En los últimos años se han realizado múltiples tratamientos para controlar el desarrollo

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1 In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2): Fecha de recepción: 28 de octubre de 2015 Fecha de aceptación: 16 de noviembre de 2015 La inmunoterapia a base de células madre en la enfermedad de osteonecrosis de maxilares asociada a bifosfonatos revisión de reporte de casos Inmunotherapy a base of stem cells in disease associated osteonecrosis of jaw bisphosphonates review of report of cases Gabriela Jáuregui Kuo Ying * Pablo Alejandro Millones Gómez ** Resumen En los últimos años se han realizado múltiples tratamientos para controlar el desarrollo de osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos, antibióticoterapia sistémica, local e incluso procedimientos invasivos que solo han alcanzado un 35% de éxito en la cura de la enfermedad. Esto ha obligado a innovar en tratamientos como la inmunoterapia a base de células madre mesenquimales obtenidas de la médula ósea, que evidencia hasta un 100 % de éxito, y lo convirtie en una opción viable a futuro. Palabras clave: Osteonecrosis, bifosfonatos, maxilares, células madre. Abstract In recent years they have given treatments which is the development of osteonecrosis of the jaw associated with bisphosphonates looking a 35% success rate in curing the disease, the second option surgery removing the necrotic areas, being an invasive treatment. We have seen the need to innovate new treatments, born immunotherapy based mesenchymal stem cells derived from bone marrow. Studies in animal models and in people who have developed metastatic disease (multiple myeloma) after presenting bisphosphonate-associated osteonecrosis being the determinant of the development of this * Estudiante Investigadora de la Escuela Profesional de Odontología de la Universidad Católica Los Ángeles de Chimbote, sede Trujillo, Perú. Correo electrónico: gabiquink_16_2@hotmail.com ** Docente titular de Farmacología Estomatológica y Cirugía Bucal y Maxilofacial de la Universidad Los Ángeles de Chimbote. Especialista en periodoncia e implantes dentales. 538 In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

2 La inmunoterapia a base de células madre en la enfermedad de osteonecrosis de maxilares disease the large doses and routes of administration used. Showing 100% success in stem cell infiltration, with a treatment in the future development of osteonecrosis of the jaw associated with bisphosphonates. Keywords: Osteonecrosis, bisphosphonates, jaws, stem cells. INTRODUCCIÓN En odontología es usual la llegada de pacientes que consumen algún tipo de fármacos, por ello, es de suma importancia saber la relación que existe entre estos medicamentos con los tratamientos a realizar. Los bifosfonatos son una clase importante de fármacos que son administrados en personas con alteraciones esqueléticas y metástasis óseas. Estos cumplen roles fundamentales que mejoran la calidad de vida del paciente. Sin embargo, este fármaco por etiología desconocida, predispone al organismo que al mínimo trauma que se produzca en el hueso o exposición del mismo, haya muerte celular localizada. En odontología, diversos tratamientos como las exodoncias, endodoncias, dan lugar a exposición de maxilar, lo que indica que en estos pacientes tienen el riesgo de desarrollar un cuadro necrótico en dicha zona. Diversos tratamientos se han expuesto, como el uso de antibioticoterapia, oxígeno hiperbárico. Sin embargo, el primer punto llega al 35 % de éxito, lo que en el otro porcentaje se indica la cirugía, removiendo las zonas necróticas. Ahora, si hablamos del segundo punto, se ha contraindicado la terapia hiperbárica porque promueve osteogénesis y angiogénesis generalizada, y en estas personas puede ser mortal. Una opción terapéutica para poder contrarrestar este proceso de osteonecrosis que se está investigando mucho en los últimos años es la terapia a base de células madre, células que tienen la tarea de reparar tejidos dañados y sustituir las células que mueren rutinariamente (3). Su infiltración en áreas necróticas inducida por bifosfonatos puede llegar a inducir reparación en dichas zonas. El principal objetivo de esta revisión es presentar los casos de desarrollo de cuadros degenerativos que es la necrosis en las zonas óseas, tanto en animales como en humanos, cuadro que se asocia al uso de bifosfonatos, que evidencia la acción eficiente de las células madre, eligiéndose la terapia a futuro en cuadros osteonecróticos. ANTECEDENTES Durante los últimos 30 años, los bifosfonatos, una clase importante de fármacos antiresorción ósea, se han utilizado rutinariamente para gestionar complicaciones esqueléticas asociadas con la pérdida ósea mediada por osteoclastos en la osteoporosis y en las enfermedades metastásicas (4), los cuales mejoran la calidad de vida. Sin embargo, se In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

3 Gabriela Jáuregui Kuo Ying / Pablo Alejandro Millones Gómez asocia a condiciones patológicas, incluyendo osteonecrosis (hueso expuesto necrótico), condiciones patológicas que se puedan manifestar dependiendo de la vía y de la dosis del fármaco (5, 6). La incidencia estimada para desarrollar esta enfermedad se da en pacientes que reciben bifosfonatos intravenosos para rangos de enfermedad maligna, que tiene una incidencia 900 veces mayor que la de los pacientes generales con osteoporosis, siendo las dosis para indicaciones oncológicas de bifosfonatos 10 a 12 veces superiores a las utilizadas en osteoporosis (5), siendo la mayor incidencia en pacientes oncológicos que reciben bifosfonato, cuya vía de administración es intravenosa en combinación con un agente inmunosupresor como los corticoides, incrementando significativamente la incidencia de osteonecrosis (7). Se reconoce que el 60 % de casos de osteonecrosis se produce después de una extracción dental o cirugía dentoalveolar y el resto de los casos se produce de forma espontánea (1).. La Asociación Dental Americana indica que se debe evitar el pasaje de la lima en tratamientos de conductos en pacientes que utilizan bifosfonatos nitrogenados por osteoporosis, tumor óseo, metástasis ósea, debido a que son más propensos a la osteonecrosis de los maxilares. Se sugiere además que el tratamiento endodóntico es preferible a la exodoncia o a la cirugía periapical (2). Los factores predisponentes incluyen el tipo y la dosis del bifosfonato, historia del trauma, cirugía dental, alteraciones de inmunidad, desarrollo de la infección dental (6, 8). Otro de los cambios significativos en la necrosis de maxilar es la disminución de la acción de las células T reguladoras (Treg), lo cual mantiene homeostasis en el cuerpo, y al verse alterada hay un aumento en las células T-helper, lo que incrementa la acción de interlucinas 17,que generan un desencadenamiento de procesos inflamatorios y necróticos ante cualquier trauma en el cuerpo (Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral, 2010). Gonzálvez (9) estableció que la terapia en pacientes que desarrollaban osteonecrosis posterior a una extracción era el uso de clorhexidina y amoxicilina + ácido clavulánico por dos meses con controles periódicos cada 15 días. Si el cuadro de osteonecrosis mejoraba, se prescribía clorhexidina por un mes adicional. A pesar de ello, solo el 35 % de pacientes se curaba totalmente. Sin embargo, si el caso no mejoraba, se realizaba una cirugía con el fin de remover todas las zonas necróticas para que no continúe invadiendo tejido sano. Por lo tanto, el tratamiento clásico era en su mayoría insuficiente. 4 Posteriormente, se reportó un caso de una paciente de 55 años de edad con un diagnóstico de mieloma múltiple en el año Se trató con bifosfonatos vía intravenosa. En el año 2003, después de un tratamiento de exodoncia, se le diagnosticó osteonecrosis de los maxilares y se trató con diversos tratamientos convencionales. No hubo cambios. En el año 2004 se procedió a la aspiración de células de la médula ósea y se inyectó en los márgenes a lo largo de la mucosa de los dos ámbitos de hueso expuesto. Los resultados 540 In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

4 La inmunoterapia a base de células madre en la enfermedad de osteonecrosis de maxilares clínicos se notaron considerablemente, ya que hubo una reducción de exposición de hueso alveolar y se dio una cicatrización completa de la lesión a los pocos meses del procedimiento. En el 2013, el paciente fue evaluado y se encontró libre de necrosis de los maxilares (16). Kikuiri y cols. (1) realizaron un estudio con inmunoterapia a base de células madre mesenquimales para la cura de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos de la mandíbula de ratones. A un grupo de ratones se le administró zoledronato con dexametasona (esteroide que va a aumentar la supresión de células T reguladoras que contribuyen a una mayor susceptibilidad a la enfermedad de osteonecrosis) vía intravenosa una semana antes de la extracción del primer molar maxilar y continuaron dos veces por semana, mientras que al grupo control se le administró dexametasona o solución salina. A partir de entonces, siguiendo pautas establecidas por la Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral, el examen clínico tres semanas después de la extracción. El grupo tratado con zoledronato y dexametasona reveló curación de la mucosa incompleta y presencia de hueso expuesto, lo que confirmó que en el estudio histológico revela una falta de revestimiento epitelial en el alveolo; mientras que en el grupo control, a pesar que la mucosa se encuentraba deprimida, se observó una cobertura epitelial completa en el 89 % de los ratones (1). Figura 1. Corte histológico donde se observa la mucosa deprimida y los secuestros óseos con zonas necróticas Siete semanas después de la extracción quirúrgica, el 100 % de ratones tratados con solo dexametasona, están curados con una cobertura completa de epitelio, mientras que en el grupo tratado con zoledronato y dexametasona, fracasaron para curar, lo que resulta hueso expuesto necrótico y secuestros óseos en los alveolos. El análisis histológico reveló presencia de infiltrados inflamatorios, zonas óseas necróticas con lagunas vacías. Al grupo tratado con zoledronato y dexametasona se le divide en dos, a uno se le infiltra a los dos días de la extracción células Treg (reguladoras-homeostasis) como prevención para el desarrollo de osteonecrosis. Y al otro grupo se le infiltra células madre de la médula ósea de los ratones, alrededor de las superficies con hueso expuesto. In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

5 Gabriela Jáuregui Kuo Ying / Pablo Alejandro Millones Gómez En el primer grupo la restauración con células Treg impidió el desarrollo de lesiones como osteonecrosis y resultó una curación normal del alveolo, que mostró una excelente cicatrización de los tejidos blandos clínicamente, asimismo, cobertura completa y regeneración del epitelio histológicamente ósea. Esta evidencia sugiere un papel potencial de la inmunoterapia en la restauración de la función de las células Treg para tratar o prevenir lesiones de osteonecrosis. Mientras que en el segundo grupo se les trata siete semanas después con infiltración de células madres de la médula ósea de los ratones, en el cual se observó una disminución de la incidencia de osteonecrosis de 100 % por un estudio histológico. De esta manera, se obtuvo como resultado final que la inmunoterapia con células madre y células T reguladoras suprimió la enfermedad de osteonecrosis, viéndose una inhibición global de osteoclastos (1). Figura 2. Se observa tras la infiltración de células Madre diferenciadas en células T, regeneración de la mucosa y renegeración ósea. Considerando la terapia actual de osteonecrosis de los maxilares en base a antimicrobianos sistémicos y locales, se planteó como una terapia con un gran pronóstico, la infiltración de células madre (1, 9, 10, 11). Por lo tanto, diversos tratamientos se han expuesto, al igual que la terapia con oxígeno hiperbárico (HBO), y se ha demostrado que hay inducción de osteogénesis que activa osteoblastos y osteoclastos y la inducción de angiogénesis. La angiogénesis es un componente clave de la reparación ósea. Nuevos vasos sanguíneos llevan oxígeno y nutrientes al lugar afectado ofreciendo una regeneración, el cual logra servir como una ruta para células inflamatorias y células precursoras de hueso para llegar al sitio de la lesión (12, 13). Estudios como el de Hadil y cols. (13) demuestran que el tratamiento diario HBO aceleró la tasa de la diferenciación de osteoblastos y condujo a un incremento en la formación ósea. Estos estudios se suman a nuestra comprensión de la acción reparadora de HBO en pérdida osteonecróticas. Además de estimular la angiogénesis HBO, también puede mejorar los resultados quirúrgicos a través de un efecto beneficioso directo sobre la diferenciación de los osteoblastos (14, 15) In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

6 La inmunoterapia a base de células madre en la enfermedad de osteonecrosis de maxilares Gonzálvez y cols. (16) presentaron el caso de una paciente de 71 años de edad con antecedente de mieloma múltiple tratada con ácido zoledrónico intravenoso durante cuatro años. Después de una extracción dental, el paciente presentó una lesión dolorosa sin curación de heridas y la exposición del hueso cortical, y quisieron comprobar la efectividad de la terapia celular en la osteonecrosis relacionada con los bisfosfonatos de la mandíbula, utilizando células madre de médula ósea autólogo, plasma rico en plaquetas, fosfato tricálcico beta, y la matriz ósea desmineralizada. Se mostró una mejoría de los huesos y la osificación concéntrica. La terapia celular podría ser considerada como una nueva estrategia para curar lesiones de osteonecrosis maxilar. DISCUSIÓN Ante la aparición de osteonecrosis en personas que consumen bifosfonatos ya sea por la presencia de osteoporosis, cáncer de mama, mieloma múltiple y diferentes enfermedades metastásicas nace una nueva alternativa para la cura de esta enfermedad: la infiltración de células madre. Una revisión sistemática de casos reportados de osteonecrosis en el año 2003 revela que el 94 % de estos pacientes fueron tratados con bifosfonatos intravenosos. No obstante, en el año 1985 se hizo el primer reporte de osteonecrosis luego de ser colocados en un paciente implantes dentales, que fracasaron a unos meses de ser instalados, todo esto debido al consumo del bifosfonato, al desconocimiento y a la falta de estudios que causaba este fármaco (17). Estudios como el de Gonzálvez (9) indica que el 60 % de casos de osteonecrosis se produce después de una extracción dental o cirugía dentoalveolar, y el resto de los casos se produce de forma espontánea. Tras el consumo de bifosfanatos se aprecia la disminución de las células reguladoras 1 y se predispoe así en zonas óseas expuestas el desarrollo de un cuadro de osteonecrosis; sin embargo, el periodo de tiempo de consumo del fármaco es muy importante; la vía oral es de un año y medio de consumo y la vía parenteral a partir de los 8 meses (5, 6). Se ha informado ampliamente que las células T son capaces de influir en la formación de osteoclastos y remodelación ósea (18). Tratamientos como la terapia con oxígeno hiperbárico demuestran que hay una osteogénesis y angiogénesis (12, 14, 19, 20) con el fin de reparar las zonas afectadas. Sin embargo, tomemos en cuenta que las personas que consumen bifosfonatos se administran con el fin de evitar la angiogénesis y acción de osteoclastos, ya sea porque han desarrollado metástasis o tienen reabsorción continua del hueso. Entonces, esta terapia ofrece inducciones a nivel general en todo el organismo; y lo que se quiere es generar esto en la zona afectada, lo que dará lugar a que los tumores de la metástasis se desarrollen aún más teniendo mayor formación de vasos sanguíneos siendo mortal para estos pacientes. Por ello, la efectividad de las células madres es importante, porque esta promueve estas inducciones solo en el tejido dañado, sin perjudicar la calidad de vida del paciente. Definitivamente, la terapia con oxígeno hiperbárico tiene muchas ventajas sobre diferentes transtornos, incluso en el mismo cuadro necrótico (19); sin embargo, está In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

7 Gabriela Jáuregui Kuo Ying / Pablo Alejandro Millones Gómez totalmente contraindicada en los pacientes que consumen bifosfonatos por alguna alteración esquelética, sobre todo si han desarrollado metástasis óseas. Ya se evidenció en los estudios anteriores tanto en animales como humanos, Kikuiri y Gonzálvez dan evidencia al éxito de la eficacia del uso de células madre en las zonas necróticas del maxilar, viéndose a las pocas semanas una regeneración ósea y angiogénesis (9). En el estudio de Kikuiri se usan las células madre diferenciándolas en células T. Esto se corrobora con el estudio de Pappalardo y Thompson, que demuestran que son capaces de devolver una remodelación ósea solo en la zona afectada y también la arquitectura celular (13, 15), siendo importante el reconocimiento del papel que cumple la inmunoterapia usando células madre y células Tregs. CONCLUSIONES Se evidencian pocos estudios en el campo que demuestran los efectos beneficiosos en la enfermedad de osteonecrosis asociada a bifosfonatos; sin embargo, la tasa de éxito es muy alta en los casos reportados y sugieren una opción terapéutica interesante. La inmunoterapia a base de células madre mesenquimales viene a ser una terapia a futuro en cuadros degenerativos como el mencionado. Se sugiere realizar más estudios para verificar si los procesos infecciosos por sí solos constituyen un factor de riesgo adicional a la exposición ósea en el desarrollo de osteonecrosis. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kikuiri T., Kim I., Yamaza T., Akiyama K., Zhang Q., Li Y., et al. Cell-Based Immunotherapy With Mesenchymal Stem Cells Cures Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw like Disease in Mice. Journal of Bone and Mineral Research. 2010; 25(7): Soares I., Goldberg F. Endodoncia, técnicas y fundamentos. 2nd ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; Cowan C. Genome Editing: From Modeling Diease to No vel Therapeutics. Harvard University. Stem Cell Technologies. Disponible en: com/%c2%bfque-son-las-celulas-madre. 4. Berenson J. R., Hillner B. E., Kyle R. A., Anderson K., Lipton A., Yee G. C., et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2002; 20(17): Wimalawansa S. J. Bisphosphonate-associated osteomyelitis of the jaw: guidelines for practicing clinicians. Endocr Pract; 2008;14(9): In Crescendo. Ciencias de la Salud. 2015; 2(2):

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