LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

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1 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA 1ª Edición 2004; 2ª Edición 2011 Ángel R. Páyer Diagnóstico de LLC Expansión clonal de linfocitos B anormales en SP - linfocitos 5 x 10 9 /L - Linfocitos atípicos/inmaduros 55% - Expresión de CD5 y CD23 - Restricción de cadenas ligeras Κ ó λ - Expresión débil de CD20 y IgS Estadiaje de Rai-Binet (Anexo I) Factores pronósticos negativos en LCC Marcadores tradicionales.- Nuevos marcadores.- - Estadíos avanzados de Rai-Binet - Duplicación linfocitaria en < 12 meses - LDH y beta2-microglobulina - CD23 soluble elevada - Infiltración difusa de médula ósea - +12, del(11q) y del(17p) por FISH o cariotipos complejos - IGVH no mutada - Reordenamiento del gen VH ZAP-70+ ( 20%) - CD38+ ( 30%) La mayoría de los nuevos marcadores pronósticos han sido validados en estudios retrospectivos pero han sido aplicados en ensayos clínicos randomizados (Tabla 1). Estos hallazgos sugieren que estos factores de riesgo tienen impacto negativo en la supervivencia e, incluso, dirigen la estrategia del tratamiento como es el caso de LLC del(17p)+. 1

2 Tabla 1 Referencia TTO RC RG SLP SG CALGB F+R (Byrd,2006) ECOG F+ C (Grever,2007) LRF F +C (Catovsky,2007) NO NO IgVH,del(11q), del(17p) NO NO IgVH,del(11q), del(17p) del(11q), del(17p) del(11q), del(17p) IgVH,del(11q), del(17p) IgVH,del(11q), del(17p) nd nd Indicadores de inicio de tratamiento Enfermedad activa: sintomática o progresiva. Al menos uno de los siguientes criterios: 1. Evidencia de fallo progresivo medular por anemia y/o trombopenia 2. Esplenomegalia progresiva, sintomática o masiva (> 6 cm por drc izqdo) 3. Adenopatías progresivas, sintomáticos o masivos (al menos 10 cm de diámetro) 4. Linfocitosis progresiva e incremento de más del 50% en un período de 2 meses o duplicación linfocitaria en menos de 6 meses. En pacientes con una linfocitosis inicial de menos de 30 x 10 9 /L, el tiempo de duplicación linfocitaria no debería de considerarse como un simple parámetro para indicación de tratamiento. 5. Anemia autoinmune y/o trombopenia autoinmune resistente a corticoides u otro tratamiento estándar. 6. Síntomas constitucionales: Un mínimo de alguno de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: a. Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses b. Fatiga significativa (ECOG 2, incapacidad para trabajar o realizar actividades normales) c. Fiebre 38º C durante 2 ó más semanas sin infección intercurrente d. Sudoración nocturna > 1 mes sin infección intercurrente La hipogammaglobulinemia ó paraproteinemia asociada no son por sí mismos indicación para iniciar tratamiento aunque su seguimiento es útil si se trata. La linfocitosis absoluta como indicador aislado tampoco debería ser un criterio de tratamiento. 2

3 Definición de respuesta según IWCLL 08 (Hallek et al, 2008) Parámetro RC RP EP Grupo A Adenopatías** Ninguna>1.5cm 50% 50% Hepatomegalia No 50% 50% Esplenomegalia No 50% 50% Linfocitos(SP) <4 x 10 9 /L 50% basal 50% basal Médula Normocelular <30% linfocitos No nódulos linfoides B Hipocelular: RCi* Reducción 50% de infiltración medular ó nódulos linfoides B Grupo B Plaquetas >100 x 10 9 /L >100 x 10 9 /L ó 50% basal Hemoglobina >11 g/dl >11 g/dl ó 50% basal Neutrófilos >1.5 x 10 9 /L >1.5 x 10 9 /L ó > 50% mejoría desde basal 50% desde basal 2 g/dl desde basal RC: Remisión completa, debe reunir todos los criterios sin síntomas relacionados con LLC RP: Respuesta parcial, al menos 2 criterios del grupo A y un criterio del grupo B RPn: RC con presencia de nódulos linfoides B EP: Enfermedad progresiva, al menos un criterio del grupo A ó B. *RCi: RC incompleta, reúne todos los criterios de RC pero persiste anemia, trombopenia o neutropenia relacionada a toxicidad por drogas. ** Por examen físico, no por TAC. Enfermedad estable: pacientes que no alcanzado una RC ó RP y que no reúne criterios de enfermedad progresiva (lo cual es equivalente a no respuesta) Evaluación EMR: Tiene impacto pronóstico. EMR detectable predice recaída y más corta supervivencia y SLP. En el estudio alemán CLL8, en la rama FCR una EMR por debajo de 10-4 se correlaciona con una más larga SLP. También confirmado con alemtuzumab como consolidación (Moraton et al, 2005) Evaluación de la REMISIÓN COMPLETA: se hará a los 2 meses de finalizar el tratamiento 3

4 Evaluación pretratamiento en pacientes con LCC P Estudio Diagnóstico Hemograma, fórmula leucocitaria, examen SP Inmunofenotipo (SP): panel LLC que incluya CD38 Estudios pretratamiento Historia clínica, ECOG, Comorbilidades Exploración física: medición adenopatías y organomegalias Hemograma con fórmula leucocitaria; reticulocitos Aspirado/biopsia ósea Bioquímica general (LDH,PFH,PFR)/β2-microglobulina TAD. Si +, estudio completo Proteinograma e IF(si CM) y dosificación de Igs Rx tórax (2p) Estado enfermedad infecciosa (VIH, CMV, EVB, Hepatotropos) Estudios adicionales Citogenética y FISH: del(13q), del(11q), +12 y del(17p)/p53 Estado mutacional IgVH, ZAP-70 Ecografía abdominal TAC, RNM, PET Práctica general Siempre Siempre Siempre Siempre Siempre Opcional Siempre Siempre Siempre Siempre Siempre Deseable Deseable Posible No, generalmente Consideraciones generales: - Antes de iniciar un tratamiento, la evaluación para la infección por VHB y VHC es obligada. Los pacientes con hepatitis B crónica deberían recibir lamivudina 100 mg/día para prevenir reactivación de VHB. - Pacientes que serán sometidos a tratamientos asociados a reactivación de CMV como alemtuzumab ó alotph, es obligado el screening de CMV. - Pacientes VIH+ deben de tener una consideración especial dados los potenciales riesgos de inmunosupresión con los tratamientos antileucémicos y mielosupresión asociados al tratamiento retroviral. - Los estudios citogenéticos y/o moleculares se realizarán valorando variables como la edad ó la intención de tratar. - El aspirado/bo no es requerido para el diagnóstico. En el caso de citopenias es útil para evaluar una causa central o periférica. - El TAC sería aconsejable en aquellos pacientes con alto riesgo de progresión, particularmente pacientes con del(17p) ó del(11q) que cursan frecuentemente con adenopatías retroperitoneales. 4

5 TRATAMIENTO 1º LÍNEA: PACIENTES NO TRATADOS En pacientes asintomáticos y estadíos precoces no está indicado tratar, incluso, con marcadores pronósticos peyorativos. Más de 2000 pacientes han sido incluidos en distintos ensayos clínicos con agentes alquilantes y en metaanálisis de esos estudios han demostrado que no se obtiene beneficio en la supervivencia (Delgado et al, 2009; Gribben et al, 2010). Por tanto, no tratar salvo que se incluyan en ensayos clínicos. Actualmente, varios en curso con nuevas drogas en LLC-alto riesgo. En aquellos pacientes sintomáticos con intención de tratar, en la planificación del tratamiento, atenderemos a dos premisas: estado general (ECOG) /comorbilidades y presencia o no de mutaciones p53/del(17p) con independencia de la edad cronológica. La distribución por edades de LLC se estima en el 25% < 65 años, 31% años y 44% > 75 años. 1.- LLC estado general favorable sin comorbilidades/del(17p)- Quimioinmunoterapia Es el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes con < 70 años El esquema de elección actualmente es FCR con indicación aprobada. Este esquema ha mostrado su superioridad frente a FC en términos de tasas de RC, SLP y SG en el ensayo randomizado (CCL8) del grupo alemán GCLLSG (Hallek et al, 2009)(tabla 2) Tabla 2 Esquema N RC % RP% RG% SLP (m) SG (3 a) Mediana % FC FC-R (p<0.01) 6 ciclos/28 días. Mediana seguimiento: 37.7 meses (p<0.01) 51.8 (p<0.01) 87.5 (p=0.02) Ha mostrado eficacia en los subgrupos de pacientes con del(11q), del(13q) y trisomía 12.No eficacia en pacientes con del(17p). Por otro lado, FCR alcanzaba más frecuentemente niveles de EMR < 10 4 que FC y se traducía en SLP más largas. Este estudio demuestra la importancia de alcanzar RC y la erradicación de EMR dado que estos pacientes tenían una duración más larga de las respuestas y mayor SLP. En la rama de RFC, más episodios de neutropenia que no se tradujeron en mayor tasa de infecciones. Los factores predictivos más fuertes para fallo de tratamiento fueron la presencia de del(17p), FC (versus FCR) y β2- microglobulina. 5

6 El grupo del MDAAC han publicado resultados a 6 años con FCR: RG 95%, RC 72% y RP23%; SLP 51% sin plateau y SG 77% (Criterios de respuesta del NCI-WG 96). El tratamiento con FCR emergía como el más fuerte predictor de supervivencia. La beta2-microglobulina, edad > 70 años y del(17p) marcaban mal pronóstico (Tam et al, 2008) Variantes de FCR han sido exploradas. Recientemente, han sido publicado los resultados del ensayo fase II con el esquema R-FMC x 6 en términos de respuestas valorando EMR (Bosch et al, 2009). En 72 pacientes evaluados, las RG fueron del 93% con RC 82% (EMR negativa 46% y 36% EMR+) y RP 11%. En 13% de los casos, hubo neutropenia severa con baja tasa de infecciones severas. Impacto negativo de B2-microglobulina y del(17p). No hay datos en duración de la respuesta ni supervivencia. Este esquema es atractivo en este grupo de pacientes siendo necesarios estudios randomizados. Otra alternativa explorada fue la sustitución de la fludarabina por la pentostatina (PC-R) para reducir la mielotoxicidad. En un estudio randomizado fase III comparando FCR vs PCR en LLC no tratados, no mostró diferencias significativas en cuanto a SG ni respuestas. Tampoco mostró diferencias significativas en cuanto a tasas de infección en los dos brazos (31% en FCR vs 34% en PCR) (Reynolds et al, 2008). Otro punto de interés son los resultados obtenidos en la combinación de bendamustina y rituximab (BR) en este grupo de pacientes a partir del ensayo fase II del grupo alemán (Fischer et al, 2009). Tratamiento especificado en anexo II. En 117 pacientes no tratados sintomáticos, 90% en estadíos B y C de Binet. Con una mediana de seguimiento de 15.4 meses, los resultados fueron: RG: 90.8% (RC 32.7% y RP 58.2%). No hubo casos con enfermedad progresiva. Después de 18 meses, 75.8% de los pacientes todavía están en remisión y la mediana de SLP no ha sido alcanzada. Mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 2.6%. Infecciones severas en un 5% de los casos. En cuanto al estatus citogenético, fue favorable para los subgrupos con trisomía 12 y del(11q) (RG: 89.5% y 90.5%, respectivamente). Menos favorable para los casos del(17p) (42%). En tabla 3, se comparan con los resultados de FCR. Tabla 3 Esquema N RC% RP% RG% SLP(m) SG % BR No 85 (15.4 m) alcanzada FCR (3 a) Actualmente, se están comparando en un estudio aleotorizado FCR vs BR en 1ª línea por el grupo alemán. Recomendado en las guías alemanas (DGHO) y NCCN/2011 6

7 Alemtuzumab El Grupo de Trabajo de LLC (Österborg et al, 2009) establece las siguientes recomendaciones de alemtuzumab en 1º línea distintas a del(17p): - Pacientes jóvenes en situaciones que contraindiquen FCR (p.e., insuficiencia renal) - Pacientes con pancitopenia debido a fallo medular. - Pacientes con AHAI ó trombopenia autoinmune. Casos refractarios al tratamiento convencional han descrito la eficacia de alemtuzumab con el esquema habitual de 12 semanas. Alemtuzumab debe considerarse una opción para pacientes que al diagnóstico presenten anemia o trombopenia autoinmune cuando se necesite tratar la LLC. - Pacientes > 65 años con buen estado general. En primera línea es efectiva y segura según los datos derivados del ensayo de Hillmen et al (2007). En 53 pacientes, se lograban unas RG del 76% con una toxicidad tolerable. A considerar en pacientes mayores si el objetivo es lograr una remisión de la enfermedad o si tiene un curso agresivo. 2. LLC estado general favorable sin/con comorbilidades y del(17p)+ Alemtuzumab LLC con del(17p)/mutaciones p53 se presentan en un 10% de los pacientes y se asocian a rápida progresión de la enfermedad, pobres respuestas a esquemas basados en fludarabina y escasas supervivencias. En este grupo de pacientes es mandatorio la búsqueda de donantes HLA-id al diagnóstico para un alotph sin demora especialmente a pacientes jóvenes (edad < 65 años), previo un tratamiento debulky. El tratamiento indicado y aprobado de 1ª línea en este subgrupo de pacientes es alemtuzumab (anti-cd52)(esquema de tratamiento y manejo en anexo). Tiene actividad cuando la enfermedad está confinada en SP y MO y no cuando cursan con adenopatías bulky, no conociéndose la causa de esta circunstancia. La mayoría de los datos con alemtuzumab están referidos a LLC refractarias por su eficacia y en primera línea las series son escasas. En este sentido, sólo hay un estudio randomizado fase III publicado comparando alemtuzumab y clorambucil en 1ª línea (n= 297) El esquema de alemtuzumab fue el estándar y clorambucil a dosis de 40 mg/m 2 / 28 días hasta 12 meses. Las RG y RC fueron superiores en la rama de alemtuzumab (83 y 24% vs 55 y 2%, p<0001). La SLP fue de 14.6 meses y la mediana a un próximo tratamiento también fue superior (23.3 meses vs 7

8 14.7 meses). La SG no alcanzada. Infección sintomática por CMV del 15.6% sin mortalidad. Por tanto, alemtuzumab ha mostrado superioridad a clorambucil (Hillmen et al, 2007). En el análisis del subgrupo de pacientes con del(17p) (n=21), la RG fue del 64% y SLP de 11 meses. Combinaciones con alemtuzumab Alemtuzumab + Rituximab.-Está siendo investigado la adicción de rituximab en pacientes de alto riesgo, entre ellos aquellos con del(17p). Zent et al (2007) y Franfurt et al (2007) con 27 y 11 pacientes logran unas RG de 93% y 100%, RC 44% y 72%, respectivamente. En el primero, el tiempo a progresión es de 14.4 meses y en el 2º, la mediana de duración de la respuesta no fue alcanzada. La toxicidad fue mínima y tolerable. El impacto en la supervivencia no está clara y permanece ser demostrada en estudios prospectivos aunque la eficacia de A+R es superior, bien tolerado y toxicidades aceptables. Alemtuzumab + ADMP (altas dosis de metilprednisolona) (CAM-PRED) por el grupo inglés (Petitt et al, 2006). El esquema de A fue el habitual y ADMP 1 g/m2 (1-5)/28 días hasta 4 ciclos. 5 LLC agresivos p53+ (2 no tratados) con masas bulky. Resultados: 3 RC, 1RPn, 1RP. La mediana de progresión fue de 9 meses (4-18 meses). Todos tuvieron infecciones, resueltas. Toxicidad transitoria hematológica. Puede ser una combinación útil en pacientes del(17)+ con adenopatías bulky, recomendándose esta combinación en estos pacientes (Gribben, 2010) Otras variantes exploradas en 1ª línea son: CFAR del MDCCA (Wierda et al, 2009). Añade a FCR, alemtuzumab. Los resultados son comparables a control histórico tratados con FCR en términos de SG y SLP. Por último, el grupo francés, comparó FC+ A vs FCR. Se abandonó la rama de FCA por su alta toxicidad (Leprete et al, 2009). Comentarios a las combinaciones de Alemtuzumab No recomendable fuera de ensayos clínicos Indicación individualizada 3. LLC estado general desfavorable con comorbilidades y del(17p)- En este grupo de pacientes el objetivo del tratamiento respuesta con mínima toxicidad. deberá conseguir la máxima El abordaje terapéutico es variable y deberá ser individualizado. En la tabla 4 se especifican distintos esquemas de tratamiento en monoterapia y combinaciones 8

9 Tabla 4 Referencia Esquema N RC % MONOTERAPIA Eichhorst (GCLLSG) (2009) Hillmen (2007) Knauff (2009) COMBINACIONES Woyach(CALGB) (2009) Foon (Pittsburg) (2009) Hillmen (2009) Flinn (ECOG) (2007) Monoterapia F CLB A CLB B CLB Clorambucil es hoy un tratamiento considerado en este grupo de pacientes por su perfil poco tóxico, cómodo y de bajo coste aunque se obtienen escasas respuestas completas y, además, asociado a mielodisplasia y LAMs. Distintos ensayos randomizados con diferentes drogas se han estudiado para mejorar los resultados de clorambucil en primera línea. Fludarabina es un tratamiento muy utilizado y más activo que clorambucil. La formulación oral de 5 días se ha mostrado segura y cómoda en este grupo de pacientes (Ver anexo)(shustik C, 2010). Si bien, en pacientes mayores de 65 años no tratados fludarabina mostró ventaja en términos de RC y RG comparado con clorambucil, no lo fue ni en SLP ni SG (Eichhorst et al, 2009). Bendamustina en monoterapia se ha consolidado como una buena opción por los resultados tras el estudio randomizado en LLC avanzadas con CLB (Knauff et al, 2009). Serie de 319 pacientes con una mediana de edad de 66 años con una mediana de seguimiento de 35 meses. Esquema de tratamiento en anexos. Bendamustina fue significativamente superior a CLB en cuanto a la tasa de RC, duración de la respuesta y SLP (ver tabla). Su perfil de seguridad es aceptable con un 8% de infecciones severas. En España, está aprobado en 1ª línea en pacientes en los que nos es adecuada una quimioterapia con fludarabina (p.ej., insuficiencia renal ó anemia hemolítica)(ficha técnica de Levact) RG % SLP/SG (m) 19/46* 18/64* 14.6/NA 11.7/ 22/nd 8/nd FR /84* ( 8 a) FCR nd/nd LITE CLB-R nd/nd FC F NA: No alcanzada; nd: no datos;* Mediana (meses) /79% 19. (2 a) 9

10 Alemtuzumab (Comentada en apartado anterior) Combinaciones Esquemas tipo COP/CHOP son ineficaces. Dos estudios aleatorizados prospectivos del grupo francés comparando fludarabina con esquemas tipo COP ó CHOP, mostraron ventajas en término de respuestas pero no en SLP ni en SG (Johnson et al, 1996; Leporrier et al, 2001). Fludarabina + Ciclofosfamida. 3 ensayos randomizados muestran que FC mejora a F en RC, RG, SLP y sin añadir toxicidad (Flinn et al, 2007). El grupo alemán GCLLSG confirmó ventaja en SG en pacientes de bajo riesgo. Fludarabina +Rituximab. Administrada de forma concurrente lograban unas RG del 90% con unas RC 38%.Con una mediana de seguimiento de 92 meses (60-107), la mediana de SG y SLP fueron de 84 y 32 meses. Comparado con series históricas con F se obtenían ventajas en SLP y SG (Byrd et al, 2005; Woyach et al, 2009). No hay estudios randomizados que lo comparen con FCR. Por lo tanto, puede ser una buena alternativa de tratamiento. Un intento de disminuir la toxicidad en este grupo de pacientes manteniendo la eficacia del esquema FCR es el llamado FCR-lite Reduce dosis de fludarabina y rituximab y añade una dosis de rituximab en el día 15 y mantenimiento cada 3 meses hasta progresión (ver anexo)(foon et al, 2009). Se evaluaron 50 pacientes no tratados, con una mediana de edad de 58 (36-85). Las tasas de RC fueron del 79% con una RG del 100%. Con una mediana de seguimiento de 2.4 años, todos mantenían la RC salvo uno. Se registró una incidencia de neutropenias severas del 13%, muy inferior al FCR (51%). No eficaz en los pacientes con del(17p). No hay datos en la SG todavía. Puede ser un esquema interesante en estos pacientes. CLB + R. Estudio fase II del grupo inglés para pacientes mayores con 50 pacientes estudiados con esquema de rituximab clásico + CLB a 10 mg/m 2 /7 días x6/28 días. Logran RG del 84%, la mayoría RP. Bien tolerado y dirigido a edades mayores. No datos de supervivencia (Hillmen et al, 2009). Ensayos en curso para este grupo de pacientes con las combinaciones: Clb+R, Clb +O, B + GA101 y ensayos randomizados del GCLLSG: CLB vs CLB+R vs CLB + GA101. La dosis usada en este estudio es CLB es de 0,5 mg/kg/15 días y la dosis convencional de rituximab. 10

11 CONCLUSIONES: LLC en 1ª línea - FCR : estandar en LLC fit /del(17p)-; BR en situaciones especiales - A en del(17p)+ y otras situaciones especiales - CLB = F - F mejor que COP/CHOP - FR mejor que F - FC mejor que F - B mejor CLB - A mejor que CLB - FCR mejor que FC - FCR = PCR (también aconsejable) - Considerar: CLB-R; FCR-lite en pacientes no fit - Si FCR es superior a FR, R-FCM, FCR-LITE, Alemtuzumab?(No ensayos aleotorizados). FCR vs BR (Ensayo en curso) - R-FCM no parece superior a FCR (no estudios randomizados) Mantenimiento Rituximab en mantenimiento: no datos concluyentes aunque parece que ofrece ventajas en alargar la duración de la respuesta. Ensayos en curso. No indicada actualmente Alemtuzumab en consolidación/mantenimiento: No indicado fuera de ensayos clínicos. Ventaja en mantener una EMR negativa. Añade toxicidad inaceptable 11

12 LLC refractaria ó recaídas Definición de respuestas y fallos a tratamiento, según IWCLL 2008 (Hallek et al, 2008) Respuestas son las que se consideran clínicamente beneficiosas, incluyendo RC y RP. Todas las demás (EE, EP ó muertes) son fallos de tratamiento. Recaída: Definida como un paciente que ha alcanzado RC ó RP pero en un período de 6 meses ó más se demuestra progresión de la enfermedad. Enfermedad refractaria: Definida como un fallo a tratamiento ó progresión de enfermedad en los 6 meses desde el último tratamiento (LLC alto riesgo) ALGORITMO DE TRABAJO ANTE LLC REFRACTARIA LLC REFRACTARIA CONFIRMAR DIAGNÓSTICO LLC Considerar FASE LEUCEMICA DE LNH TRANSFORMACION (Richter) - Edad Manejo específico - Tratamientos anteriores Resistencia alquilantes F-sensibles F-resistentes - Estado General (ECOG) - Comorbilidades - Factores pronósticos (en especial, del(17p)) - Búsqueda de donante HLA idéntico 12

13 Se establecen unos criterios de consenso de actuación según el momento de la recaída: >12 meses de la 1ª línea < 12 meses de la 1ª línea Repetir la 1ª línea REFRACTARIEDAD Proponer nuevo tratamiento Las estrategias para un paciente refractario son variadas y dependerá de lo que queramos conseguir. Aquellos pacientes fuertemente pretratados con importante comorbilidad y mal estado general un planteamiento paliativo es la más razonable. Tratamientos de rescate (tabla 5) Quimioinmunoterapia FCR vs FC.-En el estudio randomizado de 552 pacientes del estudio REACH, demostró que los pacientes que recaen tras recibir tratamientos con alquilantes, combinaciones de alquilantes ó F sólo, la adición de rituximab mejora las RG y la mediana de SLP en 10 meses con respecto al grupo de FC (ver tabla). Fue consistente en estadíos avanzados, del(11q) y no mutados (Robak et al, 2009). Asimismo, el grupo del MADCC concluye que aquellos pacientes pretratados con rituximab y recaen se pueden beneficiar de retrataminento con el mismo esquema logrando RG 72%, RC 31% y SLP superiores a los que no habían recibido rituximab. Tienen mejores respuestas los pacientes F-sensibles a la 1ª línea (RG 79%, RC 36%) (Wierda et al, 2006) FCM.- El grupo español testó esta combinación como tratamiento de rescate logrando unas RC 50% con una mediana SLP de 19 meses. Toxicidades: Infecciones 8%, neutropenias 63%.(Bosch et al, 2002). No estudios asociados a rituximab. Por tanto, pacientes F-sensibles que recaen se pueden beneficiar de un retratamiento con regímenes tipo FCR BR.- En el registro del grupo alemán de 82 pacientes, de los 62 evaluables se logran unas RG 77.4% con unas RC de 14% y RP 62.9% con un buen perfil de seguridad. No datos de supervivencia (Fisher et al, 2008). Actualmente, reclutando pacientes en ensayos fase II. En las guías de la NCCN 11 se recomienda el uso de bendamustina (en monoterapia o en combinación con rituximab) en pacientes e recaída temprana en pacientes con > 70 años y 13

14 adultos de cualquier edad sin comorbilidades significativas que puedad tolerar tratamientos con análogos de purinas) ADMP + R.- Dos estudios con escasos pacientes logran unas RG 93% con RC 14-38% con buenas SLP y SG. Buena tolerancia (Castro et al, 2008; Dunkarwalla et al, 2008) Tabla 5. Tratamientos de rescate Referencia TTO N RC% RG% SLP* SG* Robak FC (2010)REACH Robak FCR NA (2010)REACH Bosch FCM (2002) Castro ADMP+R NA (2008) Dungarwalla ADMP+ R (2008) Fisher BR nd nd (2008) *Mediana en meses; NA: Mediana no alcanzada; nd: No datos Alemtuzumab y combinaciones (tabla 6) Monoterapia Alemtuzumab.-Tiene indicación para LLC F-refractarias/recaídas y para pacientes con del(17p). En este último subgrupo, actualmente no tenemos otra alternativa igual de eficaz o superior. Combinaciones A+F.- El grupo alemán en 36 LLC F-retractarías consigue unas RG del 83% con RC 30%.Para los pacientes que consiguen RC la mediana de SG no es alcanzada y la SLP de 21.9 meses. Mielosupresión con neutropenias severas en un 26%; 2 pacientes fallecidos por infecciones fúngicas (Elter et al, 2005) A+R.- Esta asociación tiene cierta actividad en LLC F-refractarias. En la serie del MDACC, hay unas RG del 63%. Alta incidencia de toxicidad infecciosa: 51% de infecciones, 17% CMV sintomáticas y 13% de FUO. (Faderl, 2003) 14

15 A+ ADMP.- Comentado anteriormente. Buena opción en pacientes del(17p). Alta tasa de infecciones (41%). Reactivación CMV sintomática similar a alemtuzumab en monoterapia (15%) (Pettit et al, 2006; EHA 2009) Tabla 6. Tratamiento de rescate con alemtuzumab Referencia TTO N RC% RG% SLPm SG m (med) Keating (2002) Moreton (2005) Stilgenbauer (2009) Elter (2005) Faderl (2003) LLC del(17p) Lozanski (2004) Stilgenbauer (2009) Petitt (2006) Petiit (2009-EHA) NA: No alcanzada A A (F-sens y refr) A (F-refr) FA (F-refr) A+R (F-refr) NA (RC) NA (RC si EMR-) A Nd del(17p) A A+ADMP del(17p) bulky 5 RC=3 RP=2 100 Todos progresan en 9 meses (4-18) A+ ADMP (21% fueron a alotph) 15

16 TRASPLANTE HEMATOPOYETICO en LLC El alotph es la única modalidad con potencial curativa en pacientes con LLC debido al efecto demostrado de injerto-vs-llc y que, además, revierte factores mal pronóstico. En la mayoría de las series, se observa plateau permaneciendo vivos y libres de enfermedad entre un 40-60% de los pacientes a los 3 a 6 años del trasplante. Desafortunadamente, su indicación está limitada por la edad avanzada de la mayoría de los pacientes (un 30% de los casos de LLC se diagnostica con menos de 65 años) y alta mortalidad relacionada con el trasplante. Los regímenes de intensidad reducida (IR) han permitido reducir la mortalidad e incrementar la edad del trasplante siendo este procedimiento la indicación más asentada en la actualidad. En líneas generales, se debe considerar un alotph-ir a pacientes hasta 65 años. Por otra parte, no hay estudios randomizados que comparen el alotph con los nuevos tratamientos aunque, estudios retrospectivos, revelan ventaja en supervivencia en LLC de alto riesgo sometidos a alotph-ir (Delgado et al, 2009) Con respecto al régimen de acondicionamiento, tres estudios retrospectivos concluyen que el alotph-ir tienen una menor MRT aunque mayor tendencia a las recaídas con respecto a regímenes mieloablativos convencionales pero sin diferencias significativas en términos de SLP y RG (Dreger et al, 2005; Sorror et al, 2008; McClune et al, 2009, Michallet et al, 2009). El alotph-ir está asociada con una MRT entre un 16-34%, SLP 34-67% y SG 48-72% dependiendo del régimen de acondicionamiento y seguimiento (ver tabla). Las tasas de recaídas varían desde un 20% hasta un 38% a los 3 ó 5 años según las series (tabla 7) alotph-ir en LLC (tabla 7) Referencia N Sorror (2008) Khouri (2007) Dreger (2008) Delgado (2008) Delgado (2008) Schetelig (2003) Brown (2006) Régimen Edad (mediana) MRT % 82 Flu-ICTBD (5 a) 39 Flu-Cy-RTX (4 a) 90 Flu-Cy /- ATG (3 a) 21 Flu-Mel (3 a) 41 Flu-Mel Alem (3 a) 30 Flu-Bu ATG (2 a) 43 Flu-Bu (2 a) EICHa % EICHc % SG SLP% 55 DE 66 DNE 49 DE 53 DNE (5 a) (4 a) (3 a) (3 a) (3 a) (2 a) (2 a) 16

17 Los factores con mayor impacto sobre la SG son la presencia de comorbilidades, el estado de la enfermedad (mejor en RC/RP, quimiosensible y no bulky) y compatibilidad HLA (peor en DNE con disparidad HLA). En el estudio retrospectivo del grupo EBMT, en 44 LLC del(17p) sometidos a alotph, la mayoría de IR (89%), logran una SLP y SG de 37 y 44% a los 3 años. La tasa de recaídas a los 4 años fue del 34%. 9 pacientes sin recaídas con más de 4 años de seguimiento (Schetelig et al, 2008) Es importante conocer que hasta un 13.5% de los parientes de primer grado de pacientes con LLC cursan con poblaciones monoclonales idénticas. Por tanto, se debe estudiar el inmunofenotipo por citometría de flujo a todo potencial donante emparentado HLA-idéntico para descartar esta posibilidad (Bosch et al, 2006) Considerar el alotph en los pacientes que sean candidatos tan pronto como sea posible, evitando líneas de tratamiento sucesivas innecesarias que añadan toxicidad o situaciones de refractariedad así como transformación de la enfermedad. Indicaciones de alotph según los criterios de consenso EBMT (Dreger et al, 2007) Pacientes < 65 años candidatos previamente tratados con criterios de LLC-riesgo desfavorable: - LLC refractarios ó recaídas tempranas (< 1 año) a esquemas con fludarabina. - Recaídas (entre los 2 años) después de tratamientos basados en fludarabina o trasplante autólogo - LLC con deleciones 17p13/mutaciones p53 con necesidad de tratar - Sdme de Richter Nuevas estrategias que incorporen un tratamiento de mantenimiento con inmunomodulares (lenalidomida) para el control de la enfermedad post-trasplante se están valorando. AutoTPH.- Está claramente demostrado que no es efectivo en pacientes con del(17p)/p53. En LLC refractaria que no alcance la RC, el papel del autotph es muy limitado. Dos estudios randomizados comparando autotph en fases tempranas de recaída vs observación han demostrado que el autotph incrementa la SLP pero no la SG. Estudio N Edad Status SLP SG Fase III,rand Sutton (2009) EBMT,III,rand Michallet ( 2009) º RC Auto 78,7% Obs 31.3% (3 años) 223 Nd Progresiva 1-2 recaída 17 Auto 65% Obs 48% (5 años) 98% 97,5% (3 años) 92% 91% (5 años)

18 El grupo español analizan 72 LLC con una mediana de edad de 52 años que fueron al autotph en 1ªRC 36%, 2ªRC 15% y quimiosensibilidad 49%.Los resultados a los 10 años, la SG es del 49%, recidiva 38% y SLE 32%. El estado de la enfermedad en el momento del TPH fue el factor pronóstico más importante (Oliveira, Lugano 2008) No hay estudios randomizados que comparen autotph con nuevas modalidades de rescate. Conclusiones al autotph Pacientes refractarios/recaída en RC tras un tratamiento de rescate sin donante, se puede considerar tratamiento de consolidación con autotph Si tras un autotph recaen y hay donante disponible considerar un alotph-ir Nuevos tratamientos en LLC Inmunomoduladores: Lenalidomida Induce respuestas en LLC Como agente único, a dosis bajas de 5 mg/día de inicio y escalada de dosis según tolerancia hasta 25 mg,se obtienen RG 52% y RP 45% (n=35). Efectos secundarios relacionados con lenalidomida son el síndrome `tumor flare, menos frecuente a dosis bajas (Ferrajoli et al, 2008a). En LLC refractarias, a dosis de 10 mg/día x 21d cada 28 días, se logran unas RG 32% (RC 7%, RP25%)(n=44). El 73% de los pacientes están vivos con una mediana de supervivencia de 14 meses. Los que alcanzan RC no han progresado. El efecto secundario más común es la mielosupresión siendo la dosis media mejor tolerada la de 10 mg. Síndrome tumor flare del 8% de la serie (Ferrajoli et al, 2008b). Ensayos en curso estudian la asociación con rituximab en LLC en recaídas que puede ser una buena opción y en 1ª línea comparándolo con CBL. Actualmente, también se investiga su papel en mantenimiento tras 1º línea con un F-esquema. Flavopiridol (Alcocivid).- Inhibidor kinasa dependiente de ciclina. Induce apoptosis. En el estudio de Phelps et al (2009), en 52 LLC refractarias, se lograban una RP 40% con una SLP de 12 meses. En un 39% de los casos con del(17p) se obtenían RP. Nuevos anticuerpos monoclonales - Lumiliximab.- Ac Mo anti CD23. En LLC en recaída (n= 31) asociada a FCR ofrece unas RG 65% con RC 52%, superiores a controles históricos tratadas con FCR sólo. Con una mediana de seguimiento de 17.1 meses, la SLP fue de 19.3 meses y para los respondedores completos de de 30.4 meses. Perfil de toxicidad similar a FCR. (Byrd et 18

19 al,2010). Por tanto, se observan un alto % de RC, incluso en pacientes de alto riesgo. Un ensayo fase III en curso randomiza FCR vs FCR + lumiliximab. - Ofatumumab.- Anti CD20 humanizado con lisis celular mediada por complemento (tipo I) y citotoxicicad por células Ac-dependiente. En el análisis de 138 LLC refractarios a F/A ó F-refractarios con masas bulky, las RG fueron 58% y 47%, respectivamente; la mayoría parciales. La mediana de SG en los pacientes respondedores no fue alcanzada (Wierda et al, 2010). Estudios fase II con FC (Se adjunta guía de manejo) - GA101.- Ac anticd20 tipo II humanizado con propiedades de apoptosis y citotoxidad celular dependiente de anticuerpo. Eficacia en LLC refractaria/recaídas en ensayos fase I con respuestas rápidas y sostenidas (n=13): RG 61%, RP 53%,RC 8%. Dosis-eficacia en estudio y con buen perfil de seguridad (Datos ASH 2009) Ensayos fase II/III (CLB vs CLB+R vs CLB + GA101) - Otros anticuerpos: veltuxumab, epratuzumab, apolizumab, milatuzumab, dacetuzumab: ensayos en fase inicial (Quintas-Cardama et al, 2010) Antagonistas bcl-2 - ABT263.- Inhibidor de la proteína bcl-2. Fármaco oral en fase I/II. En 29 pacientes refractarios induce RP 58% con duración de la respuesta de más de 9 meses. Activa frente a del(17p). Efectos secundarios son la trombopenia y gastrointestinales (Datos ASH 2009) - Oblimersen (OBL). Oligonucleótido antisentido que desregula la proteína bcl- 2. En un estudio randomizado fase III que compara FC-OBL (n=120) vs FC (n=121) en LLC refractarias, mostraba superioridad en % de RC(17 vs 7) y éstos tenían mayor duración de la respuesta permaneciendo vivos el 45% de los pacientes a los 5 años (O Brien et al, 2009) - Obatoclax mesilato (GX10-070).- Pan-bcl-2. Ensayos fase I ANEXO II: se proponen los algoritmos de tratamiento en LLC primera línea y en recaídas/refractariedad. ANEXO III: Esquemas de tratamiento 19

20 ANEXOS 20

21 ANEXO I Sistemas de estadiaje SISTEMA DE RAI ESTADIO DESCRIPCION RIESGO SG años 0 Linfocitosis (SP/MO) Bueno >10 I Adenopatías Intermedio 7 II Hepatomegalia Intermedio Esplenomegalia III* Hbna < 11 g/ddl Alto IV* Plaquetas <100 x10 9 /L Alto *no inmunes SISTEMA DE BINET ESTADIO DESCRIPCION SG años A 12 B C < 3 áreas adenopáticas Hbna 10 g/dl Plaquetas 100 x 10 9 /L 3 áreas afectas Hbna 10 g/dl Plaquetas 100 x 10 9 /L Hbna < 10 g/dl 2-4 Plaquetas < 100 x 10 9 /L Áreas: cabeza y cuello; axilares, inguinales, hígado y bazo palpables 7 21

22 22 Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma

23 ANEXO III ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Alemtuzumab (MabCampath ) en monoterapia Semana 1 1º infusión 2ª infusión 3ª infusión Día1: 3 mg sc/ iv en 2 horas Día 2: 10 mg sc/ iv Si se ha tolerado la dosis de 3 mg Día 3: 30 mg sc/iv Si se ha tolerado la dosis de 10 mg Semana2 Continuar con la dosis terapéutica de 30 mg (en días alternos 3 veces/semana) Semana dosis Máxima respuesta PREMEDICACIÓN Corticoides iv: 100 mg (1 vez /semana) minutos antes de la infusión de alemtuzumab Polaramine: 1 ampolla iv Paracetamol: 1 gr iv Alemtuzumab + ADMP (Esquema CAMPRED) 1º CICLO Metilprednisolona 1 g/m 2 iv, d 1-5 (P.C.) Alemtuzumab mg SC/IV 2-4º CICLO Metilprednisolona 1 g/m 2 iv, d 1-5 (P.C.) Alemtuzumab SC/IV hasta día 28 Alemtuzumab SC/IV hasta día 28 PAUTAS DE MANEJO DE ALEMTUZUMAB Manejo de reacciones cutáneas a ruta s.c. Incluyen eritema y edema locales. La profilaxis contra las primeras reacciones cutáneas a la administración s.c. son idénticas a la ruta i.v.: paracetamol + polaramine 23

24 Transfusión de componentes sanguíneos irradiados Toxicidad hematológica Reinstauración Plaquetas < 25 x 10 9 /L de Neutrófilos <0.2 x 10 9 /L alemtuzumab 1 er episodio Tras la resolución, restablecer a 30 mg 2º episodio Tras la resolución, restablecer a 10 mg 3 er episodio Suspensión Modificación de dosis según toxicidad hematológica: Profilaxis Mantener > 6 meses ó >0.2 x 10 9 CD4/L Septrim F: 1 comp/ 3 veces por semana + acfol Aciclovir 800 mg/12h v.o. Fluconazol: 200 mgr/día v.o. Si neutropenia severa FEC-G SI contacto previo VHB (HbsAg+ ó -) Lamivudina 100 mg/día Manejo de infecciones Guía para monitorización y manejo de CMV IgG positivo basal (Österborg A et al, 2009, O Brien et al, 2006, Elter et al, 2009) REACTIVACIÓN CMV Es una de las infecciones oportunistas más frecuentes aunque el daño orgánico por CMV y muerte son raras. Típicamente ocurre entre la 3ª semana y la 8ª semana del tratamiento. De la detección precoz de la reactivación sintomática y su manejo evitaremos complicaciones ulteriores. Se actuará mediante: Vigilancia clínica: febrícula, fatiga, aumento de proteína C reactiva, etc. Monitorización semanal CMV: PCR cuantitativa/antigenemia 24

25 En las situaciones descritas a continuación, se actuará de la siguiente manera: Estado del paciente FOD Fiebre persistente, no test disponible CMV negativo, asintomático CMV negativo, infección pulmonar* CMV positivo, asintomático CMV positivo, sintomático Recomendación Test para CMV: PCRq/antigenemia Tratar empíricamente con ganciclovir Monitorizar estado CMV semanalmente Broncoscopia y lavado para testar otros patógenos. Si no respuesta a antibióticos (ó test negativos), tratar con ganciclovir días Vigilancia de síntomas (Febrícula, fatiga, etc) Si CMV positivo durante 2 test positivos, comenzar tratamiento con ganciclovir oral o equivalente durante 7-14 días. Continuar con alemtuzumab Tratar con ganciclovir i.v. o equivalente durante días. Suspender alemtuzumab hasta asintomático y CMV neg (2 determinaciones) Realizar broncoscopia y lavado si sintomático para infección pulmonar* *Resaltar que ante fiebre persistente se debe chequear otros patógenos, incluyendo: TACAR, broncoscopia con lavado broncoalveolar si fuera necesario, hemocultivos, PCR adenovirus, EBV y otros virus potenciales. DOSIS Y RUTA DE ADMINISTRACIÓN DE GANCICLOVIR En tratamiento CMV: Ganciclovir i.v. 5 mg/kg /12h días Valganciclovir oral: 900mg/12h En profilaxis CMV: Valganciclovir oral: 450 mg/12h al menos 2 meses después de finalizar alemtuzumab. En caso de neutropenia que pueda provocar el valganciclovir, reservarla en caso de reactivación de CMV y pautar valaciclovir o famciclovir. 25

26 ESQUEMAS BASADOS en Bendamustina (Levact ) (Ficha técnica de bendamustina) Viales: 100 mg (5 viales) y 25 mgs (20 viales) Infusión: 30 a 60 minutos MONOTERAPIA Dosis: 100mg/m 2 i.v. días 1 y 2 6 ciclos/4 semanas COMBINACIÓN CON RITUXIMAB Bendamustina + Rituximab (BR): 1ª línea Ciclo 1 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Bendamustina IV min Ciclo 2-6 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Bendamustina IV min 6 ciclos/4 semanas Bendamustina + Rituximab (BR): 2ª línea El mismo esquema con Bendamustina a 70 mg/m 2 i.v. Ajustar a toxicidad hematológica. No es necesario ajuste de dosis con ClCr> 10 ml/mto ESQUEMAS BASADOS en clorambucil (Leukerán ) CLB CLB+ R - 0,4 mg/kg (una dosis) cada 2 semanas, vo mg/kg (una dosis ) cada 3 ó 4 semanas, vo - Clorambucil: 0,5 mg/kg cada 15 días vo - Rituximab: 375 mg/m 2 /día 1 (ciclo1), 500 mg/m 2 /día 1 (ciclos 2-6) Ciclos x 6/mes 26

27 ESQUEMAS BASADOS en Fludarabina (Beneflur ) FCR ORAL Ciclo 1 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina Oral Ciclofosfamida Oral Ciclo 2-6 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV FLudarabina oral Ciclofosfamida oral 6 ciclos/28 días FCR ruta I.V. Ciclo 1 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV-30 min Ciclofosfamida IV-1h Ciclos 2-6 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV-30 min Ciclofosfamida IV-1h 6 ciclos /28 días FC oral Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Fludarabina Oral Ciclofosfamida Oral 6 ciclos /28 días FC iv Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Fludarabina IV-30 min Ciclofosfamida IV-1h 6 ciclos /28 días 27

28 FCR Lite Ciclo 1 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV Ciclofosfamida IV Ciclos 2-6 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV Ciclofosfamida IV 6 ciclos/28 días Rituximab: dosis de 500 mg/m 2 en día +14 de cada ciclo F oral F iv 40 mg/m 2 /día x5d c/ 28 días, 6 ciclos 25 mg/m 2 /día x5d, c/28 días, 6 ciclos FR (pauta concurrente, Byrd et al, 2003) FCM + R Fludarabina: 25 mg/m 2,días 1-5 i.v. Rituximab: 375 mg/m 2, día 1 Ciclos 6 x 28/días Ciclo 1 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV-30 min Ciclofosfamida IV-1h Mitoxantrone 6 1 IV-30 min Ciclos 2-6 Fármaco Dosis (mg/m 2 ) Días Vía Rituximab IV Fludarabina IV-30 min Ciclofosfamida IV- 1h Mitoxantrone 6 1 IV- 30 min 6 ciclos/4 semanas 28

29 Comentarios con los esquemas con fludarabina Profilaxis al menos 6 meses y hasta 1 año de finalizar fludarabina con: Septrim F 1 comp/día ó 3 veces/semana + acfol 5mg vo (Si alergias al septrim: dapsona 100 mg/día v.o.) Aciclovir 800 mg/12h vo Si neutropenia < 1 x 10 9 /L: soporte con G-CSF Transfusiones de hemoderivados irradiados Si leucocitosis ó masas bulky, para evitar el síndrome de lisis tumoral: Fludarabina: bajar dosis en el 1 er ciclo Alopurinol 300mg/día v.o. Rituximab: En 1er ciclo, dividirlo en dos dosis: 100 mg el 1er día y el resto de dosis el 2º. Hidratación En caso de síndrome de lisis tumoral: o Hallazgos de laboratorio Insuficiencia renal HiperK + Hiperuricemia Hiperfosfatemia Hipocalcemia o Clínica: Nauseas, vómitos, tiraje respiratorio, letargia, dolor articular, oscuridad de la orina, agitación o Tratamiento: Hidratación Manejo de la hiperuricemia: alopurinol Monitorización electrolítica y corrección (esencial) Rasburicasa si necesario (1 ó 2 dosis) Aquellos pacientes que desarrollen AHAI ó TAD+ bajo tratamiento con fludarabina y precisen tratamiento, considerar otras alternativas como alemtuzumab ó bendamustina. Toxicidad renal: ClCr ml/mto: F al 50%; si inferior a 30 ml/mto: suspender F y GNX al 50% OFATUMUMAB Se adjunta una guía de administración de Ofatumumab (ARZERRA ) 29

30 Abreviaturas A: Alemtuzumab ADMP: altas dosis de metilprednisolona AR: Alemtuzumab + Rituximab B: Bendamustina BR: Bendamustina + Rituximab CLB: Clorambucil CAMPRED: Alemtuzumab + ADMP EMR: Enfermedad mínima residual F: Flubarabina FA: Fludarabina + Alemtuzumab FC: Fludarabina+Ciclofosfamida FCM: Fludarabina+Ciclofosfamida+Mitoxantrone FCR: Fludarabina+Ciclofosfamida+Rtuximab FR: Fludarabina + Rituximab O: Ofatumumab PCR: Pentostatina+Ciclofosfamida+Rituximab R: Rituximab RG: Respuestas globales RC: Respuesta completa RP: Respuesta parcial SLP: Supervivencia libre de progresión SG: Supervivencia global 30

31 Bibliografía Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A et al. FCM in the treatment of resistant or relapsed CLL. Br J Haematol 2002; 119: Bosch F, Moreno C, Esteve J et al. How I treat refractory CLL. Blood 2006; 107: Bosch F, Abrisqueta P, Villamor N et al. Rituximab, Flurarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: Brown JR, Kim HT, Li S et al. Predictors of improved progression-free survival after nonmyeloablative allogeneic transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 12: Byrd J, Bercedis L, Peterson L et al. Randomised phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequencial treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003: 101: 6-14 Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progressionfree survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB Blood 2005; 105: Byrd JC, Gribben JG, Petersen BL et al. Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 2006; 24: Byrd J, Kipps T, Flinn I et al. Phase I/II study of lumiliximab combines with FCR in patients with relapsed or refractory CLL. Blood 2010; 115: Castro JE, Sandoval JD, Bole J et al. Rituximab in combination with high-dose methilprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 22: Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (the LRF CLL4 trial): A randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: Delgado J, Pillal S, Benjamin R et al. The effect of in vivo T-cell depletion with alemtuzumab on reduced-intensity allogeneic hematopoietic transplantation for CLL. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: Delgado J, Milligan D and Dreger P. Allogeneic hematopoietic transplantation for chronic lymphocytic leukemia: ready for prime time. Blood 2009; 114: DGHO. Chronische lymphatische Leukámie. Ultimo acceso:8/2/

32 Dungarwalla M, Evans SO, Riley U et al. High dose methylprednisolone and rituximab is an efective therapy in advanced refractory chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 93: Dreger P, Stilgenbauer S, Boetlcher S et al. Prognostic factors for outcome of nonmyeloalative allogeneic stem cell transplantation in poor-risk CLL: Final results from a prospective multicenter trial. Blood 2008; 112: Abst. 565 Dreger P, Brand R, Milligan D et al. Reduced-intensity conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for CCL: a population-matched analysis. Leukemia 2005; 19: Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: Eichhorst B, Busch R, Stilgenbauer M et al. Fisrt line therapy with fludarabine compared with chrorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009: 114: Elter T, Borchmann P, Schulz H et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia:results of a phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: Elter T, Vehreschild J, Gribben J et al. Manangement of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol 2009; 88: Faderl S, Levine A, O Brien S. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapse and refractory lymphoid maligmancies. Blood 2003; 101; Ferrajoli A, O Brien S, Wierda W et al. Lenalidomide as initial treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008a; 112: Abst. 45 Ferrajoli A, Bang L, Schlette E et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008b; 111: Ficha técnica de bendamustina Fisher K, Cramer P, Stilgenbauer et al. Bendamustine combined with rituximab (BR) in first-line therapy of advanced CLL: A multicenter phase trial of the German CLL Study Group (GCLLCG). Blood 2009; 114: Abst 205 Fisher K et al. Bendamustine in combination with rituximab for patients with relapsed CLL: A multicenter phase II trial of the German CLL Study Group. Blood 2008; 112: Asbt 330 Flinn J, Neuberg DS, Grever et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25: Foon KA and Hallek MJ. Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009; doi: 10, 1038/leu

33 Foon K, Boyiadzai M Land S et al. Chemotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: Frankfurt O, Hamilton E, Acharya S et al. A phase II trial of alemtuzumab and rituximab in patients with previously untreated. Blood 2007; 100: 612a-613a Grever MR, Lucas DM, Dewaaki GW et al. Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: resist from the US Intergroup Phase III trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25: Gribben J. How I treat CLL upfront. Blood 2010; 115: Hallek M, Cheson B, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnoses and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: Hallek M, Fingerle G, Fink AM et al. First-line treatment with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab improves overall survival in previously untreated patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a randomized phase III trial on behalf of an international of investigators and the German CLL Study Group. Blood 2009,114: Abst.535 Hallek M. State-of-the-art treatment of chronic lymphocytic leukemia. Hematology 2009; Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chrorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: Hillmen P, Gribben J, Follows G et al. An open-label phase II study to investigate the safety and efficacy of rituximab plus chorambucil in previously untreated patients with CD-20 positive B- cell chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2009:114: Abst.3438 Jonhson S, Smith AG, Loffler H et al. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorrubicine, and prednisone (CAP) for treatment of advancedstage chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 1996; 347: Keating MJ, Flinn I, Jain V et al. Therapeutics role of alemtuzumab in patients in who have failed fludarabine: results of a large international study.blood 2002; 99: Khouri IF, Saliba RM, Admirand J. Graft-vs-leukemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavorable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 2007; 137: Knauff W, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009, 27:

34 Leporrier M, Chevert S Cazin B et al. Randomised comparison of fludarabine, CAP and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98: McClune B, Burns L, DeFor T et al. Hematopoietic cell transplantation for CLL: Similar efficacy of non-myeloablative and myeloablative conditioning; Long-term evaluation from the University of Minnesota. Blood 2009; 114: Abst Michallet M, Dreger P, Sutton L et al Autologous hematopoietic stem cell transplantation in CLL: First results of an EBMT randomized comparing autotransplant versus wait and watch. Hematologica 2009; Supl 3. Abst 8.5 Michallet M, Hung Q, Dreger P et al. Long-term follow-up allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation from related and unrelated donors for CLL reported on the EBMT registry( CLL Sub-Committee on behalf of EBMT CLWP). Hematologica 2009; Supl 3. Abst. 8.6 Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Erradication of minimal residual disease in B-cell CLL after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: NCCN Practice Guidelines in Oncology v.2011 CLL/SLL O Brien S, Keating M and Mocarki E. Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin Lymphoma and Myeloma 2006; 7: O Brien S, Moore J, Byrd T et al. 5 year survival in patients with relapsed or refractory chronic lymphatic leukemia in a randomized, phase III trial of FC with or without oblimersen. J Clin Oncol 2009; 27: Österborg A, Foà R and Dearden C et al. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009; doi: /leu Pariskh S, Keating M, O Brien et al. Frontline combined chemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab and rituximab (CFAR) in high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: Abst. 208 Pettit AR, Matutes E, Oscier D et al. Alemtuzumab in combination with high-dose methilprednisolone is a logical, feasible and highly active therapeutic regimen in chronic lymphocytic leukemia patients with p53 defects. Leukemia 2006; 20: Pettit A et al. Phase II Study of alemtuzumab + high-dose prednisone (CAM-PRED) in 17p CLL: NCRICLL206 Trial. EHA 2009; Abst 351 Phelps MA, Lin T, Johnson A et al. Clinical response and pharmacokinetics from a phase I study of an active dosing schedule of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 113: Quitas-Cardama A, Wierda W and O Brien S. Investigational Immunotherapeutics for B cell malignancies. J Clin Oncol 2010: 28:

35 Reynolds C, Di Bella N, Lyons RM et al. Phase III trial of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab vs pentostatine, cyclophosphamide and rituximab in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008, 112: Abst.327 Robak T, Dmossynska A, Solal-Celigny P et al. Rituximab plus cyclophosphamyde prolong progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamyde alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: Salinas R, Subirá M. Pautas de quimioterapia en hemopatías malignas. Fundación Española de Hematología y Hemoterapia/PETHEMA. 5º Edición, Shanafelt T. Predicting clinical outcome in CLL: how and why. Hematology 2009; Shustik C, Turner AR, Desjardins P et al. Oral fludarabine in untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2010; 24: Sorror M, Storer BE, Maloney DG et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and CLL. Blood 2008;111: Sorror M, Maris M, Sandmaier et al. Hematopoietic transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008; 23: Stilgembauer S, Zenz T, Winkler D et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27: Schetelig J, Thiede C, Bomhauser N et al. Evidence of a graft-vs-leukemia effect in CLL after reduced-intensity condionating and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: Schetelig J, van Biezen A, Brand R et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for CLL with 17p deletion: A retrospective European for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 2008; 26: Sutton I, Lejeune J, Maloum K et al. Autologous stem-cell in CLL. Results from a prospective randomized trial including 241 patients. Hematologica 2009; Supl.3.Abst 8.3 Tam C, O Brien S, Wierda W et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: Wierda W, O Brien S, Faderl S et al. A retrospective comparison of three sequencial groups of patients with recurrent/refractory CLL treated with fludarabine based regimens. Cancer 2006; 106: Wierda W, Kipps T, Mayer J et al. Ofafutumab as single-agent CD20 Immunotherapy in fludarabine-refractory CLL. J Clin Oncol 2010; 28: Woyach J, Ruppert A, Haerema N et al. Treatment with fludarabina and rituximab produces extended overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in chronic lymphocytic 35

36 leukemia (CLL) without increased risk of second malignancy: long-term follows up of CALGB Study. Blood 2009; 114: Abst. 539 Zent CS, Call TG, Shanafelt TD et al. Alemtuzumab and rituximab for initial treatment of high risk, early stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007; 110:611a 36