Integración y regulación del metabolismo

Transcripción

1 Integración y regulación del metabolismo El metabolismo es la actividad central de todas las células. Mediante el mismo la célula obtiene la energía metabólicamente útil para funciones tales como: la contracción, el mantenimiento de gradientes iónicos y la síntesis de macromoléculas. También por medio del metabolismo se obtienen las sustancias que van a incorporarse a las estructuras celulares durante el proceso de crecimiento y desarrollo o que van a servir para remplazar moléculas dañadas o envejecidas. Para que una célula pueda funcionar adecuadamente y ajustar su metabolismo a los cambios que se producen en el entorno, requiere poseer mecanismos que permitan por una parte interrelacionar vías metabólicas unas con otras y, por otra parte, hacer que cada vía metabólica funcione con la intensidad necesaria en cada momento. Esta necesidad es aún más evidente cuando se trata de un organismo pluricelular, donde existe un gran número de células y están especializadas en la realización de funciones específicas. Coordinar la actividad de todas las células de manera que el organismo funcione como un todo único y armónico es una necesidad imperiosa de estos organismos. Los mecanismos de integración y regulación metabólicas garantizan la necesidad de coordinar las funciones metabólicas de las células en tanto la comunicación intercelular es la forma que tienen los organismos pluricelulares de coordinar las funciones generales del organismo. En este capítulo se estudian los principales mecanismos de regulación e integración metabólicas, así como la comunicación intercelular y sus principales mediadores en el área de la coordinación de las funciones metabólicas de las células del organismo. La regulación del metabolismo Se entiende por regulación del metabolismo el fenómeno mediante el cual las vías metabólicas son ajustadas a funcionar con determinada intensidad en respuesta a los cambios que se producen en el entorno o como consecuencia de la propia actividad celular. Como en todos los casos ese fenómeno es el resultado de mecanismos moleculares que tienen como efectores principales las enzimas. Muchos de estos mecanismos han sido explicados en los capítulos precedentes. Aquí solamente se hace un breve resumen de los más importantes. a. Compartimentalización: El sustrato se forma en un compartimiento celular y la enzima que debe transformarlo se encuentra en otro. Por lo tanto, la velocidad de transformación depende, no solo de la capacidad catalítica de la enzima, sino, además, de la velocidad con la cual el sustrato pueda atravesar la membrana que separa ambos compartimentos. En ocasiones el control metabólico se

2 ejerce precisamente sobre el transportador modificando su velocidad y con ello la de la vía metabólica implicada. b. Disponibilidad de cofactores: Los cofactores son modificados durante una reacción y necesitan de una segunda reacción para retornar a su estado inicial. Por lo tanto la primera reacción depende, en gran medida, de la velocidad con la cual se efectúa la segunda. Existen enzimas como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cuyo control principal ocurre por este mecanismo. c. Actividad de las enzimas: Existen numerosas enzimas cuya actividad en la célula es variable. Unas veces porque estas enzimas se presentan en dos formas de actividad diferente y al pasar de un estado a otro aumentan o disminuyen la velocidad de la reacción que catalizan. Los mecanismos más conocidos son la transición alostérica y la modificación covalente. Ejemplos de estos mecanismos alostéricos lo constituyen la fosfofructoquinasa I (capítulo 8) y la isocítrico deshidrogenasa (capítulo 7) y de modificación covalente la glucógeno fosforilasa (capítulo 8) y la triacilglicerol lipasa (capítulo 9). En otros casos lo que varía es la cantidad de la enzima, pues, los mecanismos que regulan la velocidad de una reacción actúan sobre los procesos de síntesis y degradación de una enzima. Como las enzimas están sujetas a un recambio constante, si la síntesis disminuye, la cantidad de enzima disminuye y, como la velocidad de la reacción es directamente proporcional a la concentración de la enzima, se produce una disminución en la velocidad de la reacción. De igual manera se puede modificar la concentración de la enzima aumentando su síntesis, aumentando su degradación o disminuyendo su degradación. También a lo largo del texto se han estudiado ejemplos de estos mecanismos. Otros mecanismos de regulación como la regulación de la carboxipeptidasa (capítulo 13) son menos importantes cuantitativamente y no serán tratados en este momento. Un resumen de los mecanismos de regulación se muestra en la figura Fig Los principales mecanismos de regulación del metabolismo. La compartimentalización regula la acción de las enzimas al separarlas mediante una membrana del sustrato correspondiente. La transición alostérica y la modificación covalente modifican la actividad de las enzimas sin alterar la cantidad, en tanto la inducción y la represión modifican la cantidad de enzimas existentes en un momento dado. A veces una vía metabólica está sometida a varios mecanismos de regulación simultáneamente lo cual puede ser un indicio de la importancia de esa vía para la supervivencia de la especie. La integración del metabolismo

3 Aunque el metabolismo está formado por un número importante de vías metabólicas que desde el punto de vista didáctico se estudian por separado, todas ellas funcionan en la célula simultáneamente. Esta situación obliga a la existencia de relaciones importantes entre las vías metabólicas de manera que el proceso global sea lo más eficiente. Esas relaciones hacen posible, por ejemplo, que las vías de síntesis y degradación de la misma sustancia no funcionen con la misma intensidad en un momento determinado pues eso solo acarrearía una pérdida innecesaria de sustancia y energía para la célula. Son precisamente esos vínculos, esas relaciones, las que proporcionan la integridad del metabolismo celular. Las células por lo general se desarrollan en un ambiente variable, principalmente en lo referido a la disponibilidad de nutrientes. Por lo tanto, en cada momento, deben estar más activas las vías que permiten la utilización de los nutrientes disponibles y menos activas las que requieren de nutrientes que en ese momento no están disponibles. De no existir vínculos entre las vías metabólicas no podrían llevarse a cabo este funcionamiento jerarquizado de las vías metabólicas. Esos vínculos se establecen mediante cuatro modalidades fundamentales: por la existencia de metabolitos comunes a más de una vía, por los cofactores enzimáticos, por reguladores alostéricos y mediante vínculos energéticos. Esto hace que unas vías metabólicas dependan de otras para su funcionamiento máximo. La integración metabólica se basa en esta relación de dependencia. a. Por metabolitos comunes: Si un metabolito es utilizado por más de una vía metabólica, el funcionamiento de cada una de estas depende del funcionamiento de las otras. Por ejemplo, el acetil-coa es empleado en la síntesis de ácidos grasos, colesterol, cuerpos cetónicos, algunos aminoácidos y en múltiples reacciones de acetilación. Esto significa que este metabolito está estableciendo un vínculo fundamental entre esas vías y, si una de ellas está funcionando con gran intensidad, el resto debe encontrarse a un nivel basal. La vía que funciona con más intensidad, en última instancia, depende de las condiciones celulares en cada momento. b. Mediante cofactores: La necesidad de dos reacciones para que los cofactores completen su ciclo de acción establece una relación importante entre las vías metabólicas. Por ejemplo, una vía metabólica oxida un sustrato utilizando como cofactor de oxidación reducción al NAD+ (que se transforma en NADH); en la medida que la vía funciona el NAD+ se va agotando y la intensidad de la vía disminuye y puede detenerse, a menos que exista otra vía en la cual un sustrato sea reducido utilizando para ello NADH (que se transforma en NAD+). Esto significa que en última instancia el funcionamiento de la vía oxidativa está condicionado por el funcionamiento de la vía reductora y viceversa. c. Por reguladores alostéricos: Una de las características más notables de los efectores alostéricos es que por lo general actúan en pares de sustancias relacionadas estructural y metabólicamente. El ejemplo más sobresaliente es la pareja ATP/ADP. Sucede con frecuencia que en las vías de síntesis y degradación de una sustancia determinada estos efectores tienen efectos contrarios. El ATP puede ser un efector negativo de enzimas que actúan en la vía catabólica y positivo para enzimas de la vía anabólica. Como la concentración de ATP en un momento dado es fija, solamente una de las dos vías puede funcionar a plena capacidad. La selección de esa vía, una vez más está determinada por las condiciones metabólicas de la célula. d. Por vínculos energéticos: En todas las células aerobias del organismo humano la respiración celular representa el proceso cuantitativo más importante para la obtención de energía metabólicamente útil en forma de ATP, que es necesario para la realización de numerosas funciones celulares como: el mantenimiento de gradientes iónicos a ambos lados de las membranas, la síntesis de macromoléculas y otras biomoléculas, el proceso de contracción de las fibras de actina y el transporte de macromoléculas y organitos citoplasmáticos dentro de la célula. De esta forma la respiración celular desempe?a una función de "integrador central" de todas las funciones celulares. Modificaciones en la intensidad de la respiración influirán de forma decisiva en la supervivencia de las células. La figura 11.2 resume los vínculos fundamentales que integran el metabolismo celular.

4 Fig Se representan los principales vínculos entre las vías metabólicas que permiten la integración en un todo único y armónico del metabolismo celular. Los intermediarios comunes, los cofactores, la disponibilidad de energía y los efectores alostéricos constituyen los factores principales de esos mecanismos. La integración y regulación metabólica en el organismo El organismo humano está formado por un número de células que los cálculos más conservadores estiman en doce billones y los más liberales en treinta billones. Casi todas estas células se encuentran especializadas en la realización de funciones específicas (secreción, contracción, absorción, defensa y transporte), lo que hace posible llevar a cabo las funciones generales del organismo. Para que todas estas células adapten sus funciones específicas a las necesidades funcionales del organismo se requiere de mecanismos que coordinen, regulen e integren las actividades de todas en cada momento. Estas funciones se logran gracias a la comunicación intercelular que se establece mediante sustancias químicas específicas que actúan como se?ales y transfieren información de un grupo celular a otro. La comunicación intercelular puede describirse en su forma más simplificada como el flujo de información que se establece entre un grupo celular y otro, y que permite que cada grupo adapte su funcionamiento a las condiciones del organismo en cada momento. En el mecanismo de comunicación intercelular se pueden distinguir cuatro componentes fundamentales: a. La célula emisora: Puede ser cualquier célula que en un momento determinado emite una se?al, esto es, envía hacia el exterior una sustancia química con un componente informativo (se?al). b. La se?al: Se trata de sustancias químicas, cuya función fundamental es la de ser portadoras de información. El organismo dispone de sustancias especializadas en esta función, pero también pueden actuar como se?ales, biomoléculas que tienen otras funciones. c. La célula receptora: Es la célula que capta la se?al. Para ello esta célula dispone de proteínas receptoras que se encuentran en la membrana plasmática o en el interior de la célula. Estos receptores son específicos para las se?ales y se unen a estas mediante un mecanismo de reconocimiento molecular. La unión de la se?al al receptor mediante el proceso de transducción de se?ales modifica la actividad de la célula receptora en un sentido específico. Esa modificación trae como consecuencia la elaboración de una respuesta. d. La respuesta: Es la se?al de retorno. Como resultado de la modificación en la actividad de la célula receptora, esta realiza una acción (secreción, contracción, reproducción, etc.) que está en consonancia con la información que portaba la se?al. Al producirse la respuesta el circuito de comunicación se cierra. En la figura 11.3 se presenta un esquema que resume los aspectos fundamentales de la comunicación intercelular.

5 Fig Se representa el mecanismo de comunicación intercelular. Las células emisoras (a la izquierda) son excitadas y liberan una sustancia portadora de información (la se?al) que difunde en un medio de propagación adecuado y llega a las células receptoras (a la derecha), las cuales al recibir la información modifican su metabolismo en consonancia con la información recibida y liberan una respuesta que llega a las células emisoras cerrando el circuito de comunicación. Los trastornos en los mecanismos moleculares de la comunicación intercelular pueden estar implicados en la aparición de enfermedades, como la acromegalia, la diabetes mellitus, etc.