ES A1 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : A61K 7/18 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 Fecha de presentación: Solicitante/s: LABORATORIOS KIN, S.A. Ciutat de Granada, nº Barcelona, ES 43 Fecha de publicación de la solicitud: Inventor/es: Sancho Riera, Enriqueta y Argudo Carreras, Eva 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: Agente: Curell Suñol, Marcelino 4 Título: Enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio. 7 Resumen: Enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio. Enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio. El enjuague bucal tiene un ph comprendido entre 4 y 7 y está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que 4. De esta manera se puede conseguir un enjuague bucal que presenta una elevada estabilidad a lo largo del tiempo y un elevada eficacia terapéutica. ES A1 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES A1 DESCRIPCIÓN Enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio. Campo de la invención La invención se refiere a un enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio. 1 Estado de la técnica En las composiciones para el tratamiento de la cavidad bucal es frecuente la adición de iones flúor. Asimismo es frecuente la adición de iones calcio. Sin embargo ambos iones presentan una fuerte tendencia a combinarse entre sí provocando un precipitado. Por un lado la formación de una elevada cantidad de precipitado disminuye la efectividad de la composición, por otro lado la formación de precipitado, incluso en pequeñas cantidades, tiene un efecto estético desfavorable en el caso de enjuagues bucales, que preferentemente deben ser totalmente transparentes, con independencia de que sean coloreados o no. Sumario de la invención La invención tiene por objeto superar estos inconvenientes. Esta finalidad se consigue mediante un enjuague bucal del tipo indicado al principio caracterizado porque tiene un ph comprendido entre 4 y 7 y está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que 4. Efectivamente, una forma de evitar el precipitado del fluoruro de calcio (CaF 2 ) es añadiendo un agente secuestrante de los iones de calcio. De esta manera la cantidad de ion calcio libre presente en la disolución es menor, con lo que se reduce e incluso elimina la formación de precipitado. Sin embargo la adición de un agente secuestrante de los iones de calcio tiene también como consecuencia que el enjuague es menos eficaz, ya que la menor cantidad de ion calcio libre provoca que la disolución sea menos eficaz en un sentido terapéutico. Por lo tanto la mera adición de un agente secuestrante no es suficiente para poder obtener un enjuague bucal optimizado en el sentido de su eficacia terapéutica. Por otro lado se ha observado que el ph de la disolución tiene asimismo un efecto importante en la formación del precipitado. Los inventores han descubierto que una disolución con un ph comprendido entre 4 y 7 es prácticamente estable en el sentido de que no se precipita el fluoruro de calcio, ni siquiera transcurridos largos períodos de tiempo. La estabilidad a lo largo del tiempo es importante, ya que es frecuente que los precipitados se formen transcurridos varios meses después de su fabricación, lo que provoca que se aprecien cuando el usuario final ya lo tiene en su casa y/o que se aprecien en el establecimiento de venta al público. Por lo tanto, con disoluciones que tengan un ph comprendido entre 4 y 7 no es necesaria la adición de agentes secuestrantes de los iones de calcio con una elevada constante de quelado. Así, con agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan constantes de quelado menores o iguales a 4 ya es suficiente para obtener disoluciones estables en el sentido de que no precipitan fluoruro de calcio ni siquiera a largo plazo (entendiendo como largo plazo períodos mayores o iguales a seis meses). Como referencia se puede indicar que un agente secuestrante de los iones de calcio convencional es el EDTA, que tiene una constante aproximadamente igual a x. La adición de EDTA a una disolución con iones de flúor y de calcio evita claramente su precipitado, pero secuestra de un modo tan elevado los iones de calcio que la disolución pierde en gran medida su efectividad. En la presente descripción y reivindicaciones se ha empleado la expresión constante de quelado para referirse a la constante de equilibrio del complejo formado entre el ion calcio (Ca) y el agente secuestrante (Q), que viene definida por la siguiente fórmula: K eq = [CaQ]/[Ca][Q] 0 6 Preferentemente el enjuague bucal está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ion de calcio mayor que 4x 3. Efectivamente preferentemente el enjuague bucal comprende ácido cítrico, que permite ajustar el ph de la disolución de una forma particularmente adecuada. El ácido cítrico es, además, un agente secuestrante de los iones calcio si bien tiene una constante de quelado muy baja. Las constantes de quelado suelen tener unos valores que son variables en función de diversos parámetros. Sin embargo se puede considerar que la constante de quelado del ácido cítrico está por debajo de 4x 3. En este sentido, ventajosamente el enjuague bucal está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que 3 2x 3, que es el valor de la constante de quelado del ácido cítrico indicado en la bibliografía (CRC Handbook of Food Additives, Thomas E. Furia 2 nd ed revisado el 28 de Mayo de 01). Es decir es particularmente ventajoso que el enjuague bucal esté exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ion calcio mayor que el ácido cítrico. Efectivamente esta es la combinación ideal que permite que el ion calcio libre disponible en la disolución sea máximo sin que precipite fluoruro de calcio ni siquiera tras largos períodos de tiempo (mayores de seis meses). El ácido cítrico, con su suave acción secuestrante, permite combinar el efecto de un ph controlado entre 4 y 7 y una ligera prevención del precipitado por secuestro de iones calcio. Ventajosamente el enjuague bucal tiene un ph inferior o igual a 6. Efectivamente, se ha podido observar que con un ph menor o igual a 7 ya no tiene lugar la precipitación en un espacio breve de tiempo. Sin embargo, transcurridas unas semanas, empieza a tener lugar una precipitación apreciable. Por el contrario, si el ph es menor o igual a 6, 2

3 ES A1 entonces la disolución es estable a largo plazo, de manera que transcurridos más de 6 meses no ha tenido lugar ninguna precipitación apreciable. Preferentemente el enjuague bucal tiene un ph mayor o igual a 4. Si bien es posible preparar enjuagues bucales con un ph igual a 4, es preferible que tengan un ph mayor o igual a 4 para evitar que sean excesivamente ácidos. Preferentemente el enjuague bucal tiene una concentración de iones calcio comprendido entre 1 9x 4 y 0 3 gramos por cada 0 ml de la disolución, preferiblemente 9 x 3 g/0ml. Ventajosamente el enjuague bucal tiene una concentración de iones flúor comprendido entre x 3 y 1 0 g por cada 0 ml de la disolución, preferiblemente 0 023g/0ml. Descripción detallada de unas formas de realización de la invención 1 2 A continuación se describen unos ejemplos que muestran la eficacia de la invención. En los siguientes ejemplos los valores indicados para los diversos componentes de la disolución están expresados en gramos para cada 0 ml de disolución. Ejemplo 1 En la Tabla 1 se muestran tres ejemplos de disoluciones que comprenden ion flúor e ion calcio. El ion flúor se aporta como monofluorofosfato sódico, y el ion calcio se aporta como glicerofosfato cálcico, tanto en este ejemplo concreto como en los siguientes ejemplos. Como puede observarse en la tabla 1 se obtiene siempre un precipitado de fluoruro cálcico que enturbia la disolución. TABLA 1 Caso 1 Caso 2 Caso 3 Monofluorofosfato sódico Glicerofosfato cálcico Resultado Turbio Turbio Turbio Ejemplo 2 4 En la Tabla 2 se muestran cuatro ejemplos de disoluciones que comprenden ion flúor e ion calcio y que, además, comprenden diversos porcentajes de EDTA. El EDTA es un conocido agente secuestrante del ion calcio que presenta una constante de quelado elevada (aproximadamente igual a x ). Como puede verse en la Tabla 2, el EDTA evita la formación de precipitado (excepto en el caso de aportaciones de EDTA muy bajas) ya que el EDTA secuestra el ion calcio. Sin embargo su elevada constante de quelado provoca que el ion calcio tampoco esté disponible para su función terapéutica. TABLA 2 0 Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Monofluorofosfato sódico Glicerofosfato cálcico EDTA Resultado Transparente Transparente Transparente Turbio 6 Ejemplo 3 Se han realizado ocho variantes de una formulación para un enjuague bucal que comprende iones flúor e iones calcio. Las ocho variantes son todas iguales entre sí con la única diferencia que se ha ajustado el ph de las mismas a valores diferentes, concretamente a los valores 4, 4,,, 6, 6, 7 y 7. En todos los casos el ajuste del ph se ha realizado mediante adición de ácido cítrico. El ácido cítrico ha sido adicionado básicamente para ajustar el ph. Si bien el ácido cítrico es también un agente secuestrante del ion calcio, su baja constante de quelado (inferior a 4 es decir 3

4 ES A1 unos 6 ordenes de magnitud menor que la constante de quelado con el EDTA) hace que no quede afectada la eficacia terapéutica del ion calcio. La formulación ha sido la siguiente: 1 Monofluorofosfato sódico 0 170% Glicerofosfato cálcico 0 00% Humectantes 2 -% Acido cítrico c.s.p. ph 4, 4,,, 6, 6, 7 y 7 Agua purificada c.s.p. 0,000 ml Los humectantes pueden ser, por ejemplo, glicerina. La formulación puede contener, opcionalmente, aromas, edulcorantes (como sacarina sódica, xilitol, sorbitol, ciclamato sódico, acesulfamo potásico), conservantes (como parahidroxibenzoatos de metilo, etilo o propilo), etc. La formulación con un ph igual al 7 precipitó pasadas unas dos semanas. La formulación con un ph igual a 7 comenzó a mostrar unas trazas de precipitado a partir de las cuatro semanas, siendo más evidentes a partir de las seis semanas. Todas las restantes muestras permanecieron estables sin mostrar signos de precipitación por un periodo superior a seis meses. Por lo tanto el ph igual a 7 parece ser el límite de lo que puede ser un producto comercializable. La leve precipitación que manifiesta, y su aparición relativamente tardía podrían hacerlo comercialmente viable para determinadas aplicaciones. Sin embargo se observa que las formulaciones con un ph menor o igual a 6 son claramente ventajosas, ya que muestran una estabilidad prácticamente indefinida

5 ES A1 REIVINDICACIONES Enjuague bucal que comprende iones de flúor y de calcio caracterizado porque tiene un ph comprendido entre 4 y 7 y está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que Enjuague bucal según la reivindicación 1, caracterizado porque está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que 4x Enjuague bucal según la reivindicación 1, caracterizado porque está exento de agentes secuestrantes de los iones de calcio que tengan una constante de quelado con el ión de calcio mayor que 3 2x 3, en particular que tengan una constante de quelado con el ión calcio mayor que el ácido cítrico. 4. Enjuague bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque tiene un ph inferior o igual a 6.. Enjuague bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tiene un ph mayor o igual a Enjuague bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque tiene una concentración de iones calcio comprendido entre 1 9x 4 y 0 3 gramos por cada 0 ml de la disolución, preferiblemente 9 x 3 g/0ml. 7. Enjuague bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque tiene una concentración de iones flúor comprendido entre x 3 y 1 0 g por cada 0 ml de la disolución, preferiblemente g/0 ml

6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 ES Nº de solicitud: Fecha de presentación de la solicitud: Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 1 Int. Cl. 7 : A61K 7/18 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas X EP A1 (THE PROCTER & GAMBLE CO) , ejemplos; 1-7 reivindicaciones. X US A (DIXON, J.R. et al.) , columna, 1-7 líneas 12-17; ejemplos; reivindicaciones 1,4. A US A (MORTON et al.) , ejemplos; columna, 1-7 líneas Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud para las reivindicaciones nº: Fecha de realización del informe Examinador Página H. Aylagas Cancio 1/1