SELECCIÓN y EMPLEO de los AN ALGÉSICOS OPIOIDES

Transcripción

1 SELECCIÓN y EMPLEO de los AN ALGÉSICOS OPIOIDES Generalmente se estima que del 85 al 90% de los pacientes con dolor prolongado por enfermedades en estadio final podrían conseguir bienestar si se usaran adecuadamente opioides solos. Sin embargo, es evidente que las personas continúan con sufrimiento moderado e intenso a causa del dolor incluso cuando se emplean opioides. El conocimiento de las dosis equianalgésicas (Tablas 1 y 2) por parte del personal sanitario va a ser fundamental a la hora de realizar un tratamiento reglado en los pacientes. La falta de conocimientos específicos contribuye al tratamiento insuficiente, así como conclusiones inadecuadas sobre posible uso y abuso. Las Unidades del Dolor pueden marcar la diferencia en el cambio de esta práctica inaceptable en los cuidados de la salud. Para ello, lo primero es tomar conciencia de las siguientes formas específicas de tratamiento insuficiente del dolor, planteados a los tres niveles de actuación médicos, familiares o enfermeras y enfermo. 1. Los médicos prescriben dosis insuficientes de opioides Debido de forma prioritaria a tres conceptos erróneos: Uso de una dosis inferior a la eficaz. Morfina DOSIS EQUIANALGÉSICAS ENTRE LOS DISTINTOS OPIOIDES ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL Meperidina Metadona Tramadol Codeína Dihidrocodeína Hidromorfona Levorfanol Oxicodona Dejar entre dosis intervalos más largos que la duración de la acción del fármaco. Miedo a problemas de adicción, tolerancia, dependencia física e insuficiencia respiratoria. 2. Las enfermeras y familiares administran menos de lo que el paciente debe recibir mg 300 mg mg mg 400 mg 240 mg 7,5 mg 4 mg 30 mg Tabla 1. 81

2 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor DOSIS EQUIANALGÉSICAS DE MORFINA Oral Tabla 2. Subcutánea Epidural Intradural 30 mg 10 mg 2 mg 0,5 mg según las órdenes del médico. Esto adopta dos formas: Administración de los opioides a intervalos más largos de lo permitido. Administración de una dosis de opioides 3. Las personas que tienen dolor no solicitan o no toman opioides. Esto puede adoptar cuatro formas: 1. Tomar la medicación a intervalos más largos que la duración de la acción. 2. Tomar menos cantidad de la dosis prescrita. 3. No tomar el medicamento en absoluto. 4. Interrelación entre muerte y uso de mórficos por parte de los familiares y los enfermos. Lamentablemente la falta de conocimientos en las dosis equianalgésicas de los opioides, es uno de los problemas más importantes en el uso de estos fármacos La aplicación de la información sobre dosis equianalgésicas puede significar un paso importante para el tratamiento correcto del dolor. Debe usarse sólo como guía cuando se adapta el fármaco y la dosis a cada paciente individual. Se observará la respuesta individual de cada paciente. La dosis, intervalo de tiempo, vía y fármaco de elección se ajustan entonces de acuerdo con la respuesta individual. Las dosis no son necesariamente las dosis iniciales. Sugieren la proporción a usar cuando se calculan las dosis. Basándonos en la experiencia clínica, la dosis equianalgésica horaria de una perfusión de opioides iv es aproximadamente la misma que la dosis im (Portenoy). Si 10 mg de morfina im cada 4 horas controlan el dolor y se pasa al paciente a morfina iv, la dosis inicial cada 4 horas sería 10 mg o 2,5 mg/hora. También se puede plantear que la mitad de la dosis im es equivalente a la dosis iv (Analgesic Study, Cancer Research de New York). Todas las dosis im y po (vía oral) se consideran equivalentes y se comparan con el analgésico estándar, 10 mg de morfina im; 15 mg de hidromorfona im equivalen a 20 mg de metadona oral, y 4 mg de levorfanol oral son equivalentes a 75 mg de meperidina im. La dosis oral de 30 mg de morfina ampliamente utilizada en la práctica clínica, puede ser especialmente apropiada, según nuestra experiencia, para pacientes ancianos con dolor canceroso crónico, mientras que la dosis más alta de 60 mg puede ser apropiada para niños y adultos jóvenes. Aunque es desconcertante que haya tanta controversia respec- 82

3 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides to a la dosis oral de la morfina, recuerde que todas las dosis de morfina son únicamente suposiciones fundamentadas. Cuando se administra una dosis, se ajusta inmediatamente aumentándola o disminuyéndola de acuerdo con la respuesta del paciente. Se tendrán en cuenta varios factores cuando se cambia el fármaco o la vía de administración. Aunque la tabla de equianalgésica es una guía fiable, hay otros factores a considerar cuando se pasa de un opioide a otro o cuando se cambia la vía de la medicación, por ejemplo, de im, po, subcutánea o intradural (Tabla 2). El cambio de la vía de administración de los opioides tiene altas posibilidades para medicar insuficientemente a los pacientes, si no se realiza correctamente. Con el fin de evitar problemas y hacer esta transición tan suave como sea posible, se sugieren las siguientes guías: 1. Calcular la dosis de opioide para la nueva vía usando la tabla equianalgésica. Recordar que esta tabla es una guía para la dosis inicial. La dosis requerida varía de un paciente a otro. Usar una hoja de control para valorar frecuentemente el bienestar del paciente y aumentar o disminuir la dosis de acuerdo con la respuesta individual. 2. Educar al paciente sobre las diferencias de esta nueva vía. Con los opioides orales no experimentará el inicio del alivio con la misma rapidez; no obstante, con frecuencia la duración de la analgesia es mayor. Explicarle que puede llevar unos días de ajuste la determinación de la dosis y el intervalo más efectivos. 3. Anticipar la ansiedad y las posibles dudas del paciente de que la nueva vía, en especial si es la vía oral, pueda controlar la intensidad de su dolor. Puede que nunca se le hayan administrado opioides orales potentes en la dosis adecuada o puede haber fracasado un intento previo de cambiar la vía. Tranquilícele diciéndole que consultará con él frecuentemente. Si se trata de la vía oral, tranquilícele también respecto a que siempre es posible administrar medicación específica de rescate cuando se necesita alivio inmediato del dolor. Hágale saber que no será abandonado ni tendrá que aguantarse en el paso a esta nueva vía. 4. Cuando se cambia de la vía parenteral a la oral, es mejor reducir lentamente la dosis parenteral y aumentar la oral durante dos o tres días. Ello evita los problemas que podrían surgir al cambiar de una vía con acción más rápida, a una más lenta. Cuando se cambia de la vía intramuscular a la intravenosa, o viceversa, se supone que las dosis equianalgésicas para ambas son iguales. Sin embargo, no hay estudios sobre la potencia relativa de fármacos administrados por estas vías. 5. Cuando se cambia de un analgésico opiode a otro o de una vía de administración a otra, la falta de atención a las diferencias de dosis del fármaco según la vía, explican los informes comunes de falta de medicamento. En pacientes que han recibido un analgésico opioide por tiempo prolongado y después reciben 83

4 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor otro opioide para proporcionar más analgesia, hay que dar como dosis inicial la mitad de la dosis analgésica del nuev o fármaco. El fundamento de ello deriva de estudios empíricos, pero se basa en que la tolerancia cruzada no es completa y se ajusta a la aceptación de que es posible que la potencia relativa de algunos analgésicos opioides cambie con dosis repetidas, en particular de fármacos con semidesintegración en plasma prolongada. Guías para cambiar de la vía po a la intrarraquídea. Este cambio debe realizarse con cuidado para prevenir la reaparición de dolor innecesario y minimizar los efectos secundarios, nosotros lo realizamos con el paciente en el medio hospitalario. Aunque es posible suspender de una vez todos los analgésicos orales y dar una cantidad intradural que se estime equianalgésica, existen bastantes posibilidades de dar una dosis excesivamente alta o baja. Un cambio más gradual disminuye el grado potencial de error. Use una hoja de control para implantar las siguientes guías para el cambio de analgesia con opioides/no opioides. 1. Valorar el alivio del dolor obtenido con el opioide oral actual antes de hacer el cambio. 2. Seleccionar un no opioide y administrarlo con un horario regular. 3. Seleccionar un opioide oral y usar la tabla de equianalgesia para calcular la dosis total apropiada para reemplazar la dosis actual de otro opioide. 4. Considere la estimación más baja si se añade un analgésico no opioide. 5. Valorar la eficacia de estos analgésicos, es decir, el no opioide, y la dosis de opioide oral calculada para reemplazar la cantidad omitida del fármaco prescrito hasta ese momento al paciente. 6. Ajustar hacia arriba o hacia abajo la dosis de opioide oral dependiendo de la respuesta de la persona. CONOCIMIENTO DE LA FARMACOLOGÍA DE OPIOIDES ESPECÍFICOS DE USO MÁS CORRIENTE El conocimiento de la farmacología básica es esencial para las prescripciones iniciales y subsiguientes cambios para aliviar el dolor tan rápida, efectiva y seguramente como sea posible (Tabla 3). La morfina es el opioide potente estándar indicado para el dolor crónico intenso y el dolor canceroso crónico ( A m e rican Pa i n Society, 1987). Las razones para escoger un opioide distinto a la morfina son las siguientes: 1. El paciente o un miembro de la familia tienen una buena experiencia previa con otro opioide o insiste en usar otro opioide usado previamente. 2. El paciente experimenta efectos secundarios inaceptables con la morfina. 84

5 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides OPIOIDES ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL Y SU DOSIFICACIÓN Morfina 30 mg 3-4 h Morfina liberación controlada mg 12 h Metadona 20 mg 6-8 h Codeína mg 4-6 h Dihidrocodeína mg 12 h Tramadol mg 6-8 h Tramadol retard mg 12 h Tramadol liberación prolongada y controlada mg 24 h Hidromorfona 6 mg 3-4 h Levorfanol 4 mg 6-8 h Oxicodona mg 12 h Fentanil oral transmucoso 200 µg rescate Tabla Se requiere un opioide potente en una alta concentración y pequeño volumen. 4. Cuando se necesita una rápida absorción y un inicio más rápido de la acción por vía parenteral o espinal. La metadona, la meperidina y el fentanilo son más liposolubles que la morfina y por lo tanto se absorben más rápidamente en el sistema espinal. 5. La necesidad de un fármaco de una mayor duración de acción. La metadona y la morfina de liberación sostenida proporcionan una acción más prolongada que la morfina. 6. La posibilidad de dolor irruptivo se tratará con opioides de efecto rápido y preferentemente por la vía oral (morfina o fentanilo). 85

6 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor OPIOIDES DE LARGA DURACIÓN PLANTEAMIENTOS PRÁCTICOS Los opioides orales que poseen mayor duración de acción son la metadona, la morfina de liberación sostenida ( A m e rican Pain Soc i e t y, 1987) y el tramadol de liberación prolongada y controlada de administración en dosis única diaria. Pueden ser especialmente apropiados para favorecer el cumplimiento terapéutico y para polimedicadas o personas con dolor que tienen inconvenientes para una programación cada 3 o 4 horas con los fármacos de acción corta o se sienten abrumadas por el número o frecuencia de las pastillas prescritas. Puesto que su efecto analgésico acumulativo podría ser incluso más pronunciado, la metadona debe usarse con precaución en los ancianos y en los pacientes con disfunción hepática. Los opioides de larga duración, es decir, la metadona, la morfina de liberación sostenida y el tramadol de liberación prolongada, no deben aumentarse rápidamente. Por tanto, con frecuencia se administra un analgésico de acción corta, o analgésico de rescate, junto con el opioide de larga duración, ya sea regularmente mientras se aumenta de modo gradual el opioide de larga duración, o según necesidades para súbitos aumentos de dolor. Puntos específicos sobre las tabletas de m o rfina de liberación sostenida. Las formulaciones de morfina de liberación sostenida tienen una acción prolongada, esto es, 8 a 12 horas, sin los efectos acumulativos de la metadona. Los efectos secundarios son esencialmente los mismos que los que aparecen en la morfina regular de absorción inmediata. Sugerencias para el paso a morfina de liberación sostenida. Pueden usarse varios planteamientos. Uno de los más frecuentes es estabilizar el dolor del paciente con morfina oral de acción inmediata o fentanilo oral antes de iniciar la preparación de liberación sostenida. Para ello: Use una tabla de equianalgesia para convertir la dosis actual total de opioide en 24 horas en una dosis equianalgésica de morfina de acción inmediata. Administre morfina de acción inmediata cada 4 horas, ajustando la dosis e intervalo según sea necesario de acuerdo con la respuesta individual. Cuando se logre un buen control del dolor con morfina de acción inmediata, calcule la dosis total en 24 horas y divídala en dos dosis cada 12 horas para la morfina de liberación sostenida; aunque teóricamente el cálculo inicial debería ser efectivo para la mayoría de los pacientes, no siempre es así. Esté preparado para ajustar la dosis, aumentándola o disminuyéndola dependiendo de la respuesta individual. Mientras que para la mayoría de los pacientes son apropiados intervalos de 12 horas, incluso después de ajustar la dosis, algunos pacientes necesitan tomar morfina de liberación sostenida cada 8 horas. Hay que saber que no todos los dolores responden al tratamiento con opioides (Ta b l a 4 ). OPIOIDES DE USO MÁS FRECUENTE Describiremos los empleados más frecuentemente para el tratamiento del dolor crónico. 86

7 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides MORFINA La morfina está siendo producida todavía a partir de la Papaver somniferum y es uno de los opioides más hidrofílicos. El coeficiente de partición octanol/agua es de 1,4 en un ph 7,4 y a 37 C. Es de naturaleza anfolítica a causa de la presencia de un grupo de aminas terciarias (pka 7,9) y un grupo fenol (pka 9,6) en la molécula. Por consiguiente, está predominantemente ionizado a un ph fisiológico. Aunque la base es escasamente soluble en agua, el clorhidrato y el sulfato son hidrosolubles y son las dos sales utilizadas comúnmente en las preparaciones farmacéuticas. La morfina se distribuye rápidamente en los tejidos. El hígado, riñón, músculos y tracto gastrointestinal reciben, en particular, elevadas concentraciones de esta sustancia. La amplia distribución hística se refleja en un volumen de distribución de 1 a 4,7 l/kg (5, 7, 24-26). Existe una barrera sangre-cerebro, y las concentraciones de morfina en el líquido cefalorraquídeo se mantienen más bajas que los correspondientes niveles en plasma cuando la morfina se introduce fuera del SNC. En animales se ha demostrado también que la morfina es transportada activamente fuera del LCR por el plexo coroideo. La unión con proteínas es baja, estando unida a la albúmina en un 36%. Se informa de que la unión al tejido muscular es del 54%. La morfina es una sustancia con un elevado índice de aclaramiento: los límites de aclaramiento total en plasma oscilan de 15 a 20 ml/mm/kg en pacientes en el postoperatorio. La variación interindividual es considerable. La morfina es depurada principalmente por conversión metabólica en el hígado. El metabolito principal en el hombre es la morfina-3- TIPOS DE DOLOR SEGÚN SU SENSIBILIDAD A LOS OPIOIDES No responde a los opioides Espasmo muscular Disestesias Dolor lacinante Dolor por desaferenciación??? Responde parcialmente Dolor por metástasis óseas Dolor por comprensión nerviosa Hipertensión intracraneal Responde a los opioides Dolor primario por exceso de nocicepción Dolor visceral Responde a los opioides pero contraindicados Transtornos funcionales intestinales Síndrome de estómago comprimido glucorónido, el cual es farmacológicamente inactivo. La morfina es depurada también, aunque en menor grado, por los riñones ( ml/mm), y solamente del 2 al 12% es excretado inmodificado en la orina. La vida media terminal varía de 1,7 a 4,5 horas, aunque se han registrado vidas medias más largas cuando se han controlado niveles muy bajos de morfina durante un periodo prolongado con radioinmuno-ensayos. Tanto la vida media como el volumen de distribución aumentan en los pacientes durante la operación. Tabla 4. 87

8 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor La morfina está sometida a una eliminación sustancial de primer paso cuando la administración es oral o rectal. Solamente el 38% de la dosis administrada a pacientes con cáncer alcanza la circulación sistémica. La cifra en voluntarios sanos fue del 30%, y el promedio de disponibilidad rectal 30%. La variación interindividual en la biodisponibilidad es de cuatro a seis veces. Existen pocos datos en la literatura que hablen de la relación entre concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de la morfina. Dahlstrom y cols. estudian a pacientes a quienes se autoadministraban morfina intravenosa durante varias horas para aliviar el dolor postoperatorio. Necesitaban como promedio un nivel plasmático mínimo de morfina de 16 ng/ml para conseguir una DISTINTAS FORMULACIONES DE MORFINA PARA SU USO POR VÍA ORAL Sulfato de morfina de liberación rápida Comprimidos: de 10 y 20 mg, administrar cada 4 horas, titular dosis de morfina Sulfato de morfina de liberación retardada Comprimidos: de mg no fraccionables, ni masticables. Vía oral y rectal, administración cada 12-8 horas Cápsulas: hasta 100 mg, posibilidad de administrar por SNG (sonda nasogástrica) Solución acuosa o solución de Brompton Fórmula magistral: concentración más habitual 1 mg Tabla 5. analgesia satisfactoria. Este nivel corresponde a un consumo de 2,6 mg de morfina por hora. Nayman observa una correlación entre los niveles de morfina en suero y los índices del dolor postoperatorio. Los pacientes que informaron de no dolor en una escala de valores del 1 al 5, presentaban niveles de morfina de 18 a 27 ng/ml, y pacientes con valores situados en la mitad de la escala mostraban unos niveles de 10 a 16 ng/ml. Los niveles de morfina en plasma que exceden los 64 ng/ml fueron necesarios para suprimir los síntomas de estrés quirúrgico, morfina-reversible en niños sometidos a una intervención. A nivel del SNC en el hombre la morfina produce: A n a l g e s i a :el alivio del dolor con la morfina y sus derivados es relativamente selectivo, puesto que no afecta otras modalidades sensoriales (tacto, vibración, vista, oído, etc.). Lo s pacientes dicen a menudo que el dolor no desaparece, pero se hace más tolerable, se sienten más cómodos. El dolor sordo, continuo se alivia más eficazmente que el dolor breve intermitente; pero con cantidades suficientes de morfina es posible aliviar el dolor nociceptivo. S o m n o l e n c i a : las extremidades se sienten pesadas y el cuerpo caliente. La cara, especialmente la nariz, puede picar, la boca se seca. Además de aliviar el sufrimiento, algunos pacientes sienten euforia. Si la situación externa es favorable, puede producirse el sueño. La morfina se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, así como por vías especiales como son la intradural, epidural, intraarticular, plexular y la intraventricular. La vía oral (Tabla 5) es la más 88

9 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides empleada, excepcionalmente se emplea la vía intranasal (en estudio), se suele dar a pacientes con dolor de origen neoplásico, pero en la actualidad se está usando también en dolor crónico benigno. No hay que olvidar que el tratamiento proporcionado con los mórficos es sólo sintomático, y que el proceso subyacente no se modifica. Hay que sopesar continuamente los beneficios de este alivio contra sus costos y riesgos para el paciente. Los problemas surgen, principalmente, en el tratamiento de los estados crónicos; produciéndose tolerancia a los efectos terapéuticos de la droga, y también cierto grado de dependencia física. El grado depende de la droga administrada, la frecuencia de la administración y la cantidad administrada. El riesgo de dependencia psicológica siempre está presente. Hay que tener en cuenta que los efectos depresores pueden exagerarse y prolongarse con las fenotiazinas, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos. Algunas, pero no todas las fenotiazinas reducen la cantidad de opioide necesaria para producir un nivel dado de analgesia. CODEÍNA Pertenece junto con la la tebaína al grupo de alcaloides del opio del grupo fenantreno. Es eficaz por vía oral ya que apenas sufre fenómeno de paso hepático. Tiene poca afinidad por los receptores opioides. Su uso está restringido a dolores de tipo intermedio (30-60 mg / 4-6 horas). CLORHIDRATO DE TRAMADOL Tramadol es un analgésico de acción mixta que conjuga la analgesia central con una afinidad débil por los receptores opioides (mu, kappa y delta) y una acción agonista pura, así como la activación de la inhibición monoaminérgica espinal del dolor (inhibición de la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina). La sinergia de acciones potencia el efecto analgésico sin aumentar los efectos secundarios. Por su menor potencial opioide hay un escaso riesgo de los efectos adversos severos (típicos de los opioides). Su eficacia analgésica combinada con sus escasos efectos depresores sobre la frecuencia respiratoria y su escaso potencial de dependencia en su uso, hacen de este fármaco una alternativa útil a la actual farmacopea en uso, para el tratamiento de pacientes con dolor agudo o crónico de características moderado y severo como fármaco del segundo escalón de la escala terapéutica del dolor según la OMS, de ahí que haya mostrado su eficacia en dolor osteoarticular, obstétrico, dental, oncológico y en anestesia. Tramadol se puede administrar por vía oral, rectal, intravenosa e intramuscular, siendo su biodisponibilidad oral cercana al 70% y su vida media de eliminación de 6 h, siendo metabolizado por el hígado a un metabolito activo. Se une en baja proporción a las proteínas plasmáticas (4%) y se excreta vía renal. En el dolor agudo y crónico de intensidad moderada a severa, por vía intravenosa, 50 a 150 mg de tramadol tiene una equivalencia analgésica similar a 5-10 mg de morfina en pacientes postoperados con dolor de intensidad moderada. Tramadol es un fármaco bien tolerado durante su uso en situaciones agu- 89

10 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor das con escasos efectos secundarios (somnolencia, náuseas, vómitos y boca seca), y los efectos cardiovasculares y depresión respiratoria son mínimos a dosis terapéuticas. En la actualidad existe una nueva fórmula de liberación prolongada y controlada provista de una matriz lipofílica, que libera el tramadol, de forma controlada y mantenida, lo que permite un perfil farmacocinético lineal que asegura niveles eficaces, sin picos ni fluctuaciones, durante 24 horas, ello permite su empleo una vez al día con dosificaciones de 150, 200 y 300 mg así como de administración 2 veces al día a dosis de 75 mg. Con esta fórmula se asegura, con una única toma diaria, un control prolongado y controlado del dolor, lo que favorece el cumplimiento terapéutico (Tabla 6). FENTANILO Según Flórez, el fentanilo es una sustancia muy lipofílica que atraviesa con gran rapidez la barrera hematoencefálica: su potencial relativo para penetrar en el SNC es unas 156 veces mayor que el de la morfina. Por este motivo el periodo de latencia es muy corto y se alcanza en 4 o 5 minutos el efecto máximo. Pero por su misma lipofilia, el fármaco abandona también con rapidez el SNC y ello contribuye a que la acción sea breve. Este hecho se pone claramente de manifiesto cuando se administra por vía epidural, con la que se obtiene una analgesia que no dura entre 3-4 h. Se une a proteínas en un 60-80%. La cinética del fentanilo, sin embargo, es compleja por su capacidad de distribución a los tejidos y almacenamiento. A dosis bajas o moderadas la actividad es breve porque pasa con rapidez del plasma a los tejidos: en 60 minutos desaparece del plasma el 99% del fármaco. Pe r o con dosis mayores se convierte en un fármaco de acción prolongada, ya que la fase de distribución se termina antes de que la concentración de fentanilo en plasma haya descendido por debajo del valor umbral. De este modo, la duración de la acción dependerá ahora de la fase de eliminación terminal. Da d o que el fentanilo se fija y acumula abundantemente en los tejidos, estos se convierten en un compartimento periférico que actúa como depósito del que va saliendo lentamente hacia el plasma para su ulterior metabolización; de ahí que la semivida terminal cuando las dosis son altas se prolongue hasta unas 4 h. Algo parecido ocurre cuando se administran dosis repetidas de este opioide. Se metaboliza por N- desalquilación, hidrólisis del grupo amido, diversas hidroxilaciones y conjugación. La vía transdérmica requiere unas condiciones físico-químicas (Ta b l a 7) ofrece un patrón de absorción y distribución propio de las técnicas de administración continuada. Administrado en forma de parches que se adhieren a la piel, el fentanilo se absorbe a una velocidad controlada por la membrana del sistema (Ta b l a 8). Con un sistema de liberación a la velocidad de 100 µg/h, el periodo de latencia es de unas 4-8 h, la concentración plasmática sube hasta alcanzar un máximo (1-4 ng/ ml) hacia las 14 h; la biodisponibilidad llega al 92%, calculándose una semivida terminal de unas 17 h. El pico máximo alcanzado varía mucho de un individuo a otro, con una diferencia de hasta 4 veces. Retirado el parche, la absorción continúa a partir del depósito cutáneo formado, lo cual contribuye a alargar la semivida del fármaco. Este hecho puede ser ventajoso o perjudicial, según las circunstan- 90

11 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides CARACTERÍSTICAS DE LAS DISTINTAS FORMULACIONES DE TRAMADOL Comprimidos Comprimidos Comprimidos Características retard tramadol liberación tradicionales liberación prolongada normal Tipo de matriz Hidrofílica Lipofílica Sin matriz No digerible Digerible Forma de Prolongada Prolongada Convencional liberación (12 horas) (12-24 horas) (6-8 horas) Cinética de No controlada Controlada No controlada liberación No lineal Lineal No lineal Liberación Lenta Lenta Rápida de tramadol No controlada Controlada No controlada No uniforme Uniforme No uniforme No proporcional Proporcional a la dosis No proporcional a la dosis y equivalente entre a la dosis presentaciones Niveles séricos Fluctuantes Mantenidos uniformes Fluctuantes de tramadol No constantes Constantes No constantes No proporcionales Proporcionales No proporcionales No previsibles Previsibles No previsibles Duración: 12 h Duración: 24 h/12 h Duración: 6-8 h Tabla 6. 91

12 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor Tabla 7. Tabla 8. SISTEMAS TTS. REQUERIMIENTOS FÍSICO-QUÍMICOS DE UN SISTEMA POR VÍA TRANSDÉRMICA Alta velocidad de paso a través de la piel Bajo peso molecular Elevada liposolubilidad Potencia analgésica, para conseguir dosis terapéuticas efectivas sobre un área de superficie cutánea de un tamaño aceptable FENTANILO PARCHES Dosificación 1. Se recomienda una relación de 25 µg/h de fentanilo por cada 90 mg/24 horas de morfina oral 2. Dosis inicial, es un parche de 25 µg/h, si no toma morfina oral o esta es menor de 90 mg/día 3. Existen parches de µg/hora Tabla de conversión Morfina en mg/día Fentanilo TTS < Nuestra experiencia: relación 1/2 cias. Su uso implica una serie de recomendaciones descritas en la t a b l a 9. El citrato de fentanilo transmucosa oral (OTFC) es una formación sólida de fentanilo citrato, un N-(1-Pnemethyl-4-piperidyl) propionalida citrato. El peso molecular de la base libre es 336,5. Está formulado en caramelo para disolverse poco a poco en la boca y facilitar la absorción transmucosa. El 25% del total de la concentración de fentanilo cruza la mucosa oral y entra en el sistema sanguíneo. El 75% restante pasa al sistema gastrointestinal (efecto de primer paso), de este 75%, 1/3 tiene una absorción lenta gastrointestinal y el 50% restante del total se pierde en el metabolismo y no se absorbe. Sireisand y cols. realizaron un estudio de farmacocinética del OTFC en relación a la dosis. La curva de concentración de OTFC era similar al incrementar la dosis. Se encuentra disponible en las siguientes dosis: 200, 400, 600, 800, o µg. OTFC se ha utilizado en el rango de 10 a 15 µg/kg produciéndose, con rapidez y seguridad, sedación. En el tratamiento del dolor irruptivo (700 a µg) dos o tres veces al día produce una reducción efectiva del dolor y permite al paciente recuperar su estado funcional aunque no se relaciona con la dosis basal de analgésicos opioides requeridos. Tiene efectos secundarios parecidos al resto de los opioides. Efectos serios incluyen depresión respiratoria, hipotensión y shock. En los ensayos clínicos se han visto: somnolencia (17%), cefalea (6%), náuseas (23%), prurito (2%), mareos (17%) y vómitos. METADONA Es un opioide que se caracteriza por poseer elevada lipofilia y una potencia similar o 92

13 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides RECOMENDACIONES PARA EL USO CORRECTO DE FENTANILO PARCHES Disminuir las dosis lentamente si se debiera interrumpir el tratamiento En caso de abandono brusco del tratamiento hospitalizar 24 horas No aplicar en niños <12 años No aplicar en adultos <50 kg de peso El calor puede aumentar la liberación de fentanilo Evitar saunas, baños calientes Si fiebre alta (40 C) aumenta la absorción en 1/3 Contraindicado en dolor postoperatorio Efectos secundarios similares al tratamiento con mórficos po Posibilidad de síndrome de abstinencia al cambiar de morfina oral (dolor abdominal, agitación, sudoración, cuadro pseudogripal) Inconvenientes Se precisa un periodo inicial de titulación Retraso en el inicio de la acción Puede ser necesaria medicación de rescate Puede ser necesario áreas extensas de piel para dosis altas Tabla 9. ligeramente superior a la de la morfina (Flórez). Destaca la falta de paralelismo entre la duración de la actividad analgésica y la de otras acciones como pueden ser la depresión respiratoria o la miosis, cuya duración se prolonga más tiempo. Por este motivo, dosis sucesivas administradas parenteralmente con el ritmo impuesto por la reaparición del dolor pueden llegar a producir signos de acumulación con intensa depresión respiratoria. Posiblemente esto se debe a una cierta heterogeneidad en la distribución y fijación a núcleos cerebrales. En el dolor agudo, 5-10 mg de metadona equivalen a 10 mg de morfina (vía parenteral); puede seguir administrándose si es ne- 93

14 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor cesario al ritmo de 5-10 mg cada 6-8 h, comprobando la adecuación de la dosis al tipo de dolor del paciente. En el dolor crónico del paciente oncológico, se va aumentando la dosis inicial hasta que se consigue el alivio del dolor o aparecen efectos adversos no tolerables. En el tratamiento crónico, la farmacocinética de la metadona se comporta de una manera algo especial. El fármaco se fija ampliamente a los tejidos formándose un reservorio o compartimento que origina desplazamientos del producto entre los tejidos y el plasma. Esto permite que, cuando los tratamientos son prolongados, la frecuencia de la administración pueda ser menor porque la semivida se prolonga, ya que el factor de distribución no interviene como factor que contribuye a la semi-vida del prod u c t o. La metadona puede ser un excelente sustituto de la morfina cuando esta no sea bien tolerada en tratamientos crónicos. Por vía intravenosa sufre una rápida y extensa distribución (semividas de distribución de 1,2 min y 25,8 min) y una fase lenta de eliminación que alcanza las 24 h. Destaca la gran variabilidad interindividual tanto en la eliminación como en el aclaramiento sanguíneo. La principal vía de eliminación es la metabólica, pero el aclaramiento hepático es de unos ml/min lo que supone una baja fracción de extracción (menos del 10%): esto significa que sólo será extraída la fracción libre del plasma (alrededor del 12%) y que el grado en que se fije la metadona a las proteínas (fundamentalmente la glicoproteína) influirá notablemente sobre la extracción hepática. El metabolismo consiste principalmente en procesos de desmetilación y reducción. La excreción renal de metadona original es escasa (5%) cuando el ph de la orina es superior a 6, pero aumenta hasta el 35% cuando el ph desciende a 5,2. La duración de la analgesia es de unas 4-6 h. Por vía oral la metadona se absorbe bien y muestra una biodisponibilidad del 85 % ( 41-90%). Cuando se da una sola dosis, la actividad analgésica se aprecia sólo en la fase inicial de absorción-distribución, cuando las concentraciones han superado un determinado nivel. Pero cuando se dan dosis sucesivas, este nivel es ampliamente superado y su duración se prolonga más allá de las 4-6 h. La Cmax se alcanza en unas 3 h (1-5 h). Tras administración oral crónica de metadona, la semivida terminal oscila entre 10 y 70 h, por lo que el tiempo necesario para alcanzar el nivel plasmático estacionario oscila, según los pacientes, entre 2 y 10 días con una media de 5 días. Por vía epidural la metadona alcanza concentraciones muy elev a- das en el LCR, superiores a las que consigue la morfina debido a su mayor liposolubilidad, pero también es más rápido su aclaramiento en LCR por lo que la duración total del efecto suele ser inferior a la conseguida con morfina. En los tratamientos prolongados en los que hay acumulación de metadona, no existe un paralelismo entre la actividad analgésica y la depresión respiratoria, de forma que puede desaparecer la analgesia y persistir la depresión de la respiración. A dosis única la excreción renal de metadona activa es del 20%; esta cifra disminuye cuando la administración es crónica porque aumenta la fracción metabolizada. La acidificación de la orina incrementa hasta tres veces el aclaramiento renal. 94

15 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides AGONISTAS-ANTAGONISTAS Este grupo de fármacos son llamados agonistas porque se unen a los receptores opioides para producir analgesia, y antagonistas porque invierten también parcialmente los efectos de los opioides agonistas puros. Los de uso más frecuente son: la pentazocina y la buprenorfina. La buprenorfina es asimismo un opioide agonista-antagonista, pero es distinto a los restantes de este grupo. No antagoniza las zonas receptoras mu, excepto a dosis muy elevadas o en personas muy dependientes físicamente, por algunos autores ha sido considerado como un agonista parcial. También, aunque la depresión respiratoria es rara con esta sustancia, es el único en el que la depresión respiratoria inducida por los opioides no puede invertirse completamente con la naloxona. PENTAZOCINA Se trata de un agonista-antagonista mixto. Tiene acciones agonistas y débil actividad antagonista opioide. Su acción sobre el SNC da: analgesia, sedación y depresión respiratoria. Una dosis aproximada de 20 mg de pentazocina por vía parenteral produce el mismo grado de depresión respiratoria que una dosis de 10 mg de morfina. Aumentando la dosis de pentazocina más allá de 30 mg no se obtienen generalmente aumentos proporcionales de la depresión respiratoria; sin embargo, en dosis de mg pueden aparecer efectos disfóricos y psicoticomiméticos tipo nalorfina, que pueden antagonizarse con la naloxona, pero no con la nalorfina. Sistema gastrointestinal: a dosis bajas, sus acciones son semejantes a las de los opioides; pero con dosis mayores aumentan el tiempo de tránsito a través del tracto intestinal y producen menos elevación de la presión del tracto biliar que dosis equianalgésicas de morfina. Sistema cardiovascular: las dosis altas causan aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca. Produce un aumento de la concentración plasmática de catecolaminas, lo que puede explicar sus efectos sobre la tensión arterial. En pacientes con insuficiencia coronaria, la pentazocina intravenosa eleva la presión aórtica media, la presión arterial pulmonar media, la presión final de diástole ventricular izquierda y causa aumento del trabajo cardiaco. La pentazocina también tiene débil actividad antagonista opioide, aprox i m a d a m e n t e 50 veces menos potente que la nalorfina. No antagoniza la depresión respiratoria producida por la morfina; pero cuando se administra a los pacientes que han estado recibiendo opioides en forma regular, puede precipitar síntomas de retiro de los o p i o i d e s. La pentazocina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, también se puede administrar por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La vida media plasmática es de 2-3 horas. Parte de la droga se excreta por la orina, el resto es metabolizado en hígado y sus metabolitos se excretan por riñón. 95

16 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor Usos terapéuticos Se usa principalmente como analgésico. Como las formas de abuso parecen menores con la administración por vía oral, esta vía debe usarse siempre que sea posible; pero siempre debemos tener en cuenta que si utilizamos las dosis bajas no se consigue las vías del dolor, y si se usa a dosis altas va a actuar como antagonista. Además, si administramos este fármaco a sujetos que han estado tomando, o estén tomando opioides, se puede producir un síndrome de abst i n e n c i a. Así vemos como las alternativas son poco agradables: alivio insuficiente del dolor, riesgo de dependencia de la pentazocina, riesgo de dependencia de un opioide de mayor potencial de abuso, o provocar fácilmente, al usar dosis altas, síndromes de abstinencia. DOSIFICACIÓN PARCHE DE BUPRENORFINA Contenido Tasa de liberación Dosis diaria Tabla mg 35 µg/h 0,8 mg 30 mg 52,5 µg/h 1,2 mg 40 mg 70 µg/h 1,6 mg Liberación continua durante 72 h BUPRENOFINA Opioide sintético muy lipofílico derivado de la tebaína, de veces más potente que la morfina. Produce analgesia y otros efectos sobre el sistema nervioso central semejantes a los de la morfina; 0,4 mg de buprenorfina por vía intramuscular son equianalgésicas a 10 mg de morfina. Aunque la duración de la analgesia puede ser algo mayor que con la morfina, los efectos depresores subjetivos y respiratorios son de iniciación más lenta y de duración mayor que los de la morfina. Aunque la depresión respiratoria no ha sido un problema demasiado importante. Las acciones depresoras respiratorias de la buprenorfina no se revierten fácilmente, ni siquiera con dosis altas de naloxona. Según dosis, la buprenorfina puede causar síntomas de abstinencia en los pacientes que han recibido drogas del tipo de la morfina durante varias semanas, no hay que olvidar que es un opioide con acción agonista-antagonista. Los efectos cardiovasculares son semejantes a los producidos por la morfina. Los efectos secundarios son semejantes a los de otros opioides: sedación, náusea, vómitos, mareos, sudoración, cefalea, etc. La buprenorfina se absorbe bien por todas las vías, incluso la sublingual. Hay autores que utilizan mucho la buprenorfina en perfusión. Pero produce en muchos casos vómitos copiosos. Aunque se detectan metabolitos de la droga en la orina, casi toda la droga se excreta sin cambios en las heces. Se usa como analgésico, en dolor de origen neoplásico y en dolor postoperatorio sobre todo. Su próxima aparición para uso transdérmico (Tabla 10) puede representar una novedad 96

17 Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides importante. Entre los analgésicos opioides, la buprenorfina cumple los requisitos necesarios para su formulación en parche gracias a su perfil farmacológico. Su alta lipofilia que le permite atravesar la barrera cutánea, un peso molecular que no excede de y su elevada potencia analgésica que permite la administración de no más de 2 mg diarios, convierten a la buprenorfina en un candidato ideal para este tipo de formulaciones. Durante un periodo de 72 horas los diferentes tamaños de parche van a permitir una liberación continua de 35, 52,5 y 70 ng de buprenorfina a la hora, lo que equivale a unas dosis diarias de 0,8, 1,2 y 1,6 mg, respectivamente. NALOXONA Antagonista de los opioides. Pequeñas dosis (0,4-0,8 mg) de naloxona por vía intramuscular o intravenosa revierten rápidamente en el hombre los efectos de los agonistas opioides del tipo de la morfina. En los pacientes con depresión respiratoria hay un aumento de la frecuencia respiratoria 1 o 2 minutos después de la administración. Lo s efectos sedantes se revierten y la presión arterial, si estaba deprimida, vuelve a la normalidad. También puede revertir los efectos psicoticomiméticos y disfóricos de agonistasantagonistas como la pentazocina, pero se requieren dosis mayores. El antagonismo de los efectos opioides por la naloxona se acompaña a menudo de fenómenos de rebote excesivo; por ejemplo, la frecuencia respiratoria deprimida por los opioides se hace transitoriamente mayor que la anterior al periodo de depresión. Un miligramo de naloxona por vía intravenosa bloquea por completo los efectos de 25 mg de heroína. Los efectos de la naloxona se ven casi inmediatamente después de su administración por vía intravenosa. El fármaco se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Su acción dura de 1-4 horas, siendo su vida plasmática aproximadamente de 1 hora. El fármaco se absorbe también por vía oral; pero se metaboliza tan rápidamente en su primer paso por el hígado, que por vía oral la potencia es 50 veces menor que administrada por vía parenteral. Los antagonistas opioides se utilizan: 1. En el tratamiento de la depresión respiratoria inducida por los opioides. 2. En el diagnóstico de la dependencia física de los opioides. 3. Como agentes terapéuticos en el tratamiento de consumidores compulsivos de opioides. DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS OPIOIDES Los recientes avances en la teoría de los receptores y el descubrimiento de opioides endógenos, han llevado a intensos esfuerzos de investigación hacia una nueva ge- 97

18 Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor neración de analgésicos. La sustancia U H, es un fármaco experimental que actúa principalmente a través de los receptores kappa. Es un analgésico activo que muestra escasa tolerancia cruzada con la morfina. Este fármaco tiene efectos sistémicos interesantes; por ejemplo, induce diuresis por un mecanismo directo o sobre los riñones. La metacefamida es una encefalina análoga que es protegida de la degradación, y es más potente que la morfina después de administración parenteral. Estudios clínicos limitados han demostrado que es un fármaco eficaz. La administración epidural durante el parto proporciona un buen alivio del dolor, y la sustancia no atraviesa la barrera placentaria de forma apreciable. La metacefamida actúa sobre receptores delta y mu y presenta una moderada tolerancia cruzada con la morfina. 98