Real-life safety of triple therapy with telaprevir in HIV/HCV co-infected patients with advanced chronic hepatitis C

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1 ARTÍCULO ORIGINAL / ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE Seguridad en la práctica clínica de la triple terapia con telaprevir en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con hepatopatía crónica avanzada por el virus de la hepatitis C Real-life safety of triple therapy with telaprevir in HIV/HCV co-infected patients with advanced chronic hepatitis C María Jesús Vivancos Gallego 1 M. Carmen Quereda Rodríguez Navarro 2 Ana María Moreno Zamora 3 Rev Panam Infectol. 2015;17(3): ISSN ISSN on line Recibido el 20/06/2015 Aprobado el 10/11/ Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España. ABREVIATURAS: BOC: Boceprevir; CV: carga viral; EPO: eritropoyetina; G-CS F: factor estimulante de colonias de granulocitos;gt: genotipo; Hb: hemoglobina; IFN- Peg/RBV: Interferón pegilado alfa y ribavirina; IP: inhibidores de de la proteasa; ITT: intention-to-teat (por intención de tratar); RVS: Respuesta viral sostenida; RVR: Respuesta viral rápida; SVR12: RVS en semana 12;TARGA: tratamiento antirretroviral de alta eficacia; TVR:Telaprevir; PP: per protocol (por protocol); VHC: Virus de la hepatitis C ; VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana; W4: semana cuatro RESUMEN Objetivos: Estudiar la seguridad de la triple terapia con telaprevir y describir la aparición de reacciones adversas a medicamentos (RAM). Determinar el subgrupo de pacientes coinfectados que podrían recibir el tratamiento con triple terapia con TVR (telaprevir), con la mejor tolerabilidad y la mayor eficacia, definida como respuesta viral sostenida (RVS) en semana 12 postratamiento. Método: Estudio observacional retrospectivo en el que se incluyen todos los pacientes VIH positivos coinfectados con el virus de la hepatitis C genotipo 1 en estadío avanzado de fibrosis, tanto naives como pretratados de un hospital terciario. Resultados: Se incluyeron 52 pacientes (77% hombres) VIH positivos todos en tratamiento con TARGA, 84% cirróticos (CHILD>5, 85%), con severidad histológica (> 9,5 kpa en las mediciones de FibroScan correspondientes a los estadíos F3-F4 de la escala Metavir) y el 78% pretratados para la infección crónica por el virus C genotipo 1 (GT1). El 37% y el 40% alcanzaron RVS (ITT y PP respectivamente). Se recogen las principales reacciones adversas a fármacos, RAM (incidencia>50%) incluyendo todos los grados de toxicidad hematológica, cutánea e hiperbilirrubinemia. La toxicidad hematológica severa (grado 3) según los criterios DAIDS (versión 1.0), se distribuyó: 6.5% (Hb<7.4mg/dl), 42% (plaquetas<50.000), 57% (leucocitos<1500). El 15% de los que continuaban en semana 8, presentaron hiperbilirrubinemia severa (BLR>5mg/dl), si bien, el 20.9% del total de pacientes estaban en tratamiento con Atazanavir (el 19 %, asociado a Ritonavir). El 25% presentó rash, el 45% prurito y el 32% prurito anal de cualquier grado. Debido a anemia severa, el 15,7% precisaron eritropoyetina exógena, el 15% precisó transfusión de sangre, el 17,6% ajuste de la dosis de interferón, el 25% ajuste de dosis de ribavirina. Un paciente recibió eltrombopag y otro, factor estimulante de colonias de granulocitos. El tratamiento fue suspendido precozmente en el 15% (8 pacientes) en la mitad por fracaso tras lead-in y en la otra mitad por abandono. No se recogieron suspensiones por toxicidad. Conclusiones: El estudio señala 113

2 Gallego MJV, Navarro MCQR, Zamora AMM Seguridad en la práctica clínica de la triple terapia con telaprevir en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con hepatopatía crónica avanzada por el virus de la hepatitis C un perfil de toxicidad superior al descrito en los ensayos con pacientes monoinfectados, en base sobre todo a la toxicidad hematológica. Estas diferencias, se podrían explicar por el subgrupo de pacientes tratados en nuestro estudio, que presentan hepatopatía avanzada y coinfección por el VIH. En cuanto a la efectividad es alta y similiar a la observada en monoinfectados y en los ensayos clínicos. A pesar de la elevada toxicidad un importante número de pacientes VIH-coinfectados, alcanzan respuesta viral sostenida en la semana 24 del tratamiento. Keywords: Hepatitis C; VIH; Coinfection; Telaprevir; Efectos secundarios ABSTRACT Aims: to study the efficacy and the safety of triple therapy with telaprevir and to describe the related adverse drug reaction (ADR).To determine the subgroup of coinfected patients who would benefit from treatment with triple therapy, with the high efficacy defined as sustained viral response 12 weeks after the end of the treatment. Methods: Observational retrospective cohort study with triple therapy in cirrhotic HIV/HCV GT1- coinfected patients (naïve and pre-treated) in a third level hospital. Results: fifty-two patients (male 77%) were included, all in ART treatment. 83% were cirrotic (85%, CHILD>5), with advanced fibrosis (> 9,5 kpa by FibroScan ; F3-F4 in Metavir scale) and the 78% had been treated before for the HVC-GT1 chronic infection. The sustained virological response rate was 37% and 40% (ITT and PP respectively). Adverse events, AEs (incidence>50%) included haematological, cutaneous toxicity and hyperbilirrubinaemia. Severe haematological toxicity according to DAIDS criteria were: 6.5% (Hb<7.4mg/dl), 42% (platelets<50.000), 57% (leucocytes<1500). After week 8, the 15% of the patients had hyperbilirrubinaemia (BLR>5mg/dl), the 20.9% were being treated with Atazanavir (19% associated with Ritonavir). 25% developed a rash, 45% pruritus and 32% anal itching. Severe anaemia led to erythropoietin use (15.7%), blood transfusion (15%), interferon adjustment dose (17.6%), RBV dose reduction (25%). One patient was treated with eltrombopag and other with granulocyte-colony stimulating factor. Early discontinuation of triple therapy happened in the 15% (8 patients) because of non-response/breakthrough (50%) or treatment abandon (50%). Toxicity causes of discontinuation were not reported. Conclusions: this study reflects higher toxicity in co-infected patients compared to monoinfected patients, based on the haematological toxicity. This fact could be explained by the severe hepatopathy and the coinfection HIV/HVC. The efficacy is similar to clinical trials with monoinfected patients. Despite the hight toxicity, an important number of the co-infected patients reached the sustained virological response rate at week 24. Keywords: Hepatitis C; Aids Serodiagnosis; Co-infection; Telaprevir; Side effects INTRODUCCIÓN La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los países desarrollados (1). Se estima que entre el 1 y el 5% de la población mundial está infectada por el VHC (2-3). La prevalencia del VHC en los diferentes países europeos varía entre el 0,1-5 % (4). La prevalencia de infección por VHC (basada en el determinación de anticuerpos) en portadores del VIH varía según distintos estudios entre un 45 y un 65% (5). La infección por genotipo 1 es la forma más común y supone el 75% de los infectados por VHC en España, mientras que la infección por genotipos 2 y 3 representa 20%-25% de los casos (6,1). El genotipo 4 es responsable del 20% de las hepatitis crónicas en nuestro medio y en varios países de la cuenca mediterránea se ha comunicado que la prevalencia está aumentando (6,2). Es importante resaltar, que actualmente la infección por VHC es universal y presenta una incidencia creciente en hombres que tienen sexo con hombres (HSH), que son a su vez, en su mayoría, portadores del VIH (7). El tratamiento clásico para la infección por VHC ha sido la combinación de interferón pegilado y ribavirina (8). A partir del 2011, aparecieron dos nuevos fármacos antivirales de acción directa, Telaprevir y Boceprevir, que actúan inhibiendo la proteasa de serina NS3*4 del VHC, enzima necesaria para la replicación del virus (9), y que están indicados en combinación con peginterferon y ribavirina en el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica genotipo 1 (10). Los factores clásicos predictores de respuesta al tratamiento frente al VHC, son el genotipo 2,3, bajo grado de fibrosis (F0-F2), IL-28 genotipo CC, CV-VHC < UI/ml y la respuesta viral rápida (RVR) definida con CV-VHC indetectable a las 4 semanas de tratamiento. De ellos el factor que más se relaciona con la respuesta al tratamiento de la hepatitis C es el genotipo viral. El tratamiento con telaprevir fue evaluado en dos ensayos, ADVANCE (11) y REALICE (12), en los que se describe respuesta viral sostenida del 75% en los pacientes naive y del 50% en pacientes que habían fracasado a terapias previas. Las reacciones adversas 114

3 (RAM) de grado 2 o superior notificadas con mayor frecuencia (incidencia > 50%) en los ensayos clínicos al asociar telaprevir fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea. Cuando se revisan los resultados obtenidos de la práctica clínica, se observa una mayor incidencia de toxicidad hematológica, tasa de transfusiones, empleo de eritropoyetina exógena y ajuste de dosis de ribavirina, mientras que en el caso del exantema cutáneo la incidencia fue inferior o similar a la referida en los ensayos publicados. Poco se conoce acerca de la eficacia y seguridad de la triple terapia con Telaprevir en pacientes coinfectados con severidad histológica, ya que este subgrupo de pacientes, no fueron incluidos en los ensayos clínicos para la aprobación de telaprevir. La selección de pacientes, las potenciales interacciones farmacológicas y la superposición de las toxicidades de ambos tratamientos representan los principales retos a la hora de plantear la utilización de telaprevir en este tipo de pacientes. Los antivirales de acción directa (DAA) están modificando la forma de tratar el VHC y han ido mejorando su eficacia y tolerabilidad. Existe una perspectiva optimista en el tratamiento con DAA de diversas familias, dirigidos a diferentes dianas del VHC: IP (NS3), NS5A, NS5B (Nuc y no nuc), con elevadas tasas de eficacia (RVS>90%) en la mayoría de los escenarios, que permiten prever la erradicación de la infección por el VHC, con el problema actual de su limitada aplicación en la práctica clínica diaria por los elevados costes con los que han sido comercializados. Los objetivos del estudio son: Estudiar la seguridad del tratamiento combinado con ribavirina, peginterferon alfa, y telaprevir para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes con severidad histológica y coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la práctica clínica. Conocer el subgrupo de pacientes que mejor perfil de tolerabilidad y eficacia (RVS a la semana 12 del tratamiento triple) presentan y que podrían beneficiarse del tratamiento con triple terapia. MÉTODOS Se incluyen todos los pacientes VIH co-infectados con VHC genotipo 1 tanto naives como pretratados incorporados en la base de datos del Servicio de Enfermedades Infecciosas de un hospital terciario (Hospital Ramón y Cajal), en un periodo de dos años (desde Enero de 2012 a Enero de 2014). Se recogieron las siguientes variables basales de los pacientes: edad, sexo, carga viral del VHC (indetectable < 15 UI/ml), genotipo e IL28 del VHC, grado de fibrosis por FibroScan (escala Metavir), tipo de paciente (naive o pretratados), incluyendo parámetros analíticos basales (cifras de hemoglobina, neutrófilos, plaquetas y creatinina). Respecto al VIH se recogieron datos acerca del tratamiento, cifras de CD4 y estadío de la enfermedad. En cuanto a la respuesta al tratamiento con triple terapia, se registró la respuesta en las semanas 2, 4, 8, 12 y 24. Se registraron las reacciones adversas analíticas recogidas en la historia clínica (cifra más baja de hemoglobina, neutrófilos, plaquetas). Se describe la necesidad de transfusión, de factores estimuladores de eritropoyesis, de factores estimuladores de colonias de granulocitos, de eltrombopag (Revolade ) y reducciones de dosis de peginterferon y/o ribavirina, y suspensiones de tratamiento. Se incluyó la toxicidad cutánea en forma de rash/prurito, así como las infecciones, descompensaciones, ingresos relacionados con el tratamiento y las muertes acontecidas durante el tratamiento. Evaluación de la seguridad La seguridad se midió según la gravedad de los eventos adversos y la clasificación de las RAM se realizó siguiendo los criterios de la División del SIDA (DAIDS, versión 1.0). La clasificación de la toxicidad cutánea se realizó de acuerdo a la ficha técnica del telaprevir, clasificándose en leves, moderadas o graves. Análisis estadístico Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS versión Se realizó un análisis descriptivo, incluyendo medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas, y frecuencias absoluta y relativa para las categóricas. RESULTADOS Las características demográficas y los datos basales respecto a ambos virus se describen en las tablas 1.1 y 1.2. El tipo de respuesta en los previamente tratados (INF-RBV) se muestra en la Tabla 1.3. *15.4% de los pacientes no clasificados.*resultados de 45 de los 52 pacientes (7 no registrados). F3 (>9.5 kpa), F4 (>14.5 kpa) El tratamiento antirretroviral empleado en combinación con la triple terapia con TVR se recoge en las Tablas 2.1 y 2.2. La seguridad (incluyendo todos los grados de las RAM) del tratamiento combinado con TVR se detalla en las Tablas 3.1 y 3.2. La clasificación de la gravedad de las RAM (grado 2 o superior) de acuerdo a la clasificación DAIDS se 115

4 Gallego MJV, Navarro MCQR, Zamora AMM Seguridad en la práctica clínica de la triple terapia con telaprevir en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con hepatopatía crónica avanzada por el virus de la hepatitis C Tabla 1.1. Características basales (VIH) Variable Sexo (hombres) Edad (rango) CV<50 UI/ml CD4 (rango) CD4 (>300) Estadio C3 N (%) 77% 48 (40-66) 100% 512 ( ) 88% 28.8% Tabla 1.2. Características basales (VHC) CV > , > (UI/ml) *Escala CHILD-PUGH A, B * FibroScan (F3, F4), >20 kpa Genotipo 1, 1A,1A4,1A /B, 1B IL28B CC,CT,TT Pretratados 71% (37/52), 67% (35/52) 71%, 13.5% (84.4%, 55%), 48.5% 1.9%,55.8%,1.9%,1.9%, 38.5% 32.7%,61.5%,5.8% 41/52 (78%) Tabla 1.3. Respuesta previa en los pacientes pretratados Tipo de respuesta No respuesta Respuesta parcial Recaída durante el tratamiento Recidivadores tras respuesta a fin de tratamiento Pacientes (%) 10 (24%) 19 (46%) 3 (7%) 9 (21,9%) Tabla 2.1. Tratamiento antirretroviral Tratamiento antirretroviral Abacavir+Raltegravir Raltegravir+ Tenofovir Tenofovir+Atazanavir+Ritonavir Emtricitabina,Rilpivirina,Tenofovir Etravirina + Tenofovir Emtricitabina/Tenofovir + Etravirina Lamivudina+Raltegravir+Atazanavir Etravirina + Abacavir Etravirina+Lamivudina+Raltegravir Atazanavir + Ritonavir + Tenofovir Abacavir/lamivudina + Raltegravir Atazanavir+Ritonavir Maraviroc+Etravirina+Raltegravir Abacavir/Lamivudina + Etravirina Lamivudina+Atazanavir+Ritonavir Tenofovir Abacavir+Atazanavir Abacavir+Atazanavir+Ritonavir Lamivudina+Darunavir+Ritonavir Tenofovir+Etravirina+Raltegravir Pacientes n (%) 11 (21.1%) 10 (19.2%) 6 (11.5%) 4 (7.7%) 3 (5.8%) Tabla º fármaco del esquema con antirretrovirales Raltegravir Atazanavir/r Atazanavir Raltegravir+Atazanavir Etravirina Raltegravir+Etravirina Rilpivirina Darunavir/r 22 (42.2%) 10 (19 %) 5 (9.5%) 4 (7.6%) 4 (7.6%) Tabla 3.1. RAM analíticas (incluyendo todos los grados) Reacción adversa Neutropenia (<2500) Trombopenia (< ) Hiperbilirrubinemia (2 semana tto) Anemia (<12) Tabla 3.2. RAM clínicas (incluyendo todos los grados) Reacción adversa Prurito Prurito anal Rash Incidencia, todos los grados (%) 92.9% 86% 72.1% (21% con AZV) 39.1% Incidencia, todos los grados (%) 44.9% 32.7% 24.5% 116

5 Tabla 4. Gravedad de las RAM registradas (grado 2 o superior) Tabla 5. Respuesta al tratamiento (CV<15Ui/ml) Reacción adversa Trombopenia Anemia Neutropenia Hiperbilirrubinemia Grado 2 (%) 32% 10.9% 24% 30% Grado 3 (%) 28% 4.3% 19% 21% Grado 4 (%) 14% 2.2% 38% 30% ITT W2 W4 W8 W12 W24 RVR RVS % PP W2 W4 W8 W12 W24 RVR RVS % recoge en la Tabla 4. En cuanto al a toxicidad cutánea el rash se presentó en el 24.5% en grado leve en todos ellos (según la ficha técnica de telaprevir), el prurito general en el 44.9% y en anal en el 32.7%. Respecto al tratamiento, el ajuste de la dosis de ribavirina se realizó en el 25% y del peginterferón en el 17.6%. Durante la triple terapia, el 15.7% de los pacientes precisaron transfusiones de sangre (de estos la mitad superior o iguales a dos concentrados de hematíes), otro 15.7% precisó eritropoyetina exógena, al 1.1% se le administró estimuladores de colonias de granulocitos y al 3.8% eltrombopag (Revolade ). Del total de pacientes (n=52), 2 pacientes sufrieron descompensación hepática con encefalopatía hepática grado 2-3, uno secundario a una gastroenteritis y otro por epistaxis masiva. Cuatro pacientes tuvieron alguna infección durante el tratamiento: un paciente presentó un absceso en el brazo derecho, otro una bacteriemia por K.pneumoniae, el tercero presentó una infección urinaria por E.coli y el último una neumonía adquirida en la comunidad. Un paciente falleció debido a una sepsis por E.coli de origen urinario. La suspensión precoz del tratamiento con TVR tuvo lugar en 8 pacientes (15.4%). Los motivos fueron: el abandono precoz del tratamiento en dos pacientes (uno de ellos por sospecha de recaída en el consumo de drogas), y la falta de respuesta en el primer mes en dos. En los cuatro pacientes restantes, dos tuvieron un rebrote y otros dos fracasaron. La respuesta al tratamiento se describe en la Tabla 5. DISCUSIÓN La triple terapia con TVR en monoinfectados, ha demostrando mayores tasas de curación que la terapia de referencia (peginterferon y ribavirina), aunque con mayor toxicidad (11-12). Respecto a los pacientes coinfectados, hay diversos ensayos que evalúan el tratamiento con los nuevos IPs (13-15). La tasa de fibrosis avanzada (F3-F4) en nuestra población (55%), por estadío Child-pugh (85%) fue superior a la referida en los ensayos clínicos (21-26%) (11-12). Cerca de tres cuartos de los pacientes de nuestro estudio fueron no respondedores previamente al tratamiento con INF-Peg/RBV y la mayoría tenían una carga viral VHC-RNA (> IU/ml), todas esas características se asociaron a bajas tasas de RVS en estudios previos con BOC y TVR en pacientes monoinfectados por el VHC (11,13). En el TelapreVIH (15), se analizan los resultados de TVR en la práctica clínica, en una cohorte francesa de 69 pacientes coinfectados por VIH, excluyendo los cirróticos. En éste resultaron superiores las tasas de neutropenia (84% vs 57.1%) y el empleo de eritropoyetina exógena (61% vs 15.7%) respecto a nuestro estudio. Sin embargo, en nuestro estudio resultó superior la tasa de anemia (39% vs 30%), trombocitopenia (86% vs 55%) y el número de transfusiones (15.7% vs 12%). En nuestro estudio, cabe resaltar, que hubo mucha neutropenia pero poco uso de factores estimuladores de colonias de granulocitos. La ficha técnica del INF-Peg recomienda disminuir la dosis si la cifra de neutrófilos totales disminuye por debajo de 750 neutrófilos/ml, pero no se ha encontrado una relación entre la intensidad de la neutropenia y la aparición de infecciones bacterianas. Dado que la ficha técnica de ambos interferones recomienda suspender la medicación en caso de neutropenia grave (<500 neutrófilos totales), en ocasiones se utilizan los factores estimuladores de colonias granulocíticas (en dosis de µg, 1-3 veces por semana, por vía subcutánea), lo cual permite mantener el tratamiento antiviral. En nuestro caso no había muchos pacientes por debajo de 500 neutrofilos, solo 7% (3 pacientes), uno recibió G-CSF, otros fueron vigilados. La respuesta viral en semana 24 en nuestro estudio fue ligeramente superior a la del TelapreVIH (87% vs 80%). En nuestra serie, se suspendió de forma precoz el tratamiento en 8 pacientes (15%) por diversos 117

6 Gallego MJV, Navarro MCQR, Zamora AMM Seguridad en la práctica clínica de la triple terapia con telaprevir en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con hepatopatía crónica avanzada por el virus de la hepatitis C motivos, pero no se encontraron causas relacionadas con reacciones severas a los fármacos, respecto al 20% de suspensión por efectos adversos graves en el estudio TelapreVIH. La reducción de la dosis de Peg-IFN o RBV se produjo en mayor proporción en el estudio citado (23% vs 17.6%) y (43% vs 25%) de los pacientes respectivamente. En varios estudios con pacientes monoinfectados que recibieron tratamiento con TVR (15-18), se observó una incidencia de exantema del 55% y de prurito del 51%, siendo en nuestro caso del 24.5% y del 44.9% respectivamente. Como en otros estudios (10), la mayoría de las RAM cutáneas descritas en nuestro trabajo fueron de tipo leve-moderado y no hubo ningún caso de toxicodermia grave. Este hecho ha sido descrito en trabajos que describen una menor frecuencia de reacciones cutáneas graves en pacientes coinfectados (19-20). Como limitaciones en nuestro trabajo, cabe señalar que se trata de un estudio retrospectivo con datos extraídos de una base de datos (recogida de las historias clínicas), encontrando en ocasiones falta de información y de detalles por incompleta cumplimentación o ausencia del dato. Respecto a la comparativa con los resultados de otras publicaciones o series de pacientes, hay que tener en cuenta una serie de diferencias. Nuestra población incluye a pacientes hepatópatas con avanzado estado de fibrosis, la mayoría previamente tratados para el VHC, y todos coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana, en tratamiento. CONCLUSIONES En países de renta alta, la triple terapia basada en inhibidores de la proteasa de primera generación para el VHC (BOC o TVR), ya no están recomendados. Sin embargo, en determinados contextos, en los que los antivirales de acción directa como el sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir o simeprevir no están disponibles, esta estrategia de tratamiento puede ser una opción con VHC GT1 en pacientes cirróticos compensados. El perfil de seguridad de nuestra corte no fue demasiado bueno, tal y como se describe en otro estudio con 32 pacientes cirróticos coinfectados VIH/ VHC con un régimen con TVR (21). Como en otras grandes cohortes de pacientes cirróticos con triple terapia con TVR (22), la aparición de anemia severa (Hb<9 g/dl) fue frecuente en nuestro estudio (17%), precisando el RBV (15.7%) y EPO (15.7%). A pesar de la elevada toxicidad descrita, en base sobre todo a las reacciones adversas medicamentosas hematológicas, ya que las dermatológicas aunque frecuentes, fueron leves, no se describió ningún caso de suspensión relacionada con toxicidad severa. Como en otros estudios realizados en pacientes con cirrosis estadio de Child-Pugh B-C que reciben tratamiento con INF (23), nosotros encontramos cuatro pacientes con alguna infección durante el tratamiento, y un paciente falleció debido a una sepsis por E.coli de origen urinario. En conclusión, como se ha demostrado en otros estudios 22, una proporción sustancial de los pacientes HIV-coinfectados bajo tratamiento triple alcanzaron respuesta viral en semana 24 con el régimen basado en telaprevir. Es preciso una monitorización estrecha, sobretodo de los parámetros hematológicos para continuar tratamiento si existe respuesta viral rápida y en caso de no respuesta, realizar una suspensión rápida para evitar toxicidades relacionadas con el tratamiento. Agradecimientos Al Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal. REFERENCIAS 1. Liang T, Rehermann B, Seeff L, Hoofnagle J. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000;132(4): Cornberg M, Razavi H, Alberti A et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int. 2011;31 Suppl 2: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection J Hepatol. 2011;55(2): Calleja Panero JL, Llop Herrera E, Ruiz Moraga M, de la Revilla Negro J, Calvo Bonacho E, Pons Renedo F et al. Prevalence of viral hepatitis (Band C) serological markers in healthy working population. Rev Esp Enferm Dig 2013;105: Castilla J, De la Fuente. L.Trends in the number of human immunodeficiency virus infected persons and AIDS cases in Spain: ]. Med Clin. 2000;115(3): Romero Gómez M, Lacalle Remigio JR. Tratamiento de la hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3: revisión sistemática. Gastroenterología y hepatología. 2006;2: R. Gonzalez-Casas et al. Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C genotipo 4. Me Clin (Barc). 2011;137(1): Lambers FA, Prins M, Thomas X, Molenkamp 118

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