpos monoclonales] Pues voy a terminar hablando sobre algo que es realmente muy prometedor en el tratamiento, que en mi opinión son los anticuerpos monoclonales, y la razón por la que creo que son importantes es que... a ver si alguien entiende el chiste... un cáncer que produce demasiados anticuerpos no tiene un anticuerpo que lo trate. A eso le llamo ironía oncológica. No es que no hayamos tenido objetivos a los que dirigir los anticuerpos. Hemos tenido muchos objetivos de los anticuerpos. En la diapositiva vemos muchos objetivos que son potencialmente útiles para el tratamiento de pacientes con mieloma. Pero hasta hace poco, no hemos tenido resultados realmente eficaces con ninguno de ellos. No fue hasta hace muy poco que comenzamos a desarrollar y a identificar cómo hacer que los anticuerpos sean más eficaces en el mieloma. 17

18 [Diapositiva 30: Respuesta al daratumumab] El primer y más activo monofármaco que tenemos en términos de un anticuerpo es el daratumumab. El daratumumab es un anticuerpo que se dirige al C-D-38, y está presente en casi todas las células de mieloma. Como pueden ver aquí, los pacientes presentaron respuestas al tratamiento en un ensayo clínico de fase I, así que son datos muy, pero muy prometedores porque, obviamente, el daratumumab realmente ha ayudado mucho a los pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento a pelear la batalla. Tenemos muchos, muchos pacientes en nuestro centro tratados con daratumumab solo o en combinación, y claramente es una opción de tratamiento muy activa para los pacientes al largo del tiempo. [Diapositiva 31: Antecedentes de elotuzumab] Pero cuando uno empieza a pensar en mejorar la eficacia de los anticuerpos monoclonales, lo que aprendemos de nuestra experiencia con elotuzumab es la idea de que el elotuzumab también está presente en las células plasmáticas, en todas las células de mieloma. Aunque es posible que el elotuzumab solo no haga mucho, combinar el elotuzumab con un medicamento que activa la función inmunitaria lo hace bastante eficaz. Estos son datos de un modelo de ratón en el que de hecho, ese era el caso. Pero como saben, los ratones no tienen mieloma a menos que se los demos. Así que, el único modelo que realmente importa es el humano, y eso es lo que sucede en los humanos que reciben elotuzumab en combinación con lenalidomida y dexametasona. [Diapositiva 32: Supervivencia sin progresión (SSP) de las cohortes de Fase II] Lo que vemos es una supervivencia sin progresión o duración del mantenimiento de casi tres años en la categoría roja ahí: los pacientes que recibieron 10 miligramos por kilogramo de elotuzumab. Este concepto de combinar un anticuerpo monoclonal con un medicamento inmunomodulador que activa la función inmunitaria, activa la cantidad y la función de las células citolíticas naturales, es sumamente importante. Como verán, no solo con elotuzumab, sino con daratumumab y otros anticuerpos monoclonales C-D-38, esta sinergia es muy, pero muy potente. El poder de esta sinergia no se manifiesta solo en la tasa de respuesta. El poder se manifiesta en lo que puede durar esa remisión y lo que podría terminar siendo, esperamos, una estabilidad en esas curvas, lo cual sugiere que tal vez se puedan inducir remisiones a muy, pero muy largo plazo entre algunos subconjuntos de pacientes. Así que, los anticuerpos y la inmunoterapia son muy, muy prometedores porque en el mieloma, no hemos tenido nada que haya resultado eficaz. Esperamos tenerlo muy pronto. [Diapositiva 33: Resumen de seguridad: los inmunomoduladores en 2014] Entonces, voy a terminar con un par de preguntas, o un par de diapositivas sobre el resumen de la seguridad y del manejo de los efectos secundarios. Estos son los principales aspectos en los que pensamos respecto a la categoría de medicamentos inmunomoduladores. 18

19 [Diapositiva 34: El manejo de la mielosupresión con inmunomoduladores] Creo que es importante darse cuenta de que, tanto con lenalidomida como con pomalidomida, la mielosupresión o la supresión de los glóbulos blancos y las plaquetas probablemente sea el peor problema, y así, puede haber momentos en que se interrumpe el tratamiento, cuando se reduce la dosis, o cuando se agrega el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos llamado Neupogen (o sea, filgrastim) para tratar de aumentar el conteo de glóbulos blancos con el tiempo. Estas son medidas estándares que su médico puede tomar si usted toma medicamentos como lenalidomida o pomalidomida en el curso del tratamiento. [Diapositiva 35: La trombosis en el mieloma: factores de riesgo y prevención] El otro problema grande de la clase de medicamentos llamados inmunomoduladores es la trombosis, o la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. El Dr. Antonio Palumbo publicó un artículo hace mucho tiempo del Grupo de Trabajo del Mieloma que mostraba muy bien que, para los pacientes que tenían un solo factor de riesgo, el uso de la aspirina probablemente era seguro como medida profiláctica para los pacientes que estaban recibiendo un medicamento inmunomodulador, y eso representa probablemente casi las tres cuartas partes, o el 80% de los pacientes con mieloma múltiple, mientras que los pacientes que tienen más de dos factores de riesgo probablemente necesiten más que la aspirina solamente para fines de profilaxis. Esos pacientes probablemente necesiten heparina de bajo peso molecular o quizás incluso dosis completas de warfarina. [Diapositiva 36: La trombosis en el mieloma: factores de riesgo y prevención (cont.)] Muchos de los nuevos anticoagulantes orales han sustituido a la warfarina, porque es mucho más fácil de hacer. Cuando se usa para una indicación no aprobada, muchas veces hacemos lo mismo. Pero recuerden que la FDA (la Administración de Alimentos y Medicamentos) todavía no ha dicho que se puede reemplazar con seguridad la warfarina con nuevos anticoagulantes orales en esta situación. Muchos lo hacemos en la práctica clínica, no que sea malo, sino que no necesariamente seguimos las pautas de la FDA en esa situación. [Diapositiva 37: Otros asuntos importantes de seguridad/complementarios] Otra vez, cuáles son algunos otros puntos importantes que creo que los pacientes deben comprender? Uno se trata del tratamiento de protección de los huesos. Los bifosfonatos se recomiendan para casi todos los pacientes con mieloma, independientemente de si presentan o no lesiones óseas en las radiografías. La duración y la frecuencia están sujetas a cierto nivel de debate entre diferentes médicos especialistas en mieloma, pero creo, claramente, que el uso de bifosfonatos es muy importante. La hidratación es otro. Yo les digo a los pacientes que tomen como mínimo de dos a tres litros de líquido al día, y eso es lo mínimo. Si hace un trabajo extenuante al aire libre o si estamos a mitad de verano, hay que aumentar la cantidad que se toma en un día determinado. Repito, cuando se trata de la condición gastrointestinal y nutricional, una dieta bien equilibrada probablemente sea suficiente. Casi no hay datos en absoluto que digan que evitar el azúcar haga nada más que hacerle sentir 19

20 desdichado. No digo que deba ingerir una dieta llena de azúcar, pero creo que es importante asegurarse de que la dieta sea bien equilibrada e incluya todos los importantes grupos de alimentos y le permita tener una buena calidad de vida con el tiempo. [Diapositiva 38: Comunicación: hable con el paciente sobre los eventos adversos] Repito, hable de esos temas: profilaxis antibiótica... tromboprofilaxis. El equipo de profesionales en mieloma que trabaja con ustedes debe estar bien versado para ayudarlos con mucho de esto. Contamos con muchas personas en nuestro equipo que ayudan a nuestros pacientes a lidiar con muchos de esos asuntos y otros que surgen en el transcurso del tiempo también, y eso les permite ser un paciente informado pero al mismo tiempo, contribuir con su atención médica en el correr del tiempo también. [Diapositiva 39: La cura con medicamentos viejos en el régimen terapéutico PETHEMA: Qué pasa con todos los clones?] Deseo dejarles con algo a medida que termino mi presentación, y es la idea de que la primera oración que suelo leer en muchos artículos sobre el mieloma empieza diciendo: El mieloma múltiple es un trastorno incurable de las células plasmáticas, y luego dicen lo que sea que vayan a decir. No me gusta esa oración, porque, como pueden ver en este análisis de España publicado en el año 2011, con los datos de más de 15 a 20 años de seguimiento para algunos de esos pacientes, existen claramente subconjuntos de pacientes que tienen lo que yo llamo una cura funcional. Nuestra meta en el año 2015, 15 años después de estos datos, es tratar de aumentar la cantidad de pacientes que están en esa curva azul, que significa una supervivencia continua, supervivencia general, y remisión completa continua, o al menos aumentar la cantidad de los que están en la curva roja, que es la cantidad de pacientes con una respuesta parcial muy buena o mejor, porque a la larga, eso es un signo de cuando hemos logrado nuestra meta de erradicar y controlar el mieloma a largo plazo. [Diapositiva 40: Conclusiones] Entonces, para concluir, las definiciones de quién tiene mieloma en comparación con mieloma latente o gammapatía monoclonal de significado indeterminado están en evolución. Creo que van a ver más cambios a esa definición en los próximos meses. El tratamiento agresivo sigue exigiendo una terapia de inducción con tres medicamentos, una terapia de consolidación y un trasplante, así como una terapia de mantenimiento. Las opciones en la recaída siguen aumentando y ahora mismo se basan, en realidad, en la situación de los pacientes y lo que se ha observado en ellos, no solo en un biomarcador que dice: Usted es el paciente X y debe recibir el medicamento X, o usted es el paciente Y y debe recibir el medicamento Y. No hemos llegado ahí todavía, pero la buena noticia es que con más opciones, vamos a tener que llegar ahí. Por último, la inmunoterapia, que es el enfoque preferido de todos los pacientes para tratar el cáncer, está en camino para el mieloma con lo que esperamos será la aprobación de uno o posiblemente dos anticuerpos monoclonales el año próximo. Si eso sucede, la situación será completamente diferente, 20