II Curso de Factores de Riesgo y Prevención Cardiovascular. Esta8nas, cuándo indicar y cuál de ellas? Dr. Rodrigo Alonso

Transcripción

1 II Curso de Factores de Riesgo y Prevención Cardiovascular Esta8nas, cuándo indicar y cuál de ellas? Dr. Rodrigo Alonso Programa Hipercolesterolemia Familiar, Departamento de Nutrición. Clínica Las Condes Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar International FH Foundation Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar Grupo Chileno De trabajo en Ateroesclerosis. IAS-CHILE

2 Conflictos de interés Dr. Alonso ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca, Genzyme (a Sanofi company), MSD, Aegerion, Saval, Abbott-Recalcine, y ha participado en advisory boards de AstraZeneca, Genzyme, Aegerion, IONIS, MSD.

3 Hechos importantes en el tratamiento hipolipemiante 1 Eur TF Eur TF Eur TF Eur TF Eur TF 2012 ATP I 1988 ATP II 1993 ATP III 2001 Actual ATP III 2004 Guías AHA/ACC Ateroesclerosis experimental (Anistchkov) Receptor LDL (Goldestin y Brown) Inicio estudio Framingham y Siete Países Regulación Metabolismo Colesterol- HMGCoA red Mevastatina LRC-CPPT MRFIT Lovastatina Lovastatina 4S Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina WOSCOPS Ezetimiba TNT ASTEROID JUPITER SPARCLE Rosuvastatina Era pre-estatina Era ESTATINAS

4 Mecanismo de acción de las estatinas hepatocito circulación Síntesis de colesterol VLDL Acetil Co-A X MEVALONATO Dolicoles apob/e Captación mediada por RLDL de LDL y VLDLrem GERANIL PP FARNESIL PP Colesterol intracelular Proteinas preniladas (ras,rac, rho) Ubiquinonas Receptor LDL VLDL LDL apob LDL sérico VLDL remanente IDL Beneficios tempranos/rápidos y tardíos (efectos pleiotrópicos) Importantes en la respuesta vascular Beneficios lentos/tardíos relacionados con la reducción de LDL hepático

5 Cómo evaluamos a las estatinas? Eficacia Seguridad Efecto sobre LDL Efecto sobre HDL y triglicéridos Beneficio Cardiovascular y efecto sobre la mortalidad Buena tolerabilidad y pocos efectos adversos Poca interacción con otros medicamentos Coste-eficacia Flexibilidad/Comodidad Sin necesidad de ajustar dosis en diferentes grupos de pacientes Administración a cualquier hora del día con o sin alimentos

6 Propiedades farmacológicas de las estatinas Lipo%licas Penetración tejidos extrahepá6cos Potencial efectos adversos Hidro%licas Hepatoselec6vidad Diaz A et al. Clin Invest Arterioscler 2012;24:30-39

7 Meta-análisis de la equivalencia terapéuticas de las estatinas

8 Eficacia comparativa de los fármacos hipolipemiantes Monoterapia con Estatinas % REDUCCIÓN ATORVA SIMVA LOVA PRAVA FLUVA ROSU PITA % % % % % % Monoterapia con Ezetimiba: 10 mg/día 20% Estatina más Ezetimiba* 21-25% Monoterapia con Resinas: (dosis baja-alta) (reducción adicional a la obtenida con la estatina sola) Modificado de Alonso R et al. Rev Esp Cardiol 2006; 6 (supl):24g-35g Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-60

9 Efectos de las Estatinas en otras fracciones lipídicas Cambio % LDL-C Cambio % HDL Cambio % Trigliceridos Atorvastatina (10-80) Simvastatina (10-80) Pravastatina (20-40) Lovastatina (20-80) Fluvastatina (40-80*) Rosuvastatina (10-40) Pitavastatina (1-4) Adaptado de Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:

10 Estudios con Estatinas Eventos de EC (%) JUPITER Eventos de EC (%) Y=0.1629x R = P< HPS-S PROVE-IT-PR PROVE-IT-AT TNT-80 4S-S LIPID-S CARE-S TNT-10 4S-P LIPID-P CARE-P HPS-P Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) En prevención primaria, niveles de LDL-c en torno a 55 mg/dl predicen 0 eventos En prevención secundaria, niveles de LDL-c en torno a 30 mg/dl predicen 0 eventos Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q 12Q Tomado de O Keefe JH, et al JACC 2004;43(11):

11 Mientras más bajo el c-ldl, Mejor Al reducir 40 mg/dl el colesterol LDL se reduce en 23% el riesgo relativo de ECV Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Baigent et al. Lancet 2005; 2005:366:

12 JUPITER: Variable principal Tiempo transcurrido hasta la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, ictus no mortal, IM no mortal, angina inestable o revascularización arterial Incidencia acumulada Número en riesgo Rosuvastatina Placebo 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 Razón de riesgos instantáneos = 0,56 (IC del 95%, 0,46-0,69) p < 0,00001 Reducción c-ldl 50% Reducción PCR 37% Seguimiento (años) Placebo Rosuvastatina 20 mg NNT para 2 años = 95 5 años* = 25 *Cifra extrapolada basada en el método de Altman y Andersen Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

13 Efecto de la reducción de 40 mg/dl en c-ldl con estatinas sobre la mortalidad CTT Collaboration. Lancet 2015; 385:

14 Principales efectos pleiotrópicos de las esta8nas a nivel vascular Mejoran la función endotelial Aumentan la estabilidad de la placa de ateroesclerosis Disminuyen el estrés oxida6vo Disminuyen la inflamación vascular Efectos an6-trombó6cos Takemoto M, Liao JK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: Almuti K et al. Intern J Cardiol 2005 (en prensa)

15 Limitaciones en el manejo actual de los pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular Hipercolesterolemia Familiar Baja consecución de objetivo en c-ldl Respuesta variable en c-ldl a estatinas y baja adherencia Intolerancia a las estatinas Diabetes Mellitus y estatinas

16 2016 European Guidelines on cardiovascular disease preven8on in Clinical Prac8ce Eur Heart J 206. doi: /eurheartj/ehw106

17 Recomendaciones para el tratamiento con estatinas en la prevención de la ECV Enfermedad CV ateroesclerótica clínica No 75 años Estatina alta intensidad > 75 años o no candidato a alta intensidad: Estatina intensidad moderada C-LDL 190 mg/dl Estatina alta intensidad No Diabetes tipo 1 o 2 (40-75 años). LDL mg/dl No Estatina intensidad moderada Riesgo estimado 7.5%: Estatina alta intensidad Riesgo estimado a 10 años 7.5% (40-75 años, LDL mg/dl) Estatina intensidad moderada/alta Alta intensidad: reducción LDL 50%; Moderada intensidad: reducción LDL 30-50% Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-S45

18 Intensidad de tratamiento con esta6nas Alta Moderada Baja ê LDL-C 50% ê LDL-C 30 to <50% ê LDL-C <30% Atorva mg Rosuva mg Atorva 10 mg Rosuva 10 mg Simva mg Pravas 40 mg Lova 40 mg Fluva XL 80 mg Fluva 40 mg bid Pitava 2-4 mg Simva 10 mg Prava mg Lova 20 mg Fluva mg Pitava 1 mg Esta6nas en negrilla fueron evaluadas en estudios controlados y aleatorizados; Aquellas en itálica no ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclero6c Cardiovascular Risk in Adults

19 Control de la concentración de lípidos ESTUDIO CODIMET (n= 7.737) Control del colesterol asociado a lipoproteínas: Grupo coronario Grupo DM-2 Grupo mixto Valore de p Variable Media Media Media c-total (mg/dl) 193,9 ± 46,0 199,8 ± 47,1 188,3 ± 49,5 < 0,0001 b,c c-ldl (mg/dl) 112,7 ± 36,0 116,8 ± 38,6 107,2 ± 38,0 < 0,0001 a,b,c c-hdl (mg/dl) 48,1 ± 21,9 51,5 ± 21,2 46,5 ± 17,5 < 0,0001 a,c c-ldl > 100 mg/dl 57,12 61,4 50,1 < 0,0001 a,b c-ldl > 70 mg/dl 88,44 87,0 81,1 < 0,0001 a,b c-hdl < 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres 57,54 55,7 67,5 < 0,0001 a,b c-ldl: colesterol ligado a proteínas de baja densidad. c-hdl: colesterol ligado a proteínas de alta densidad. TG: Triglicéridos. a p < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo diabético; b p < 0,05 para la comparación grupo coronario-grupo mixto; c p < 0,05 para la comparación grupo diabético-grupo mixto. Pérez de Isla L, et al. Rev Clin Esp. 2012;212(10):

20 Respuesta inadecuada al tratamiento: Riesgo de episodios CV en los pacientes que recibieron rosuvastatina y reduccion c-ldl en estudio JUPITER Paul M Ridker et al. Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw046

21 Adherencia a estatinas Adultos > 66 años en 3 cohortes (SCA , ECC y prevención primaria ) Adherencia a 2 años: 40% para SCA, 36% para ECC y 25% para PP. JAMA. 2002;288(4): doi: /jama

22 Riesgo Relativo de enfermedad cardiovascular en buenos y pobres adherentes a tratamientos cardiovasculares 44 estudios con sujetos, 60% eran buenos adherentes ( 80% del tratamiento) Rajiv Chowdhury et al. Eur Heart J 2013;34: Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author For permissions please journals.permissions@oup.com

23 Intolerancia a las esta8nas Frecuentes: Síntomas adversos percibidos por el paciente como no aceptables. Decisión del paciente (Riesgo Percibido vs. Beneficio) Menos frecuente: Anormalidades de laboratorio atribuidas a la esta6na y que requieren su discon6nuación Identificar los casos de intolerancia a estatinas verdaderos es de gran importancia clínica para evitar una discontinuación innecesaria en pacientes que podrían beneficiarse de ellas.

24 Efectos adversos asociados a la toma de estatinas descritos en la literatura Órgano/Sistema Efecto adverso Respiratorio Enfermedad inflamatoria 0,01-0,4% Infecciones TR superior 1-16% Neurológicos/psicológicos Riesgo suicidio, comportamiento agresivo Cefalea (2-17%), astenia (1-4%), mareos (1-4%), insomnio, somnolencia, etc Endocrino Riesgo de DM2 (9.27%), tratamiento intensivo 12% > que trataiento moderado Gastrointestinal Hepático Estreñimiento, diarrea, dispepsia, meteorismo < 1,5% hepatotoxicidad en enfermos coronarios Piel Ojos Renal reproductivo Hematológico Articulaciones Alopecía,dermatitis Cataratas Proteinuria Disfunción erectil, disminución de lípido, ginecomastia trombocitopenia Tendinitis, artralgias, etc Banach M et al. Arch Med Sci 2015;11:1-23

25 Esta8nas y aumento de las Transaminasas Meta-anlisis de 23 ensayos clínicos: personas-año No hay relación entre la reducción en c-ldl y el aumento de las transaminasas El aumento de las transaminasas depende de la dosis de esta6na de forma posi6va y gradual. Ocurre con todas las esta6nas estudiadas Aisheikh All AA, et al. JACC2007;50:409-18

26 Elevación de las enzimas hepáticas y uso de estatinas Los aumentos de ALT y AST generalmente desaparecen con el tratamiento continuado Elevaciones discretas no son predictoras de enfermedad hepática significativa Compromiso hepático severo e irreversible es extremadamente raro (2 x años-paciente No hay evidencia que apoye la monitorización de ALT/AST. La FDA recomienda la evaluación basal Tolman et al, Am J Cardiol 2002;89: Intolerance

27 Stroes ES. Eur Heart J 2015; 36:

28 MiopaTa por esta8nas Las estatinas pueden causar síntomas musculares con o sin elevación de la CPK. En Ensayos clínicos, la tasa es de 1,5-5% (similar a placebo) En estudios observacionales: 11% (Estudio PRIMO) Aumento de CPK varía dependiendo de la estatina, dosis, presencia de factores de riesgo Asociado a tasa de discontinuación del tratamiento (70% a 2 años) y por tanto puede tener impacto en el beneficio CV

29 Miopatía por estatinas Dolor, debilidad o calambres musculares Ø Presentación muy heterogenea Ø Compromiso simétrico (mialgias) Ø A veces con inflamación (CK elevada): Miositis o Miopatía Ø Excepcionalmente con compromiso grave y daño renal: rabdomiolísis Ø Más frecuente con dosis altas Ø Más frecuente si hay otros medicamentos Ø Es más frecuente al inicio del tratamiento

30 Factores de riesgo de miopata por esta8nas Sexo femenino Edad > 80 años Bajo IMC Hipo6roidismo Daño renal crónico; disfunción hepá6ca Diabetes Mellitus Déficit de Vitamina D Cirugía mayor (período post cirugía) Fármacos con potencial interacción Consumo excesivo de alcohol Consumo Jugo pomelo Ejercicio extenuante Antecedentes de intolerancia previa (personal o familiar)

31 El riesgo de síndromes miopáticos asociados a estatinas es bajo Circulation. 2006; 114: 2788

32 Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas Revisar la indicación del tratamiento y explicar beneficio al paciente Asegurarse que no hay contraindicación para su uso Explicar al paciente posibles efectos y que son manejables Evaluar los factores de riesgo predisponentes Evaluar asociación temporal entre el inicio de la esta6na y la aparición de los síntomas. Descartar causas secundarias o factores predisponentes

33 Manejo de los síntomas musuclares asociados a estatinas Reforzar cambios en hábitos de vida. Nutracéutica (estanoles/esteroles) Disminuir la dosis de la estatina Cambio de estatina. Uso de dosis bajas intermitentes Tratamiento no estatina: Ezetimiba, fibratos Revisar y corregir niveles de vitamina D No recomendar suplementos. No hay evidencia concluyente Matalka MS, et al Am Heart J 2002;144:674-7.

34 Intolerancia a esta8nas 51 pacientes previamente conocidos como intolerantes: rosuvasta6na 5 or 10 mg a días alternos 1 Reducción c-ldl de 34.5% después de 4,6 meses 80% de los pacientes no tuvieron mialgias Rosuvasta6na una o 3 veces por semana: Reducción c-ldl 20% al 38% en sujetos previamente intolerantes 2,3 1. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al. Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. Ann Pharmacother 2008;42: Mackie BD, Satija S, Nell C, Miller J III, Sperling LS. Monday, Wednesday, and Friday dosing of rosuvastatin in patients previously intolerant to statin therapy. Am J Cardiol 2007;99: Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, Gibson CA. Effects of once weekly rosuvastatin among patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007;100:554-5.

35 Asociación entre estatinas específicas y desarrollo de diabetes n Statin Placebo or Control OR (95% CI) Weight (%) Atorvastatin ASCOT-LLA Simvastatin HPS 4S Subtotal (I 2 = 0.0%, P = 0.445) , ( ) 1.14( ) 1.15 ( ) 1.03 ( ) 1.11 ( ) 7.07% 7.07% 13.91% 8.88% 22.80% Rosuvastatin JUPITER CORONA GISSI HF Subtotal (I 2 = 0.0%, P = 0.607) 17, ( ) 1.14 ( ) 1.10 ( ) 1.18 ( ) 11.32% 4.65% 9.60% 25.46% Pravastatin WOSCOPS LIPID PROSPER MEGA ALLHAT-LLT GISSI PREV Subtotal (I 2 = 47.5%, P = 0.090) ( ) 0.91 ( ) 1.32 ( ) 1.07 ( ) 1.15 ( ) 0.89 ( ) 1.03 ( ) 4.24% 6.53% 6.94% 8.03% 10.23% 4.94% 40.91% Lovastatin AFCAPS/TexCAPS ( ) 0.98 ( ) 3.76% 3.76% Overall (I 2 = 11.2%) 1.09 ( ) 100% Sattar N et al. Lancet 2010;375:735-42

36 Meta-análisis de diabetes incidental y primer episodio CV mayor en ensayos comparando tratamiento con dosis intensas y moderadas de estatinas + 2 casos adicionales por 1000 pacientes-año - 6,5 casos menos por 1000 pacientes-año 255 personas deben ser tratadas con estatinas durante al menos 4 años para producir un nuevo caso de DM; sin embargo se evitarán 9 episodios CV Preiss D et al. JAMA 2011;305: Bernadri A et al. Rev Assoc Med Bras 2015;61:375-80

37 Efecto del tratamiento con estatinas en la DM de nuevo inicio Meta-análisis 20 estudios (n= sin DM2) con estatinas Statin treatment Control Case Non-case Case Non-case Placebo-controlled or standard care-controlled O.R(95%CI) Subtotal ,11 (1,03-1,20) Intensive vs. Moderate dose Subtotal ,12 (1,04-1,22) Total ,12 (1,06-1,18) Swerdlow DI, et al.lancet 2015;385:351-61

38 Factores de riesgo para desarrollo de DM2 con estatinas Edad 1 Tratamiento intensivo con estatina 2,3 Síndrome metabólico 4 Glucosa de ayunas elevada 3,4 IMC elevado 3,4 HbA1c elevada 4 Triglicéridos elevados 3 Sattar N et al. Lancet 2010;375: Preiss D et al. JAMA 2011;305: Waters DD et al. JACC 2011;57: Ridker PM et al, Lancet 2012;380:565

39 J-PREDICT: Incidence of Diabetes in Pitavastatin and Control Groups European Association for the Study of Diabetes meeting, September 2013

40 FDA Safety Advisory on Statins February, 2012 People being treated with statins may have an increased risk of raised blood sugar levels and the development of type 2 diabetes

41 Qué aprendimos en los 90 acerca de las estatinas? La mayoría de las estatinas son seguras % reducción del riesgo cardiovascular Beneficio se extiende a Pacientes con enfermedad coronaria Estable Síndrome coronario agudo Pacientes con enfermedad cardiovascular Pacientes con DM y/o múltiples factores de riesgo Mayoría de los pacientes no están adecuadamente tratados Más pacientes necesitan ser tratados Los pacientes no son tratados intensivamente (aún lejos del objetivo terapéutico)