Reunión anual GEIPC 2016

Transcripción

1 Reunión anual GEIPC 2016 Tratamiento de las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa multirresistente y enterobacterias productoras de carbapenemasas Juan Pablo Horcajada Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital del Mar. Barcelona

2 Antibióticos con actividad antipseudomónica Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime Nuevas Cefalosporinas: ceftalozano-tazobactam Monobactam: aztreonam Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina Polimixinas: colistina Fosfomicina

3 Pseudomonas aeruginosa Multiresistente en el Hospital del Mar Mecanismos de resistencia Resistencia a los betalactámicos Hiperproducción de AmpC cromosómicas Bombas de expulsión Mex XY OprM Enzimas tipo OXA 1 y 2 Resistencia a quinolonas Por mutaciones en la Girasa (gyra) Y Topoisomerasa (parc) Reducción de la permeabilidad (perdida de las porinas o bomba de expulsión) Resistencia a aminoglicósidos Alteración permeabilidad Inactivación de enzimas (ANT 2 Ia - ANT 4 -IIb) Bombas de expulsión Mex XY OprM Resistencia a carbapenemicos Perdida de porina Opr D (imipenem) Bombas de expulsión (afectando aztreonam y meropenem y cefepime) Combinación de mecanismos cromosómicos Montero M. Tesis Doctoral 2012 Segura C et al Journal Microbiology Research 2012

4 Antibióticos con actividad antipseudomónica Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime Nuevas Cefalosporinas: ceftolozano-tazobactam Monobactam: aztreonam Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina Polimixinas: colistina Fosfomicina

5 Polimixina E Colistina Bactericida: unión al LPS y fosfolípidos de la membrana externa de los Gram negativos No activa frente a Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp

6 Tratamiento con COLISTINA de infecciones por P. aeruginosa multirresistente Total n = 121 Favourable Clinical response N (%) Crude Mortality N (%) Microbiological outcome N (%) Eradication Indeterminate Bacteremia (n=16) 10 (62.5) 6 (37.5) 7 (43.8) 3 (18.8) Pneumonia (n=20) 13 (65) 7 (35) 6 (30) 7 (35) Bronchial infection (n=59) 43 (72.9) 6 (10.2) 9 (15.3) 14 (23.7) Urinary (n=13) 11 (84.6) 1 (7.7) 3 (23.1) 4 (30.8) Skin and soft tissues (n=11) 8 (72.7) 0 5 (45.5) 3 (27.3) Otitis, (n=1) 1 (100) 0 1 (100) 0 Arthritis, (n=1) 1 (100) (100) 10 (8,3%) casos desarrollaron nefrotoxicidad Montero M, et al Infection 2009 Oct;37(5):461-5.

7 COLISTINA en infecciones por P. aeruginosa multirresistente: estudios comparativos Favours colistin Favours comparator Yavah et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 18 29

8 Metabolismo de la Colistina Couet W, et al. Clin Microbiol Infec 2012;18:30-9.

9 PK poblacional pacientes críticos Dosis de CMS de 3 MUI / 8h Gran variabilidad interindividual de niveles Cmax media: 2,3mcg/ml (subóptimas) t1/2: 14h de colistina PROPUESTA Dosis de Carga CMS: 9 millones UI Mantenimiento: 4,5 millones/12 h Plachouras, et al. AAC 2009

10 Propuesta de dosificación de Colistina en pacientes críticos Dosis de carga (MU CMS): = 1/15 x Css diana x peso (kg), con un tope de 9 MU Ejemplo: Paciente de 60 años: 0.06 x 2 x 60 = 8 MU CMS Dosis de mantenimiento: Css diana x (0.05 x CrCL + 1), con un tope de 9 MU/dia Ejemplo: Paciente con CrCl de 40: 2 x (0.05 x ) = 6 MU CMS/dia Garonzik et al AAC 2011

11 Concentración valle de colistina asociada a Nefrotoxicidad No nefrotox (día 7) (n=76) Nefrotox (día 7) (n=26) Age, years** (24-91) (41-84) Male sex 61 (80.3) 18 (69.2) Charlson Index** 4.12 (0-9) 5.5 (1-10) APACHE II** (2-28) (5-24) 0.88 Clinical status: -Severe sepsis -Shock 39 (51.3) 9 (34.6) (9.2) 1 (3.8) BMI (Kg/m 2 )** ( ) ( ) 0.26 CMS total dose (MU)** (5-465) 93.5 (20-442) 0.77 C min, mg/l* 1.01 ( ) 3.13 ( ) Aminoglycoside use 24 (31.6) 8 (30.8) 1 Vancomycin use 8 (10.5) 1 (3.8) NSAID use 11 (14.5) 22 (84.6) Loop diuretic use 31 (40.8) 15 (57.7) Other nephrotoxic drugs 17 (22.4) 4 (14.4) Sorlí L, et al. BMC Infect Dis 2013;13:380

12 Los niveles valle de colistina son predictivos de insuficiencia renal The breakpoints that better predict nephrotoxicity at day 7 and EOT were 3.33 mg/l (p 0.001) and 2.42 mg/l (p 0.001) respectively. Sorlí L, et al. BMC Infect Dis 2013;13:380

13 Validación del punto de corte de 2,42 mg/l (n = 64) Cminss 2.42 mg/l Cminss >2.42 mg/l p N = 57 N= 7 Nephrotoxicity at day 7 of treatment, n (%) 11 (19.3%) 5 (71.4%) Nephrotoxicity at the end of treatment, n (%) 18 (31,6%) 6 (85.7%) Days until nephrotoxicity onset*, mean (SD) 9.2 (1,1) 6.2 (0.8) 0.091* Cumulative CMS dose until nephrotoxicity onset (millions IU), mean (SD) 47.8 (24.8) 43.2 (12.8) * Mantel-Cox test A Cmin ss > 2.42 mg/l was the only predictive factor of nephrotoxicity in the multivariate analysis Luque S, Sorlí L, et al. 2nd International Polymixin Conference San Diego, September 22-24, Oral comunication

14 Combinaciones para el tratamiento de P. aeruginosa multirresistente: colistina + rifampicina Tymurkanyak et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 224

15 Combinaciones para el tratamiento de P. aeruginosa multirresistente: colistina + ceftazidima Colistina 6 mg/l Colistina 18 mg/l Ceftazidima Colistina 6 mg/l + Ceftazidima 50 mg/l Colistina 18 mg/l + Ceftazidima 50 mg/l Gunderson et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2003;47:905

16 Combinaciones para el tratamiento de P. aeruginosa multirresistente: colistina + doripemen Bergen et al. AAC 2011;55:5685

17 Metaanálisis: Combinaciones de polimixinas frente a BGN MDR 38 artículos y 15 abstracts de congresos 244 tests con 1050 aislados Estudios de letalidad Sinergias: A baumanii: meropenem 86%, imipenem 56% P. aeruginosa: meropenem 65%, imipenem 24% Doripemem sinergias: 88% A baumanii, 58% PAER, 59% KPn Muy bajas tasas de antagonismo Menor desarrollo de resistencias con combinaciones Zusman O, et al. 1st International Conference on Polymyxins 2013 Abstract P-17

18 Niveles de colistina y de colistimetato sódico en orina Luque S et al. 2nd Polymixin Conference, San Diego 2015

19 CMS and colistin concentrations were measured on two separate occasions within the plasma and epithelial lining fluid (ELF) of critically ill patients (n = 12) who had received 2 million international units (MIU) of CMS by aerosol delivery and then intravenous administration. The ELF colistin concentrations varied considerably (9.53 to mg/liter), but they were much higher than those in plasma (0.15 to 0.73 mg/liter) after aerosol delivery but not after intravenous administration of CMS. Following CMS aerosol delivery, 9% of the CMS dose reached the ELF, and only 1.4% was presystemically converted into colistin.

20 PK-PD analysis concluded that there was much higher antimicrobial efficacy after CMS aerosol delivery than after intravenous administration.

21 Ceftolozano - Actividad potente frente a P. aeruginosa con CMI 4-16 menor que CAZ - No se ve afectada por bombas de eflujo ni pérdida de porinas - Estable frente a betalactamasas Amp-C - + Tazobactam: actividad frente a BLEE y anaerobios - Eliminación urinaria 92%, ajustar dosis con CrCL < 50 ml/min. - Buena penetración pulmonar Zhanel GG, et al. Drugs 2014;74:31-51

22 P. aeruginosa MDR-XDR Mecanismos de resistencia Montero M. Tesis Doctoral 2012 Segura C et al Journal Microbiology Research 2012

23 Carbapenemasas Y también a oxi-imino-cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima) Pero coexisten con BLEE con frecuencia

24 Ceftazidima: activa in vitro e in vivo frente a OXA-48 Mimoz et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:

25 Aztreonam es activo in vitro frente a OXA-48, VIM y NDM Souli M, J Antimicrob Chemother 2011; 66: 611

26 Usar carbapenems? OXA: buenas tasas de sensibilidad a carbapenems VIM: Serie de Grecia: 67 cepas de K pneumoniae VIM 53 (79%) cepas con CMI <4mg/L para al menos un carbapenem IMP: Serie de Taiwan: 15 de 17 K. pneumoniae IMP CMI < 1mg/L merop KPC: más variabilidad geográfica. En Grecia hasta 32% CMI < 2mg/L a meropenem NDM: metallo-b-lactamasas: CMIs muy altas a carbapenems 3% con CMI de meropenem <2 mg/l Psichogiou et al JAC 2008;61:59 Yan JJ, et al. J Clin Microbiol 2001; 39: 4433 Kurnarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 597 Daikos et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1135

27 VIM CMI=0,125 CMI=2 CMI=4 CMI=32 Daikos et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 202

28 Carbapenems en monoterapia Análisis retrospectivo de publicaciones: 44 casos CRKP carbapenem en monoterapia, comparado con 22 sensibles Éxito terapéutico - 22 sensibles 73% - 32 con CMI 4 mg/l, 69% - 5 CMI = 8 mg/l, and 60% - 7 con CMI >8 mg/l. 29% These data indicate that carbapenems provide some therapeutic benefit against CPKP isolates when the MICs is <4 mg/l. Therefore, for clinical purposes, the carbapenem MICs should be reported as tested Daikos GL, Clin Microbiol Infect 2011

29 Revisión tratamiento de infecciones por K. pneumoniae productoras de carbapenemasas 9 estudios , Grecia 234 pacientes: 132 con VIM-type MBL y 102 KPC 215 bacteriemias 14 neumonías 5 otras infecciones 111 (47.5%) monoterapia, 82 (35%) combinación 41 (17.5%) tratamiento inapropiado Akova et al CMI :

30 Revisión tratamiento de infecciones por K. pneumoniae productoras de carbapenemasas Akova et al CMI :

31 Terapia combinada CRE: menor mortalidad Rodriguez-Baño J. et al. EIMC 2015

32 Daikos. AAC 2014;58:2322

33 Revisión estudios tratamiento enterobacterias productoras de carbapenemasas N= 907 ; 683 (75.3%) KPC, 188 (20.7%) VIM, 36 (4.0%) OXA bacteraemia primaria, 135 CIV bacteriemia, 198 neumonia, 96 UTI, 83 IAI, 56 otras inappropriate therapy monotherapy combination therapy p <0.05, excluding carbapenem Including carbapenem Tzouvelekis LS,. Clin Microbiol Infect May 29.

34 661 pacientes: 447 con bacteriemia JAC 2015 Jul;70(7):

35 661 pacientes: 214 sin bacteriemia JAC 2015 Jul;70(7):

36 Incidencia acumulada por 1000 pacientes Enterobacterias productoras de Carbapenemasas Hospital del Mar ,4 1,2 1,22 1 0,98 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,34 0,42 0,19 0, ,26 0 0,09 0,29 0,68 0,59 0,39 0,5 0,3 0,6 0, ,29 0,1

37 Enterobacterias - Carbapenemasas Hospital del Mar Tipo de carbapenemasa: metalobetalactamas tipo VIM Enterobacter cloacae, K. pneumoniae, K. oxytoca 74 episodios en 71 pacientes 39 infecciones y 33 colonizaciones Herida quirúrgica, 5, 13% ITU, 14, 35% Respiratorio, 4, 10% Catéter IV, 5, 13% Bacteriemia primaria, 3, 7% Piel y p blandas, 9, 22% Nuñez JM, Montero M, et al SEIMC 2012

38 Enterobacterias - Carbapenemasas Hospital del Mar Monoterapia en 24 casos (61.5%) Carbapenem 5 (20.8%) - Aminoglucósidos 3 (12.5%) Tigeciclina 4 (6.6%) - Fosfomicina 3 (12.5%) Ciprofloxacino 4 (16.6%) - Colistina 2 (8.3%) Tasa de mortalidad: 7/23 (30.4%) - Cotrimoxazol 2 (8.3%) Nuñez JM, Montero M, et al SEIMC 2012

39 Fosfomicina Actúa a nivel de la biosíntesis de la pared celular bacteriana por Inhibición de la formación del peptidoglicano Formulación para administración IV: fosfomicina disódica Aprobada para infecciones complicadas o graves urinarias y septicemias (combinado) Dosis recomendada 4 gramos cada 6-8 horas Excreción urinaria inalterada

40 Fosfomicina frente a productores de KPC Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:

41 Aminoglucósidos en monoterapia Revisión de 37 estudios comparativos (vs. betalactámicos o quinolonas) (26 de ITU). Eficacia similar que los comparadores en - mortalidad global (RR 1.11, 95%CI , 9 estudios, 503 pacientes) - fracaso terapéutico (RR 1.10, 95%CI , 32 estudios, 1890 pacientes) Mayor tasa de fracaso bacteriológico al final del tratamiento (RR 1.44, 95% CI , 27 estudios, 1668 pacientes). 1,878 bacteriemias: 816 beta-lactamicos, 442 tto combinado, 193 aminoglicósido. Tasas de moratlidad: 13, 15, y 23% P = ). Vidal L. JAC 2007 Leibovici AAC 1997

42 N = 50 JAC 2015; 70:

43 Posible algoritmo tratamiento enterobacterias CR Petrosillo et al. Expert Rev Anti Infec Ther 2013; 11:

44 Petrosillo et al. Expert Rev Anti Infec Ther 2013; 11:

45 Carbapenemasas: Tratamiento dirigido 1. Siempre mirar antibograma y consultar con MICRO 2. Si existe una MBL tipo VIM y es sensible a aztreonam: USAR (ojo co-existencia BLEE) 3. Meropenem: USAR DOSIS ALTAS, perfusión extendida Usar si CMI 8 mcg/ml 4. CMI Tige < 4 mcg/ml y colistina < 2 mcg/ml 5. Si ciprofloxacino, cotrimoxazol o aminoglucósidos SENSIBLES con buena CMI: USAR según foco y PK 6. Tener en cuenta el foco de infección y actuar en foco primario 45

46 Nuevas moléculas frente a CRE Morrll HJ, et al. Open Forum Infectious Diseases 2015;2(2):ofv050

47 Avibactam Inhibidor de betalactamasas incluyendo BLEE, amp-c y carbapenemasas serina-dependientes (KPC, OXA)

48 CAZ-AVI frente a aislados resistentes a ceftazidima Carmeli Y et al. ECCMID 2015 AbstractLBEV0061b

49 CONCLUSIONES Escasas alternativas para el manejo de infecciones por P. aeruginosa MDR Papel de la colistina. Nefrotoxicidad como factor limitante Terapias combinadas con colistina Papel del ceftolozano-tazobactam

50 CONCLUSIONES Diferentes carbapenemasas con diferente abordaje terapéutico. Microbiología! Diferencias geográficas Escasas series clínicas Terapia combinada. Carbapenem = backbone Valorar alternativas Papel de ceftazidima-avibactam

51 Gracias por vuestra atención Follow me on