FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN TIROIDEA DURANTE EL EMBARAZO. HIPOFUNCIÓN TIROIDEA Y FERTILIDAD.

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1 FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN TIROIDEA DURANTE EL EMBARAZO. HIPOFUNCIÓN TIROIDEA Y FERTILIDAD. AUTORES: -Dra. Eva López Navarro, Servicio de Obstetrícia y Ginecología. Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta / GIREXX. -UDENTG, Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta.

2 1. INTRODUCCIÓN El embarazo tiene un impacto importante sobre la glándula tiroides y su funcionalidad. Durante el embarazo, la tiroides aumenta su tamaño en un 10% (en regiones yodosuficientes) y hasta un 40% en áreas de deficiencia de yodo, mientras que la producción de tiroxina (T4) y de triyodotironina (T3) se incrementan en un 50%. El embarazo representa, por tanto, un test de estrés para la glándula tiroides, que provocará hipotiroidismo en mujeres con una reserva tiroidea limitada o una deficiencia de yodo. Es importante recordar que la capacidad de síntesis de hormonas tiroideas de origen fetal, no aparece hasta la semana de gestación. Así pues, hasta ese momento, el feto depende exclusivamente del adecuado aporte materno de hormonas tiroideas. Es bien conocido que el hipotiroidismo establecido durante el embarazo representa un impacto nocivo en la salud materna y fetal. Una buena función tiroidea materna es extremadamente importante para el correcto desarrollo del sistema nervioso fetal. En caso de hipotiroidismo subclínico, hipotiroxinemia aislada o autoinmunidad tiroidea, los resultados de los estudios realizados hasta el momento no son concluyentes a favor o en contra de si es necesario y cuándo hay que iniciar el tratamiento. La falta de consenso actual obliga a desarrollar protocolos de actuación frente a la patología tiroidea en la gestación (screening, diagnóstico y tratamiento) adaptándolas a las características del medio dónde se realiza. 2. PATOLOGÍA TIROIDEA DURANTE LA GESTACIÓN. HIPOTIROIDISMO 2.1 Fisiopatología de las hormonas tiroideas durante el embarazo: Los cambios hormonales más destacables que ocurren durante el embarazo normal y que repercuten sobre la glándula tiroides son:

3 1) El aumento de las concentraciones séricas de la proteína transportadora de hormonas tiroideas (TBG). Se eleva hasta el doble durante el embarazo debido a que, por un lado, los estrógenos estimulan su síntesis y por otro, a la disminución de su aclaramiento renal. Este aumento conlleva la elevación sérica de la T4 total, a la semana 10 de gestación, que se mantiene hasta el momento del parto. 2) El aumento de la concentración sérica de la gonadotropina coriónica humana (hcg) justo en el momento de la fertilización hasta llegar a un máximo a la semana Esta hormona tiene un leve efecto estimulador del receptor de TSH, debido a su homología estructural, hecho que conlleva aumento de las concentraciones de T4 y T3. 3) El aumento del volumen de la glándula tiroides por hiperplasia glandular y aumento del 50% de la producción de hormonas tiroideas. 4) El aumento del aclaramiento renal de yodo por elevación fisiológica del filtrado glomerular durante el embarazo. En consecuencia, las modificaciones de las hormonas tiroideas durante la gestación son las siguientes: -Tirotropina (TSH): la concentración sérica de TSH disminuye un 60-80% a la semana 10 de gestación (debido a la homología estructural con la hcg) para después recuperarse de forma progresiva. -T4 y T3l: El estímulo tirotrópico de la hcg produce un incremento leve y transitorio de la concentración de T4l (más evidente al final del primer trimestre). Así mismo, la concentración de T4l se verá afectada por los depósitos intratiroideos de yodo. 2.2 Rangos de normalidad de las hormonas tiroideas durante la gestación: Debido a los cambios fisiopatológicos que se producen durante el embarazo se han establecido unos intervalos de referencia por las concentraciones séricas de TSH en función de cada trimestre (2-7).

4 1 trimestre 2 trimestre 3 trimestre TSH (mui/l) Definiciones de hipotiroidismo primario materno: -Hipotiroidismo establecido. Se define cuando: -Las concentraciones séricas de TSH están por encima de los rangos de referencia establecidos según el trimestre, junto con la concentración sérica de la T4l inferior a la normalidad (<0,8ng/dl). valor de T4l. -Las concentraciones séricas de TSH>10 mui/l independiente del -Hipotiroidismo subclínico: es una anomalía bioquímica caracterizada por concentraciones séricas de TSH entre el límite alto de la normalidad (definido en cada trimestre) y 10 mui/l con T4l normal. -Hipotiroxinemia aislada: se define como TSH materna dentro de los límites de la normalidad y concentraciones séricas de T4l en el percentil 5º y 10º del rango de referencia. 2.4 Epidemiología del hipotiroidismo primario materno: Varios estudios españoles refieren que la prevalencia de elevación de TSH en la población aparentemente sana de mujeres en edad fértil es de un 6-20%, siendo, entre el grupo de mujeres infértiles, de un 10-31%. En determinadas CCAA (incluida Andalucía) se ha producido un cambio significativo en el grado de yodación de la población gracias a las campañas para incentivar el consumo de sal yodada, consiguiendo una mediana de yodúria de 147 mcg/l, dentro de las recomendaciones de la OMS. Sin embargo, el 25% de las mujeres en edad fértil todavía presentan una yodúria <98mcg/L, muy por debajo de los 150 mcg/l que sería la excreción urinaria de yodo normal con la toma de 200 mcg de yodo al día (dosis recomendada por la OMS en mujeres gestantes y durante la lactancia). Estos valores bajos de yodúria implican, por tanto, un claro riesgo en caso de embarazo (9).

5 2.5 Evidencia de consecuencias adversas asociadas a patología tiroidea: Consecuencias adversas asociadas a hipotiroidismo establecido: Existe una asociación firme entre hipotiroidismo establecido durante el embarazo y riesgos maternos y fetales: incremento del riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer, aborto espontáneo (hasta el 60%), muerte fetal (9) y efectos negativos en el desarrollo neurocognitivo del feto (10) Consecuencias adversas asociadas a hipotiroidismo subclínico: En caso de hipotiroidismo subclínico en gestantes, los datos sobre aumento del riesgo de complicaciones adversas durante el embarazo son más variables en comparación a las obtenidas en el hipotiroidismo establecido. El mejor estudio del que se dispone hasta el momento (11) sugiere que las pacientes con hipotiroidismo subclínico y anticuerpos antiperoxidasa o antimicrosomales positivos (AcTPO+) presentan mayor riesgo de complicaciones en la gestación. Además, un análisis posterior de los mismos datos (12) demostraba un porcentaje mayor de aborto espontáneo en pacientes con AcTPO- con TSH entre 2.5 y 5mUI/L, en comparación con mujeres con TSH<2.5mUI/L. Respecto al déficit de desarrollo fetal neurocognitivo, los datos preliminares del Controlled Antenatal Thyroid Screening Trials no encontraron diferencias entre grupos de madres que recibían tratamiento para el hipotiroidismo subclínico y aquellas que no recibían tratamiento. Cabe decir que se objetivó un mayor número de niños con coeficiente intelectual (CI) <85 en el grupo de no tratados. Es decir, la asociación entre hipotiroidismo subclínico y el déficit del desarrollo neurocognitivo fetal es biológicamente plausible pero no claramente demostrado Consecuencias adversas asociadas a la hipotiroxinemia aislada: Actualmente todavía está en debate el supuesto que la hipotiroxinemia aislada cause ningún efecto adverso en el desarrollo fetal. Los estudios de los que se dispone describen una disminución de los tests psicomotores i reducción del CI en la descendencia de mujeres con T4l inferior al percentil10.

6 Estos estudios, no obstante, presentan errores metodológicos por lo que se discuten sus conclusiones. 2.6 Recomendaciones de tratamiento del hipotiroidismo en la gestación: En primer lugar, cabe destacar que la guía clínica de la American Thyroid Association ATA (1) recomienda aplicar los rangos de referencia específicos para cada trimestre en las poblaciones con ingesta óptima de yodo Recomendaciones de tratamiento del hipotiroidismo establecido: Se tratará el hipotiroidismo establecido siempre: T4L baja. -TSH>al intervalo de referencia específico para cada trimestre + -TSH>10mUI/L independientemente del valor de T4L Recomendaciones de tratamiento del hipotiroidismo subclínico: -Hipotiroidismo subclínico con AcTPO+: Se recomienda el tratamiento de mujeres gestantes con hipotiroidismo subclínico con AcTPO+. -Hipotiroidismo subclínico con AcTPO-: No hay suficiente evidencia para recomendar a favor o en contra del tratamiento universal de las mujeres con hipotiroidismo subclínico con AcTPO-. No obstante, se recomienda: -Asegurar la ingesta adecuada de yodo (suplemento de 200mcg/d más ingesta). -Si los AcTPO-, la TSH entre 2,5-4.2 mui/l y la T4>percentil 10 de la normalidad, no es necesario iniciar tratamiento con levotiroxina (LT4), y se revalorará la necesidad en el siguiente control Recomendaciones de tratamiento de la hipotiroxinemia aislada: Una vez asegurada la ingesta adecuada de yodo, se iniciará tratamiento con LT4 si la paciente presenta TSH>2,5mUI/L con T4L por debajo del p10 de la normalidad (<0,8mUI/L).

7 2.6.4 Recomendaciones en mujeres con hipotiroidismo en tratamiento pre-gestación: Se recomienda aumentar en un 25-30% la dosis habitual en aquellas mujeres que recibían LT4 previa a la gestación y que presenten test de gestación positivo. También se recomienda ajustar la dosis con el objetivo de conseguir TSH<2.5mUI/L en aquellas mujeres en tratamiento con LT4 con deseo gestacional. 3. GUÍA CLÍNICA DEL CONSUMO DE YODO DURANTE EL EMBARAZO 3.1 Fisiopatología del aumento de los requerimientos de yodo durante el embarazo y lactancia: Los requerimientos de yodo de la dieta están aumentados durante el embarazo debido al incremento de la producción de hormonas tiroideas, el incremento de la excreción renal de yodo y a los requerimientos fetales de yodo. También están aumentados durante la lactancia por el paso de yodo al recién nacido a través de la leche materna. 3.2 Situación española en cuanto a territorio con in/suficiencia de yodo. Datos de la OMS del 2007 y basándose en estudios de los últimos 15 años, afirman que España es un país con una óptima nutrición de yodo ( al mismo nivel que Suecia, Finlandia, Suiza o Alemania, y por delante de Dinamarca, Bélgica, Francia o Italia) gracias a las campañas de consumo de sal yodada. No obstante en la mayoría de Comunidades Autónomas, se objetiva una deficiente nutrición de yodo en mujeres en edad fértil con yodúrias por debajo de los niveles de normalidad en el 25% de esta población. Por tanto, hasta que la yodación de la sal no sea de carácter universal, debemos seguir recomendando la suplementación con yoduro potásico durante la gestación y, si es posible, en el período preconcepcional (16). 3.3 Repercusión del déficit de yodo a la madre, feto y recién nacido: La deficiencia leve-moderada de yodo (yodúrias mcg/L) durante el embarazo se asocia a desarrollo de bocio y alteraciones neurocognitivas de la

8 descendencia como déficit de atención e hiperactividad (17-18). Cuando la deficiencia de yodo es severa (<50mcg/L) se asocia a un aumento del porcentaje de aborto espontáneo, muerte fetal y aumento de la mortalidad perinatal y durante la infancia (19). 3.4 Recomendaciones de suplementación con yodo en el hipotiroidismo primario materno: La ATA recomienda en mujeres embarazadas y en período de lactancia una ingesta mínima de 250 mcg de yodo al día. Los patrones de recomendación de ingesta de yodo en nuestro medio son de 250 mcg/d durante el embarazo y de 290 mcg/d durante la lactancia. 4. AUTOINMUNIDAD TIROIDEA POSITIVA Y EMBARAZO 4.1 Asociación de autoinmunidad tiroidea positiva y aborto espontáneo recurrente y esporádico. El aborto espontáneo se define como aquél que ocurre antes de las 20 semanas de gestación. El riesgo individual de aborto varía según varios factores clínicos: edad materna, historia familiar, exposiciones ambientales y comorbilidades médicas. Varios estudios (20-22) muestran una clara asociación entre Ac antitiroideos positivos y aborto, aunque no se ha demostrado una relación causal. El aborto recurrente se define como 2 pérdidas fetales consecutivas o un total de 3 abortos espontáneos. Se han asociado varias causas: anomalías cromosómicas, patología uterina y disfunción endocrina entre ellas, aunque los datos sobre esta última asociación son menos robustas y a veces, contradictorias. 4.2 Asociación de autoinmunidad tiroidea positiva y parto pretérmino. La asociación entre autoinmunidad tiroidea positiva y el parto pretérmino resulta contradictoria en los distintos estudios (21,23). Existe insuficiente evidencia para recomendar a favor o en contra de hacer el cribado de Ac antitiroideos a todas las mujeres en el 1T de gestación para prevenir el parto

9 pretérmino. No obstante, en fases iniciales del embarazo, las mujeres con autoinmunidad positiva y función tiroidea normal tienen mayor riesgo de desarrollar un hipotiroidismo durante el embarazo, por lo que se aconseja monitorizar las concentraciones de TSH e iniciar LT4 si se exceden los valores recomendados para cada trimestre. Estas pacientes también tendrán más riesgo de desarrollar tiroiditis postparto por lo que se aconseja continuar monitorizando la TSH hasta al menos 6 meses postparto (15). 5. CRIBADO DE LA FUNCIÓN TIROIDEA EN LA GESTACIÓN La ATA considera que no hay suficiente evidencia para recomendar el cribado universal de la TSH a la visita del 1T de gestación. No obstante, recomienda determinar los valores de TSH de forma precoz en el embarazo a mujeres con riesgo de tener hipotiroidismo establecido: -Historia personal o familiar de disfunción o cirugía tiroidea previa -Edad>30 años -Síntomas de disfunción tiroidea o presencia de bocio -AcTPO positivos -DM tipo 1 u otras enfermedades autoinmunes -Historia de aborto o parto pretérmino -Historia de radiación en cabeza y cuello -Obesidad mórbida (IMC>40kg/m2) -Tratamiento con amiodarona, litio o administración reciente de contraste yodado -Infertilidad -Residir en una zona con deficiencia de yodo moderada-severa

10 La UDENTG considera que, dado que en Cataluña existe un porcentaje de mujeres embarazadas con deficiencia de yodo (9), la determinación de TSH de forma universal a todas las gestantes de 1T es costo-efectivo. La prueba analítica de la TSH tiene un costo aceptable, ampliamente disponible y fiable y, por otro lado, el riesgo de las consecuencias adversas maternas y fetales relacionadas con el no tratamiento de esta patología son mayores que el costo de esta determinación (15). 6. MONITORIZACIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA EN GESTANTES 6.1 Monitorización del hipotiroidismo subclínico: -Hipotiroidismo subclínico con AcTPO+: Se debe monitorizar con TSH y T4l cada 4 semanas al menos durante la primera mitad de la gestación ya que se suelen requerir ajustes de dosis. -Hipotiroidismo subclínico con AcTPO-: -En los casos con TSH>4.2 mui/l y Ac TPO- en los que se indica iniciar tratamiento con LT4, será necesario monitorizar con TSH y T4l cada 4 semanas hasta la semana de gestación. -En los casos con TSH entre mui/l y AcTPO- en que no se haya iniciado tratamiento con LT4, se podrá hacer una monitorización con TSH trimestral. 6.2 Monitorización en pacientes que reciben LT4 por hipotiroidismo. Se debe monitorizar con TSH y T4l cada 4 semanas al menos durante la primera mitad de la gestación ya que suelen requerir ajustes de dosis. 6.3 Monitorización en pacientes eutiroideas con autoinmunidad positiva. Se debe monitorizar con TSH cada 4 semanas durante la primera mitad de la gestación.

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