Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

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1 capítulo 53 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios E. González Mancebo, J.V. Castelló Carrascosa, E. Enrique Miranda, Z. Pulido Marrero INTRODUCCIÓN Los aditivos alimentarios son sustancias que no son consumidas habitualmente como producto alimentario. Tienen un papel fundamental a la hora de mantener las cualidades y características de los alimentos que exigen los consumidores y hacen que dichos alimentos continúen siendo seguros, nutritivos y apetecibles. Los aditivos llevan siglos utilizándose pero, a pesar de ello, siguen siendo un tema bastante desconocido dentro de la alimentación y que provoca cierta preocupación en los consumidores. A este grupo de sustancias se les ha atribuido con cierta frecuencia la capacidad de producir reacciones adversas, e incluso alérgicas, pero se ha demostrado que los aditivos alimentarios muy raramente provocan verdaderas reacciones mediadas inmunológicamente. Definición de aditivo alimentario Un aditivo alimentario es cualquier sustancia, que, normalmente, no se consuma como alimento en sí, ni se use como ingrediente característico en la alimentación, independientemente de que tenga o no valor nutritivo, y cuya adición intencionada a los productos alimenticios, con un propósito tecnológico en la fase de su fabricación, transformación, preparación, tratamiento, envase, transporte o almacenamiento tenga, o pueda esperarse razonablemente que tenga, directa o indirectamente, como resultado, que el propio aditivo o sus subproductos se conviertan en un componente de dichos productos alimenticios (1). Las condiciones medioambientales pueden modificar la composición original de los alimentos. Los aditivos alimentarios cumplen una misión fundamental en el mantenimiento de las cualidades y las características originales de los alimentos y permiten que éstos sean seguros, nutritivos y resulten apetecibles cuando llegan al consumidor. Legislación acerca de los aditivos alimentarios Los aditivos alimentarios poseen una reglamentación que regula las normas de su utilización. Los criterios necesarios para la autorización de su uso son los siguientes: Deben tener un propósito útil demostrado. Han de someterse a una valoración científica rigurosa y completa para garantizar su seguridad. No deben inducir a error al consumidor. Evaluación de la seguridad de los aditivos alimentarios El Comité Científico para la Alimentación Humana de la Unión Europea (Scientific Committee for Food, SCF) es el encargado de evaluar la seguridad de los aditivos en Europa. A escala mundial, la Comisión del Codex Alimentarius, una organización conjunta de la FAO y la OMS, que se encarga de desarrollar normas internacionales sobre seguridad alimentaria, está elaborando actualmente una nueva Normativa General sobre los Aditivos Alimentarios (General Standards for Food Additives, GSFA), con el propósito de establecer unas normas internacionales armonizadas, factibles e incuestionables para su comercio en todo el mundo. Sólo se incluyen los aditivos que han sido evaluados por el Comité Conjunto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (Joint Expert Committee on Food Additives, JECFA) (2). Estos comités realizan una valoración tras la revisión de todos los datos toxicológicos disponibles, incluidos los estudios realizados en humanos y animales. A partir del análisis de estos datos, se determinan dos conceptos: El nivel dietético máximo del aditivo, que no tenga efectos tóxicos demostrables, que se denomina nivel sin efectos adversos observados (no-observed-adverse-effect-level o NOAEL). Se expresa en mg/kg peso corporal/día y después se divide por un factor (habitualmente, 100), que aporta un amplio margen de seguridad. El NOAEL se determina en animales y no en humanos, por lo que es prudente ajustar las posibles diferencias interespecie e intraespecie. Esta cifra (NOAEL/100), determina la cantidad de ingesta diaria admisible (IDA) para cada aditivo. Se define como la cantidad aproximada de un aditivo alimentario, expresada en relación con el peso corporal, que puede ser consumida en la dieta diariamente, durante toda la vida, sin que represente un riesgo apreciable para la salud. Se representa como: mg/kg de peso corporal/día. Es una medida útil para determinar la seguridad de los aditivos alimentarios y permite que

2 1008 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios estos niveles sean aplicados universalmente en todos los países y a todos los sectores de la población. La legislación europea exige que se realicen estudios periódicos de los niveles de ingestión de aditivos en la población, para detectar cualquier variación que pudiera ocurrir en los hábitos de consumo, que provocara un aumento de la ingestión de un determinado aditivo, y que pudiera llevar a sobrepasar los límites de la IDA. Si la comisión detectara un aumento de la IDA para un aditivo en determinados sectores de la población, evaluaría la necesidad de revisar los niveles existentes del aditivo en los alimentos, o limitaría la gama de alimentos en que dicho aditivo está permitido. Por otro lado, si ocasionalmente la ingesta diaria sobrepasara la IDA, sería poco probable que se produjera algún daño, dado el amplio margen de seguridad que posee (superior a 100 veces) (3). Regulación de la seguridad de los aditivos alimentarios En 1989, la Unión Europea adoptó una Directiva Marco (89/107/CEE), que establecía los criterios para la evaluación de aditivos y preveía la adopción de tres directivas técnicas específicas: Directiva 94/35/CE relativa a los edulcorantes (4). Directiva 94/36/CE relativa a los colorantes (5). Directiva 95/2/CE relativa a los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (6). Estas tres directivas establecen la relación de aditivos que se pueden utilizar (excluyendo otros), los alimentos a los que se podrían añadir y los contenidos máximos admisibles. Un número E indica que un aditivo ha sido aprobado por la Unión Europea. Para que pueda adjudicarse un número E, el Comité Científico tiene que evaluar si el aditivo es seguro. El sistema de números E se utiliza además como una manera práctica de etiquetar los aditivos permitidos en todos los idiomas de la Unión Europea (Tabla I). Aditivos alimentarios utilizados en Europa Aditivos que mantienen la frescura e impiden el deterioro Contribuyen a que los alimentos se puedan conservar durante más tiempo, protegiéndolos contra el deterioro provocado por la oxidación o los microorganismos. Se pueden clasificar en dos categorías: Antioxidantes Evitan la oxidación de las grasas de los alimentos e impiden su enranciamiento y decoloración. Cuando un alimento se oxida, cambia de color y aparecen olores y sabores a rancio. Se utilizan en productos horneados, cereales, grasas y aceites, y en aderezos para ensaladas. Ejemplos: Tocoferoles (E ), BHA (butilhidroxianisol o E320) y BHT (butilhidroxitoluol o E321). Evitan que las grasas alimenticias, los aceites vegetales y los aderezos para ensaladas se enrancien. Ácido ascórbico (E300) y ácido cítrico (E330). Conservan el color de las frutas y verduras recién cortadas. TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE Colorantes E 100 Curcumina E 101 Riboflavinas (i) Riboflavina (ii) Riboflavina-5 -fosfato E 102 Tartracina E 104 Amarillo de quinoleína E 110 Amarillo ocaso FCF, amarillo anaranjado S E 120 Cochinilla, ácido carmínico, carmines E 122 Azorrubina, carmoisina E 123 Amaranto E 124 Ponceau 4R, rojo de cochinilla A E 127 Eritrosina E 128 Rojo 2G E 129 Rojo allura AC E 131 Azul patente V E 132 Indigotina, carmín de índigo E 133 Azul brillante FCF E 140 Clorofilas y clorofilinas (i) Clorofilas (ii) Clorofilinas Complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas E 141 (i) Complejos cúpricos de clorofilas (ii) Complejos cúpricos de clorofilinas E 142 Verde S E 150 a Caramelo natural E 150 b Caramelo de sulfito cáustico E 150 c Caramelo amónico E 150 d Caramelo de sulfito amónico E 151 Negro brillante BN, negro BN E 153 Carbón vegetal E 154 Marrón FK E 155 Marrón HT Carotenos E 160 a (i) Mezcla de carotenos (ii) Beta-caroteno E 160 b Bija, bixina, norbixina, annato E 160 c Extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina E 160 d Licopeno E 160 e Beta-apo-8 -carotenal (C 30) E 160 f Ester etílico de ácido beta-apo-8 -carotenoico E 161 b Luteína E 161 g Cantaxantina E 162 Rojo de remolacha, betanina E 163 Antocianinas Carbonatos de calcio E 170 (i) Carbonato cálcico (ii) Carbonato ácido de calcio E 171 Dióxido de titanio E 172 Óxidos e hidróxidos de hierro E 173 Aluminio E 174 Plata E 175 Oro E 180 Litolrubina BK

3 Alergia a los alimentos 1009 TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 200 E 202 E 203 E 210 E 211 E 212 E 213 E 214 E 215 E 216 E 217 E 218 E 219 E 220 E 221 E 222 E 223 E 224 E 226 E 227 E 228 E 230 E 231 E 232 E 233 E 234 E 235 E 239 E 242 E 249 E 250 E 251 E 252 E 281 E 282 E 283 E 284 E 285 E 1105 Conservantes Ácido sórbico Sorbato potásico Sorbato cálcico Ácido benzoico Benzoato sódico Benzoato potásico Benzoato cálcico Etil p-hidroxibenzoato Etil p-hidroxibenzoato sódico Propil p-hidroxibenzoato Propil p-hidroxibenzoato sódico Metil p-hidroxibenzoato Metil p-hidroxibenzoato sódico Dióxido de azufre Sulfito sódico Sulfito ácido de sodio Metabisulfito sódico Metabisulfito potásico Sulfito cálcico Sulfito ácido de calcio Sulfito ácido de potasio Bifenilo, difenilo Ortofenil fenol Ortofenil fenol sódico Tiabendazol Nisina Natamicina Hexametilentetramina Dimetil dicarbonato Nitrito potásico Nitrito sódico Nitrato sódico Nitrato potásico Propionato sódico Propionato cálcico Propionato potásico Ácido bórico Tetraborato sódico (bórax) Lisozima Antioxidantes E 300 Ácido ascórbico E 301 Ascorbato sódico E 302 Ascorbato cálcico Ésteres de ácidos grasos del ácido ascórbico E 304 (i) Palmitato de ascorbilo (ii) Estearato de ascorbilo E 306 Extracto rico de tocoferoles E 307 Alfa-tocoferol E 308 Gamma-tocoferol E 309 Delta-tocoferol E 310 Galato de propilo E 311 Galato de octilo E 312 Galato de dodecilo E 315 Ácido eritórbico TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 316 Eritorbato sódico E 320 Butilhidroxianisol (BHA) E 321 Butilhidroxitoluol (BHT) Edulcorantes E 420 Sorbitol (i) Sorbitol (ii) Jarabe de sorbitol E 421 Manitol E 950 Acesulfamo-K E 951 Aspartamo E 952 Ácido ciclámico y sus sales de sodio y calcio E 953 Isomaltosa E 954 Sacarina y sus sales de sodio, potasio y calcio E 957 Taumatina E 959 Neohesperidina DC Maltitol E 965 (i) Maltitol (ii) Jarabe de maltitol E 966 Lactitol E 967 Xilitol Emulgentes, estabilizadores, espesantes y gelificantes E 322 Lecitinas E 400 Ácido algínico E 401 Alginato sódico E 402 Alginato potásico E 403 Alginato amónico E 404 Alginato cálcico E 405 Alginato de propano-1,2-diol E 406 Agar E 407 Carragenato E 407 a Algas marinas transformadas del género Eucheuma E 410 Goma de semillas de algarrobo E 412 Goma guar E 413 Goma tragacanto E 414 Goma arábiga E 415 Goma xantana E 416 Goma karaya E 417 Goma tara E 418 Goma gellan E 425 Konjac (i) Goma konjac (ii) Glucomananos de konjac E 432 Monolaurato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 20) E 433 Monooleato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 80) E 434 Monopalmitato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 40) E 435 Monoesterato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 60) E 436 Triestearato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 65) E 440 Pectinas (i) Pectina (ii) Pectina amidada

4 1010 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 442 Fosfátidos de amonio E 444 Acetato isobutirato de sacarosa E 445 Ésteres glicéridos de colofonia de madera E 460 Celulosa (i) Celulosa microcristalina (ii) Celulosa en polvo E 461 Metilcelulosa E 463 Hidroxipropilcelulosa E 464 Hidroxipropilmetilcelulosa E 465 Etilmetilcelulosa E 466 Carboximetilcelulosa (carboximetilcelulosa sódica) E 468 Carboximetilcelulosa sódica entrelazada E 469 Carboximetilcelulosa sódica hidrolizada enzimáticamente E 470 a Sales sodio, de potasio y de calcio de los ácidos grasos E 470 b Sales magnésicas de los ácidos grasos E 471 Mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 a Ésteres acéticos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 b Ésteres lácticos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 c Ésteres cítricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 d Ésteres tartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 e Ésteres mono y diacetiltartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 472 f Ésteres mixtos acéticos y tartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos E 473 Sucroésteres de ácidos grasos E 474 Sucroglicéridos E 475 Ésteres poliglicéridos de ácidos grasos E 476 Polirricinoleato de poliglicerol E 477 Ésteres de propano-1,2-diol de ácidos grasos E 481 Estearoil-2-lactilato de sodio E 482 Estearoil-2-lactilato de calcio E 483 Tartrato de estearilo E 491 Monoestearato de sorbitano E 492 Triestearato de sorbitano E 493 Monolaurato de sorbitano E 494 Monooleato de sorbitano E 495 Monopalmitato de sorbitano E 1103 Invertasa Otros (acidulantes, correctores de la acidez, antiaglomerantes, antiespumantes, agentes de carga, soportes y disolventes soportes, sales fundentes, endurecedores, potenciadores del sabor, agentes de tratamiento de la harina, espumantes, agentes de recubrimiento, humectantes, almidones modificados, gases de envasado, gases propulsores, gasificantes y secuestrantes) E 170 E 260 E 261 Carbonatos de calcio (i) Carbonato cálcico (ii) Carbonato ácido de calcio Ácido acético Acetato de potasio E 262 E 263 E 270 E 290 E 296 E 297 E 325 E 326 E 327 E 330 E 331 E 332 E 333 E 334 E 335 E 336 E 337 E 338 E 339 E 340 E 341 E 343 E 350 E 351 E 352 E 353 E 354 E 355 E 356 Acetato de sodio Acetato de calcio Ácido láctico Dióxido de carbono Ácido málico Ácido fumárico Lactato sódico Lactato potásico Lactato cálcico Ácido cítrico Citratos de sodio (i) Citrato monosódico (ii) Citrato disódico (iii) Citrato trisódico Citratos de potasio (i) Citrato monopotásico (ii) Citrato tripotásico Citratos de calcio (i) Citrato monocálcico (ii) Citrato dicálcico (iii) Citrato tricálcico Ácido L(+) - tartárico Tartratos de sodio (i) Tartrato monosódico (ii) Tartrato disódico Tartratos de potasio (i) Tartrato monopotásico (ii) Tartrato dipotásico Tartrato doble de sodio y potasio Ácido fosfórico Fosfatos de sodio (i) Fosfato monosódico (ii) Fosfato disódico (iii) Fosfato trisódico Fosfatos de potasio (i) Fosfato monopotásico (ii) Fosfato dipotásico (iii) Fosfato tripotásico Fosfatos de calcio (i) Fosfato monocálcico (ii) Fosfato dicálcico (iii) Fosfato tricálcico Fosfatos de magnesio (i) Fosfato monomagnésico (ii) Fosfato dimagnésico Malatos de sodio (i) Malato sódico (ii) Malato ácido de sodio Malato potásico Malatos de calcio (i) Malato cálcico (ii) Malato ácido de calcio Ácido metatartárico Tartrato cálcico Ácido adípico Adipato sódico

5 Alergia a los alimentos 1011 TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 357 Adipato potásico E 636 Ácido succínico E 380 Citrato triamónico E 385 Etilen-diamino-tetracetato de calcio y sodio (EDTA cálcico disódico) E 422 Glicerol E 431 Estearato de polioxietileno (40) E 450 Difosfatos (i) Difosfato disódico (ii) Difosfato trisódico (iii) Difosfato tetrasódico (iv) Difosfato tetrapotásico (v) Difosfato dicálcico (vi) Difosfato ácido de calcio E 451 Trifosfatos (i) Trifosfato de pentasodio (ii) Trifosfato de pentapotasio E 452 Polifosfatos (i) Polifosfato de sodio (ii) Polifosfato de potasio (iii) Polifosfato de sodio y calcio (iv) Polifosfato de calcio E 459 Beta-ciclodextrina E 479 b Aceite de colza oxidado térmicamente en interacción con mono y diglicéridos de ácidos grasos E 500 Carbonatos de sodio (i) Carbonato sódico (ii) Carbonato ácido de sodio (iii) Sesquicarbonato sódico E 501 Carbonatos de potasio (i) Carbonato potásico (ii) Carbonato ácido de potasio E 503 Carbonatos de amonio (i) Carbonato amónico (ii) Carbonato ácido de amonio E 504 Carbonatos de magnesio (i) Carbonato magnésico (ii) Carbonato ácido de magnesio E 507 Ácido clorhídrico E 508 Cloruro de potasio E 509 Cloruro cálcico E 511 Cloruro magnésico E 512 Cloruro de estaño E 513 Ácido sulfúrico E 514 Sulfatos de sodio (i) Sulfato sódico (ii) Sulfato ácido de sodio E 515 Sulfatos de potasio (i) Sulfato potásico (ii) Sulfato ácido de potasio E 516 Sulfato cálcico E 517 Sulfato amónico E 520 Sulfato de aluminio E 521 Sulfato doble de aluminio y sodio E 522 Sulfato doble de aluminio y potasio E 523 Sulfato doble de aluminio y amonio TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 524 Hidróxido sódico E 525 Hidróxido potásico E 526 Hidróxido cálcico E 527 Hidróxido amónico E 528 Hidróxido magnésico E 529 Óxido de calcio E 530 Óxido de magnesio E 535 Ferrocianuro sódico E 536 Ferrocianuro potásico E 538 Ferrocianuro cálcico E 541 Fosfato ácido de sodio y aluminio E 551 Dióxido de silicio E 552 Silicato cálcico E 553 a Silicatos de magnesio (i) Silicato magnésico (ii) Trisilicato magnésico E 553 b Talco E 554 Silicato de sodio y aluminio E 555 Silicato de potasio y aluminio E 556 Silicato de calcio y aluminio E 558 Bentonita E 559 Silicato de aluminio (caolín) E 570 Ácidos grasos E 574 Ácido glucónico E 575 Glucono-delta-lactona E 576 Gluconato sódico E 577 Gluconato potásico E 578 Gluconato cálcico E 579 Gluconato ferroso E 585 Lactato ferroso E 620 Ácido glutámico E 621 Glutamato monosódico E 622 Glutamato monopotásico E 623 Diglutamato cálcico E 624 Glutamato monoamónico E 625 Diglutamato magnésico E 626 Ácido guanílico E 627 Guanilato disódico E 628 Guanilato dipotásico E 629 Guanilato cálcico E 630 Ácido inosínico E 631 Inosinato disódico E 632 Inosinato dipotásico E 633 Inosinato cálcico E ribonucleótidos cálcicos E ribonucleótidos disódicos E 640 Glicina y su sal sódica E 650 Acetato de cinc E 900 Dimetilpolisiloxano E 901 Cera de abejas blanca y amarilla E 902 Cera candelilla E 903 Cera carnauba E 904 Goma laca E 905 Cera microcristalina E 912 Ésteres del ácido montánico E 914 Cera de polietileno oxidada

6 1012 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 920 L-cisteína (sólo como agente de tratamiento de la harina) E 927 b Carbamida E 938 Argón E 939 Helio E 941 Nitrógeno E 942 Óxido nitroso E 943 a Butano E 943 b Isobutano E 944 Propano E 948 Oxígeno E 949 Hidrógeno E 999 Extracto de quilaya E 1200 Polidextrosa E 1201 Polivinilpirrolidona E 1202 Polivinilpolipirrolidona E 1404 Almidón oxidado E 1410 Fosfato de monoalmidón E 1412 Fosfato de dialmidón E 1413 Fosfato de dialmidón fosfatado E 1414 Fosfato de dialmidón acetilado E 1420 Almidón acetilado E 1422 Adipato de dialmidón acetilado E 1440 Hidroxipropil almidón E 1442 Fosfato de hidroxipropil almidón E 1450 Octenil succinato sódico de almidón E 1451 Almidón oxidado acetilado E 1505 Citrato de trietilo E 1518 Triacetato de glicerilo (triacetina) E 1520 Propilenglicol Tabla tomada de (8). Conservantes Limitan, retardan o previenen la proliferación de los microorganismos. Se emplean en los productos horneados, el vino, el queso, las carnes curadas, los zumos de frutas y la margarina, entre otros. Los conservantes físicos son muy efectivos pero, en muchos casos, tienen una corta duración y un coste elevado. Los conservantes físicos serían el frío (refrigeración o congelación), la liofilización y el envasado al vacío. Por otro lado, tendríamos los conservantes químicos que, según su origen, se pueden dividir en: Minerales: ejemplos: Cloruros: cloruro sódico o sal común, es el primer conservante químico utilizado y un agente antimicrobiano muy eficaz. El dióxido de azufre y los sulfitos (E ): ayudan a evitar los cambios de color en frutas y verduras secas. Los sulfitos también inhiben la proliferación de bacterias en el vino y en los alimentos fermentados, en algunos aperitivos y en productos horneados. Tienen, además, propiedades antioxidantes. En la industria farmacéutica se han utilizado en la conservación de suspensiones y soluciones. Nitratos y nitritos (sales potásicas y sódicas) (E ). Se utilizan como conservantes en el procesamiento de carnes, como el jamón y las salchichas, para garantizar la seguridad de los productos e inhibir el crecimiento de la bacteria botulínica. Orgánicos: ácidos grasos saturados y sus derivados, ácido sórbico y sorbatos, ácido benzoico y benzoatos, antioxidantes fenólicos y antibióticos. Ejemplos: Ácidos grasos saturados y sus derivados: - Ácido acético y acetatos: utilizados en las conservas de aves y salsas preparadas, son activos frente a bacterias y levaduras. - Ácido fórmico y formiatos: acción anticontaminante en las superficies de las carnes. - Ácido propiónico y propionatos: son producidos de forma natural por algunos quesos; siendo muy activos frente a los hongos, se utilizan, además, en la conservación del pan, productos de pastelería y en el tratamiento de la superficie de frutas y legumbres. Ácido sórbico y sorbatos: son ácidos grasos poliinsaturados, muy eficaces como fungistáticos; se utilizan para el tratamiento de superficies así como incorporado a los alimentos; también tiene actividad frente al Cl. botulinum. Ácido benzoico y benzoatos: inhiben el crecimiento de bacterias y levaduras, siendo menos activos frente a mohos. Se utilizan en la conservación de preparados de pescado, zumos de frutas, compotas, etc.; también en bebidas carbonatadas, en preparados farmacéuticos (suspensiones y soluciones) y en la industria cosmética. Los benzoatos se encuentran en forma natural en las ciruelas y la canela. Junto con los bisulfitos, son los más relacionados con reacciones adversas. Antioxidantes fenólicos: su principal acción es antioxidante, aunque también poseen acción antimicrobiana. Antibióticos: a pesar de su reconocida acción antimicrobiana, son poco utilizados en el campo de los aditivos por el riesgo de efectos indeseables y la posibilidad de producir cepas microbianas resistentes; no obstante, alguno de ellos es utilizado como conservante alimentario, como la nisina, que inhibe el crecimiento de los Clostridium. Los conservantes actúan de diferentes formas frente a los microorganismos. La mayoría inhiben el desarrollo de levaduras y hongos y sólo algunos son efectivos frente a las bacterias. Por este motivo, generalmente se utiliza más de un conservante en cada alimento. Aditivos que aumentan o potencian las cualidades sensoriales Los aditivos también pueden utilizarse para conferir ciertas características a los alimentos, que mejoran su textura y facilitan su procesamiento. Algunos ejemplos son: Modificadores de sabor y textura Emulsionantes y estabilizantes Estos aditivos alimentarios se emplean para mantener la consistencia de la textura y evitar que se disgreguen los ingre-

7 Alergia a los alimentos 1013 dientes en productos como la margarina, las pastas para untar bajas en grasas, los helados, los aderezos para ensaladas y la mayonesa. Hay muchas versiones bajas en grasas o bajas en calorías de alimentos comunes que dependen de esta tecnología. Cualquier proceso que requiera mezclar ingredientes que normalmente no se mezclarían, como la grasa y el agua, requiere emulsionantes y estabilizantes que confieran y mantengan la consistencia deseada en dichos alimentos. Entre otros ejemplos están la lecitina, los monoglicéridos y los diglicéridos. Espesantes Estas sustancias ayudan a incrementar la viscosidad de los alimentos. Se añaden a alimentos como los aderezos de ensaladas y los batidos de leche. Frecuentemente se utilizan como espesantes sustancias naturales, como la gelatina o la pectina. Edulcorantes Tanto los edulcorantes de carga como los edulcorantes intensos confieren un sabor dulce a los alimentos y se utilizan en productos bajos en calorías, y en los productos para diabéticos. Los edulcorantes intensos, como el acesulfamo K (E950), el aspartamo (E951) y la sacarina (E954) son, respectivamente, , 200 y veces más dulces que el azúcar y tienen cero calorías. La taumatina (E957), que es una proteína edulcorante natural que se extrae de la fruta de la planta Thaumatococcus danielli, es veces más dulce que el azúcar y se utiliza en cantidades muy pequeñas, por sus propiedades aromatizantes. Los edulcorantes de carga, incluidos el sorbitol (E420), la isomaltosa (E953) y el maltitol (E965), se pueden incorporar en edulcorantes de mesa y en alimentos bajos en calorías, para aportar volumen y sabor. Potenciadores del sabor El más conocido es el glutamato monosódico (GMS; E621), que se emplea para realzar y potenciar el sabor de los alimentos a los que se añade. Se utiliza principalmente en productos salados y en una gran variedad de platos orientales. Otros Acidulantes, correctores de la acidez (que se usan para controlar la acidez y la alcalinidad de varios tipos de productos alimenticios), antiaglomerantes (que se usan para que los polvos queden sueltos), antiespumantes (que reducen la formación de espumas, por ejemplo, cuando se hierven mermeladas), gases de envasado (que se usan en ciertos tipos de envases herméticos para carne, pescado, marisco, verduras y ensaladas precocinadas), etc. Colorantes Los colorantes se emplean en los alimentos para añadir o restaurar color, con el objetivo de mejorar su aspecto visual. Los colorantes no afectan al valor nutricional, sabor o seguridad de un alimento. Su importancia radica en que hacen que el alimento sea más apetecible. TABLA II. Prevalencia de intolerancia a sulfitos en asmáticos adultos Autores Número de pacientes Prevalencia (%) Simon y cols. (9) * 61 8,2 Koepke y Selner (10) * 15 7,0 Buckley y cols. (11) * 134 4,6 Wüthrich y cols. (12) ** 87 17,2 Bush y cols. (13) 83 asmas 8,4 corticodependientes 120 asmas 0,8 no corticodependientes Olaguíbel y cols. (14) 50 0 Prieto y cols. (15) 44 4,5 *Poblaciones con una elevada proporción de asmáticos corticodependientes. **Selecciona pacientes con sospecha clínica de intolerancia a sulfitos y no especifica la proporción de asmáticos corticodependientes. Desde el punto de vista de su origen, los colorantes alimentarios se pueden clasificar en colorantes naturales, colorantes minerales y colorantes de síntesis. Dentro de los colorantes de síntesis, existen dos grupos principales: Azoicos: tartrazina, amarillo naranja, rojo cochinilla, amaranto No azoicos: eritrosina, amarillo quinoleína e indigosina. Según el lugar donde se añaden pueden ser de dos tipos: Los que se añaden directamente al alimento y se pueden consumir con ellos. En la Unión Europea se identifican con la letra E seguida de un número de tres cifras. Los que se utilizan para dar un determinado color al exterior de algunos alimentos y que no se suelen consumir. En la Unión Europea se identifican con la letra C, seguida de un número. Ejemplo: los colorantes que cubren la corteza de algunos quesos (7,8). EPIDEMIOLOGÍA En la actualidad se desconoce la prevalencia exacta de las reacciones adversas por aditivos. En general, se asume que la patología por aditivos es poco frecuente. Sulfitos La prevalencia de las reacciones adversas a sulfitos no se conoce exactamente, y sólo podemos llegar a establecer una estimación de la misma. La validez de muchas publicaciones es escasa, debido a la diferencia de criterios de selección de los pacientes, los métodos de provocación y los criterios de positividad utilizados para establecer la prevalencia de la intolerancia a sulfitos dentro del grupo de los asmáticos en general (Tabla II).

8 1014 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios TABLA III. Prevalencia de intolerancia a sulfitos en niños asmáticos Autores Número de pacientes Prevalencia (%) Towns y cols. (16) * Friedman y cols. (17) Steinman y cols. (18) Boner (19) 56 7 Sanz (20) Ibero (21) 18 0 *En este estudio los pacientes considerados intolerantes a sulfitos realizaron una dieta exenta de sulfitos durante 3 meses, sin llegar a evidenciar una mejoría significativa de su asma. La prevalencia real en la población asmática en general probablemente sea menor del 3,9% y algo mayor dentro del grupo de asmáticos corticodependientes. En niños asmáticos (Tabla III) la prevalencia de intolerancia a sulfitos parece algo mayor que la de los adultos. No obstante, no se puede establecer, por los estudios publicados, si esa diferencia es real o es debida a sesgos por la diferente metodología utilizada en la realización de las pruebas de provocación (cápsulas versus soluciones ácidas). Los pacientes diagnosticados de asma corticodependiente sí pueden presentar un mayor riesgo de intolerancia a sulfitos que el resto. Aunque se han descrito casos de asmáticos con intolerancia a AINE y sulfitos, no existe un mayor riesgo dentro de este grupo. Glutamato monosódico (GMS) La prevalencia del síndrome del restaurante chino (SRC) actualmente parece bastante baja. Inicialmente, un estudio epidemiológico realizado a través de un cuestionario por Rif-Lehrer, en 1977 (22), muy criticado posteriormente por la abundancia de sesgos que contenía, estableció la prevalencia del SRC en un 25%. En un estudio posterior, realizado por Kerr (23), en que se eliminaron dichos sesgos, ninguna de las personas que contestó el cuestionario había presentado síntomas típicos del SRC tras comer en un restaurante chino, y solamente un 6,6% presentaron sintomatología que se podría haber calificado de probable SRC. Respecto a la relación entre el GMS y el asma, algunos trabajos publicados sugieren que puede provocar broncoespasmo. En 1981, Allen publica el caso de dos mujeres jóvenes que habían presentado broncoespasmo severo entre 12 y 14 horas tras ingerir GMS que contenía la comida china (24). Posteriormente se les realizó una prueba de provocación oral simple ciego no controlada con placebo a las 2 pacientes, en la que presentaron broncoespasmo entre 11 y 12 horas tras la ingesta de 2,5 g de GMS. En otra publicación, estos mismos autores estudian a 12 pacientes que referían síntomas asmáticos en relación con la ingesta de GMS. En esta ocasión, también se realizó una provocación simple ciego no controlada con placebo en la cual se objetivaron síntomas asmáticos en 7 pacientes entre 1 y 2 horas tras la provocación y el resto hasta 12 horas después (25). Estas dos publicaciones (24,25) presentan importantes sesgos metodológicos: nunca han sido confirmados mediante protocolos de PODECP, los pacientes incluidos eran asmáticos moderados-severos, algunos corticodependientes, a los que se les suspendía la teofilina 12 horas antes de la primera provocación (placebo), no se especifica si los pacientes utilizaban broncodilatadores antes de la provocación e incluso la naturaleza retardada de muchas de las reacciones asmáticas nos hace reflexionar si verdaderamente se trata de una respuesta a la provocación con GMS o si puede ser debido a otras causas, como la disminución de los niveles séricos de teofilina. Otros investigadores no han podido demostrar, en estudios doble ciego, que el GMS sea capaz de inducir reacciones asmáticas. Schwartzstein no observó ninguna exacerbación asmática tras provocar a 12 asmáticos con 25 mg de GMS por kilo de peso corporal (26). No obstante, en este caso hay que destacar que se realizó en asmáticos moderados sin antecedentes de reacciones adversas con GMS o tras comer en restaurantes chinos y la dosis utilizada en las pruebas de provocación fue menor que la utilizada por Allen (24,25). Más recientemente, Woods (27) realizó un protocolo en el que se realizaba PODECP con GMS de forma aleatoria, para identificar las reacciones asmáticas inmediatas y tardías. En este estudio, que incluyó a 12 asmáticos adultos que referían empeoramiento de su asma tras ingesta de este aditivo alimentario, fue incapaz de demostrar que el GMS pudiera provocar reacciones asmáticas inmediatas o tardías. Además, no se observó ningún cambio en la hiperreactividad bronquial ni en los marcadores inflamatorios (proteína catiónica del eosinófilo, triptasa, etc.). Actualmente podemos decir que hay poca evidencia que implique al GMS como causa de crisis broncoespásticas en algunos asmáticos y que se precisan estudios más amplios y bien diseñados (PODECP) para que se pueda establecer la implicación del GMS en pacientes que han presentado broncoespasmo tras la ingesta de alimentos que contenían este aditivo y, por otra parte, se pueda saber la prevalencia de la intolerancia a GMS entre los pacientes asmáticos en general. Hay poca bibliografía que estudie la implicación del GMS como causa de urticaria y angioedema y dichos estudios tampoco clarifican si éste fue necesariamente o no, el agente desencadenante. Por lo tanto, también se necesitan más estudios con PODECP para evaluar la capacidad del GMS en inducir urticaria y angioedema. Tartrazina La prevalencia de la intolerancia a la tartrazina entre la población asmática general y la intrínseca no se conoce actualmente. En las primeras series publicadas de pacientes asmáticos varía entre el 8 y el 22% (28,29), aumentando hasta el 25-50% en pacientes intolerantes a la aspirina (AAS) (29,30). Sin embargo, hay que destacar que estos estudios presentan importantes sesgos: las pruebas de provocación habitualmente no son doble ciego ni están controladas con placebo, las dosis administradas son variables, en muchas series no se aportan datos sobre las características clínicas de los enfermos ni su relación con la dieta, las

9 Alergia a los alimentos 1015 poblaciones estudiadas no son homogéneas, habitualmente se trata de asmas inestables moderados-graves a los cuales se les priva de la medicación, los criterios de positividad de las pruebas de provocación son variables, etc. Por otra parte, otros autores no han podido demostrar la existencia de una intolerancia a tartrazina entre pacientes asmáticos, ni entre asmáticos intolerantes a la aspirina (31-33). Stevenson provocó a 150 pacientes asmáticos intolerantes a la aspirina con dosis de tartrazina de 25 y 50 mg. Durante la provocación con enmascaramiento simple, 6 de 150 (4%) presentaron un descenso del FEV 1 del 20% o mayor. Posteriormente se volvió a provocar a dichos pacientes mediante una PODECP sin objetivar ningún descenso del FEV 1. En este estudio los broncodilatadores no fueron suspendidos durante el periodo en el que se realizó la provocación y todos presentaron una prueba de provocación positiva con aspirina, por lo que se confirmaba el diagnóstico de asma con intolerancia a aspirina, a pesar del tratamiento broncodilatador. La intolerancia a la tartrazina en pacientes diagnosticados de urticaria crónica sigue siendo desconocida. Las primeras publicaciones comunicaban prevalencias del 21% (34), 30% (35) y 34% (36). Estos estudios, al igual que ocurría con los pacientes asmáticos, también presentaban sesgos metodológicos (no se realizaban PODECP, las características clínicas de los pacientes no se especificaban claramente, suspensión de los antihistamínicos, etc.). Estudios posteriores con una metodología más rigurosa (incluyendo PODECP) realizados por Stevenson (37) y por Murdoch (38) encontraban una prevalencia del 5,2 y el 8,3%, respectivamente, entre la serie de pacientes estudiados con urticaria crónica que referían empeoramiento de su proceso al tomar tartrazina en alimentos, medicamentos, bebidas, etc. o mejoría al seguir una dieta exenta de dicho aditivo. Además, en estos estudios los pacientes diagnosticados de urticaria crónica o recurrente con agravamiento tras la toma de aspirina no presentaron reactividad cruzada con tartrazina. Más recientemente, Ortolani (39) y Tabar (40) encuentran una prevalencia del 7,8 y del 0%, respectivamente. Estos últimos estudios metodológicamente presentan mejoras indudables; sin embargo, el escaso número de pacientes que incluyen y la selección estricta de los mismos hace inviable extraer conclusiones sobre la prevalencia real de la intolerancia a la tartrazina en los pacientes con urticaria crónica. Por lo tanto, podemos concluir que la tartrazina es capaz de provocar reacciones urticariales en un escaso número de pacientes y que parece poco probable que la tartrazina sea la responsable, por la exposición continuada, de la sintomatología en pacientes con urticaria crónica. Benzoatos y parabenes La prevalencia de intolerancia a benzoatos entre pacientes diagnosticados de urticaria crónica no se conoce en la actualidad. Según algunos estudios, puede variar entre el 10 y el 20% (41), mientras que otros encuentran una prevalencia mucho más baja (1,25%) (42). La prevalencia de intolerancia a benzoatos en asmáticos tampoco se conoce debido también a la falta de estudios rigurosos que utilicen protocolos de PODECP. Weber observó que la intolerancia a benzoatos raramente era causa de broncoconstricción entre asmáticos severos (31). Encontró tras provocar a 43 pacientes, con enmascaramiento simple, con benzoato y ácido parahidroxibenzoico, que sólo 2 presentaron intolerancia. No obstante, tras reprovocar posteriormente a estos pacientes mediante un protocolo de PODECP, sólo 1 de 43 (2%) presentó intolerancia. Tarlo (33), en un estudio que incluía a 28 asmáticos crónicos, encontró sólo a un paciente con intolerancia (3,5%) a benzoato sódico. Østerballe (43), tras provocar abiertamente a 46 niños diagnosticados de asma perenne, con benzoato sódico y ácido benzoico, observó que 11 de 46 (23%) presentaron intolerancia a benzoato sódico y ácido parahidroxibenzoico. Posteriormente, estos 11 pacientes fueron reprovocados con PODECP, encontrando sólo a 3 pacientes intolerantes (6,5%). García, tras provocar a 62 pacientes asmáticos intrínsecos corticodependientes con 500 g de benzoato sódico, no encontró ninguna intolerancia (42). Butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT) En la actualidad no existen publicaciones bien documentadas que impliquen al BHA y al BHT como agentes capaces de producir broncoespasmo. Weber (31) no encontró ninguna respuesta asmática tras provocar, con enmascaramiento simple, a 43 asmáticos moderados-severos con dosis progresivas de 125 y 250 mg de BHA y BHT. La importancia de estos antioxidantes como causa o factor de agravamiento de la urticaria crónica no se ha establecido con claridad y la incidencia de reacciones adversas urticariales producidas BHA y BHT son desconocidas. Goodman (44) fue el primero que demostró, mediante múltiples PODECP, la relación del BHA y BHT como causa de urticaria crónica en dos pacientes. Estudios publicados inicialmente que establecían una prevalencia del 13 al 15%, de reacciones con estos antioxidantes en pacientes diagnosticados de urticaria crónica, claramente suponen una sobrestimación, ya que se trata de estudios con escaso rigor metodológico (35,45,46). MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Los mecanismos fisiopatológicos a través de los cuales los aditivos producen reacciones adversas no son bien conocidos. Existen distintas hipótesis que intentan explicar el mecanismo fisiopatológico subyacente en estas reacciones. Sulfitos Las manifestaciones clínicas descritas por sulfitos son muy amplias e incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, urticaria, prurito, angioedema localizado, dificultad para deglutir, debilidad, cefalea, dolor torácico, pérdida de conciencia, anafilaxia, broncoespasmo, exantemas cutáneos inespecíficos y cambios en la temperatura corporal y en la frecuencia cardiaca (47).

10 1016 Reacciones adversas a los aditivos alimentarios La broncoconstricción producida por sulfitos en asmáticos dependerá del tipo de ion inhalado (influenciado, a su vez, por el ph), la vía de administración (oral o inhalada) (48) y el sistema de provocación utilizado (cápsulas o soluciones ácidas) (49). Fine y cols. demostraron que la broncoconstricción se producía en asmáticos cuando inhalaban dióxido de sulfuro o bisulfito (HSO 3 -) pero no con sulfito (SO 3 =) (50). Los mecanismos por los cuales se producen las reacciones adversas a sulfitos son actualmente desconocidos. Se han propuesto varias hipótesis dependiendo de la ruta de exposición. Inhalación durante la deglución Un mecanismo propuesto por algunos autores establece que sería la inhalación del SO 2, liberado a partir de las sales de sulfito, en el medio ácido de la boca y del estómago, el que pasaría a las vías aéreas produciendo broncoespasmo. Delohery (51) estudió a 10 asmáticos sensibles a sulfitos. Todos reaccionaron a una solución de metabisulfito cuando se les administró en forma de enjuague bucal o tragada, pero no cuando se les administró por sonda nasogástrica. Estos mismos individuos no modificaron su función pulmonar cuando interrumpían la respiración al tragar la solución. Los investigadores concluyeron que algunos individuos respondían a estas formas de provocación porque inhalaban el dióxido de sulfuro durante el proceso de deglución. No obstante, no explican por qué un pequeño número de asmáticos presentan broncoespasmo tras la ingesta de sulfitos preparados en cápsulas. Conexión con la hiperreactividad bronquial Existen algunos estudios en los que se ha intentado demostrar una conexión entre la sensibilidad a sulfitos y la hiperrespuesta bronquial a histamina y metacolina. Investigadores australianos (51) fueron incapaces de demostrar la existencia de una relación entre el grado de respuesta de la vía aérea a la inhalación de histamina y la presencia de intolerancia a sulfitos. Otros estudios en niños asmáticos (19) no encontraron ninguna relación entre la hiperreactividad bronquial y la sensibilización a sulfitos. Reflejo colinérgico El dióxido de sulfuro puede producir broncoconstricción a través de un mecanismo colinérgico. La inhalación de atropina bloqueó la respuesta de la vía aérea a sulfitos en 3 de 5 pacientes y la inhibió parcialmente en 2 de estos individuos (52). Un estudio experimental realizado por Mansour (53) con ovejas demostró que la broncoconstricción inducida por sulfitos se asociaba con un incremento 9 veces superior en las quininas inmunorreactivas, por lo que concluyeron que la brococonstricción inducida por sulfitos en ovejas implica la estimulación del receptor b2 de la bradiquinina y la subsiguiente activación del sistema colinérgico. Reacciones posiblemente mediadas por IgE La hipótesis de un mecanismo mediado por IgE se basa en las publicaciones de casos puntuales de asmáticos con intolerancia a sulfitos en los que las pruebas cutáneas con sulfitos e incluso, en algunos casos, la prueba de transferencia pasiva de la sensibilidad o PK (test de Prausnitz-Kustner) fueron positivos (54-57). Algunas publicaciones, incluso, describen casos de reacciones adversas inmediatas tras la realización de pruebas cutáneas (54,58). Estas observaciones sugieren la posibilidad de un mecanismo mediado por IgE. Sin embargo, otros estudios no han encontrado resultados similares (55,59). Hasta el momento actual no se han encontrado anticuerpos IgE específicos frente a sulfitos conjugados con albúmina sérica humana (60,61). Existen estudios que han investigado la capacidad de los sulfitos para producir una liberación de mediadores por los mastocitos y basófilos en ausencia de IgE. Hay trabajos que detectan una liberación de histamina y otros mediadores, por leucocitos de sangre periférica al exponerse a sulfitos (55,62), y, sin embargo, otros estudios no observan ningún cambio (59,61). Independientemente del mecanismo fisiopatológico por el que los sulfitos son capaces de desencadenar broncoespasmo, también se ha encontrado una evidencia indirecta de la implicación de los mediadores de los mastocitos. Simon (52) encontró que la inhalación de cromoglicato disódico inhibía totalmente el asma inducida por sulfitos en 4 de 6 pacientes y parcialmente en otros 2. Schwartz (63) publicó que la administración a un paciente de una dosis de 200 mg vía oral de cromoglicato era capaz de bloquear la respuesta asmática tras la provocación oral con sulfitos. Déficit de sulfito oxidasa Esta hipótesis propone que los individuos que presentan broncoespasmo tras la ingesta de sulfitos presentarían un déficit parcial de la enzima sulfito oxidasa, que cataliza el paso del ion sulfito al sulfato inactivo. Simon (64) encontró en 6 pacientes diagnosticados de intolerancia a sulfitos mediante prueba de provocación una actividad menor de la enzima sulfito oxidasa en fibroblastos que en pacientes controles. Sin embargo, hay que destacar que la mayor fuente de sulfito oxidasa en humanos no se encuentra en los fibroblastos sino en el hígado. No se han publicado más investigaciones en este sentido. Glutamato monosódico El SRC es una reacción caracterizada clínicamente por parestesias, sensación ardiente en cuello, tórax y miembros, palpitaciones y debilidad. Habitualmente ocurre alrededor de los 20 minutos tras comer comida china y en el que se ha implicado al GMS como sustancia responsable. Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales se produce el SRC son actualmente desconocidos, aunque se han establecido algunas hipótesis. Ghadimi (65) propuso que dichos síntomas estaban ligados a un aumento de la acetilcolina. Este grupo fue capaz de mostrar una atenuación de los síntomas en sujetos pretratados con atropina. Gajalakshmi (65) también apoyó esta teoría cuando demostró la capacidad del GMS para producir la contracción del músculo liso del íleo aislado de cobaya, que podía ser bloqueada con atropina. No obstante, estos hallazgos se podrían explicar si consideramos que el ácido glutámico es un precursor de la acetilcolina.

11 Alergia a los alimentos 1017 También se han barajado otros mecanismos en la patogénesis del SRC como la deficiencia de vitamina B (67,68), la disfunción esofágica o esofagitis por reflujo (69) y, más recientemente, el óxido nítrico (70). Tartrazina Desde la publicación del trabajo de Weber (31), se establecieron claramente dos líneas de pensamiento respecto a la patogenia de las reacciones asmáticas producidas por la tartrazina en pacientes asmáticos intolerantes a la aspirina. Una línea establecía que la tartrazina era un agente capaz de desencadenar reacciones broncoespásticas en pacientes asmáticos (71), y la otra pensaba que los investigadores, lo único que habían comunicado era la actividad asmática espontánea coincidiendo con la toma de tartrazina. Actualmente continúa siendo un tema controvertido. Muchos de los trabajos publicados que comunican reacciones asmáticas inducidas por tartrazina, probablemente reflejen asmas inestables a los cuales se les han suspendido los broncodilatadores matutinos. Esta hipótesis está avalada por los trabajos de seis grupos de investigadores (31-33,37,72,73) y por el hecho de que la tartrazina no inhibe la ciclooxigenasa (74,75), una característica farmacológica de los AINE que explica la reacciones de intolerancia y la reactividad cruzada entre diferentes grupos de AINE y el ácido acetilsalicílico (76). Otra posibilidad, que se ha apuntado, es que las reacciones respiratorias a tartrazina se deban a un mecanismo de hipersensibilidad inmediato mediado por la IgE, sobre todo, en algunos casos asociados a urticaria (37,38). Bajo estas circunstancias, cualquier relación con la sensibilidad a aspirina podría ser puramente casual. Sin embargo, la hipótesis de un mecanismo mediado por la IgE carece de soporte ya que no se ha podido demostrar la existencia de IgE específica a tartrazina en pacientes intolerantes (77). Finalmente, todavía se puede volver más controvertido este tema si pensamos que el responsable de las reacciones puede ser un contaminante o un metabolito de la tartrazina. Bajo este punto de vista se ha implicado la aminopirazolona, débil inhibidor de la ciclooxigenasa y un potencial hapteno, o el p-azobencenosulfonato (78,79). Ninguna de las hipótesis anteriores están avaladas por investigaciones bioquímicas, por lo que los mecanismos implicados en la intolerancia a la tartrazina en general, y en pacientes con asma e intolerancia a AINE, si existe, son desconocidos. Actualmente, debido al gran número de trabajos que comunican pruebas de provocación negativas con tartrazina, sería difícil recomendar a los pacientes asmáticos con intolerancia a AINE que evitasen de forma sistemática la tartrazina u otros colorantes. Si sospechamos clínicamente que la ingesta de un colorante ha desencadenado una reacción asmática, deberíamos demostrarlo mediante PODECP. Benzoatos y parabenes Los mecanismos por los que se producen las reacciones adversas por benzoatos son actualmente desconocidos. Estudios iniciales sugieren que el benzoato sódico y otros aditivos alimentarios estimulan la incorporación de timidina tritiada in vitro en linfocitos (80) y la producción del factor inhibidor de leucocitos por células mononucleares de sangre periférica. Estudios más recientes demuestran la capacidad del benzoato sódico para estimular la liberación de histamina y 6-keto-prostaglandina F 1α de la mucosa gástrica después de realizar una provocación oral en pacientes diagnosticados de asma, dermatitis atópica y urticaria crónica (81). También se aumenta la excreción urinaria de angiotensinas I y II tras la provocación oral en pacientes con historia de intolerancia a aditivos o a fármacos (82). El mecanismo por el cual en pacientes con urticaria crónica los benzoatos pueden actuar como desencadenantes de los brotes o sensibilizadores es desconocido (82). Butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT) Algunas reacciones adversas a BHA y BHT pueden estar mediadas por un mecanismo inmunológico. La hipersensibilidad retardada se ha implicado como mecanismo de acción en casos de dermatitis eccematosa en los que se evidencian pruebas epicutáneas positivas a BHA y BHT y pruebas de provocación positivas (83). Moneret-Vautrin describió, en 1986, un caso de vasculitis producido por BHT. La biopsia cutánea reveló la presencia de infiltrados perivasculares de linfocitos en la dermis superior y se detectaron mediante inmunofluorescencia depósitos de IgM, C1q, C3, C9 y fibrinógeno (84). Aunque se ha descrito la capacidad del BHA/BHT de liberar histamina al entrar en contacto con linfocitos, en la actualidad, los datos existentes, no apoyan la hipótesis de que las reacciones adversas se produzcan por un mecanismo específico de tipo inmunológico. Aunque algunos autores han sugerido que las reacciones cutáneas producidas por BHA o BHT tienen un mecanismo semejante a las producidas por la aspirina y otros AINE (metabolismo del ácido araquidónico), no existen datos que apoyen este mecanismo de acción de los antioxidantes fenólicos. Goodman (44) no evidencia alteraciones en el complemento, ni en los metabolitos de las prostaglandinas, tras provocación positiva de un paciente con urticaria crónica. Por lo tanto, parece que BHA y BHT actúan en estas circunstancias por un mecanismo farmacológico desconocido en la actualidad. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Colorantes Se han descrito numerosos síntomas inducidos por colorantes, entre ellos urticaria (aguda, crónica, recidivante, de contacto), angioedema, asma, asma profesional, rinitis, eccema atópico, púrpura, dermatitis de contacto, prurito, anafilaxia y reacciones pseudoalérgicas o anafilactoides. Entre los colorantes, los azoicos son los que más frecuentemente están implicados en reacciones adversas.