Oncogénesis viral: virus papiloma humano (VPH) y cáncer cervicouterino

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1 ARTÍCULO DE REVISIÓN Oncogénesis viral: virus papiloma humano (VPH) y cáncer cervicouterino Rodrigo Arriagada D 1, Eugenio Suárez P*, Omar Nazzal N*, Raúl Larraguibel P*, Luciano Rojas F*, Pablo Escudero B*, Alessandro Bronda M*. RESUMEN La presencia de VPH es una de las causas más frecuentes de infecciones por contacto sexual. El virus papiloma humano es la causa principal del cáncer de cuello uterino, este es el segundo cáncer más común en mujeres a nivel mundial, se estiman nuevos casos y muertes anuales a nivel mundial. Las infecciones por VPH 16 y 18 están relacionadas con alrededor de 70% de los cánceres de cuello uterino, y los serotipos 6 y 11 aproximadamente 90% de las verrugas genitales. La FDA, en junio del presente año aprobó la primera vacuna para la prevención de lesiones preinvasoras de cuello uterino y verrugas genitales, es una vacuna recombinante para los VPH 6, 11, 16 y 18. Sin duda la aprobación y el uso de esta vacuna significarán un gran avance en uno de los problemas más importantes de salud pública a nivel mundia l. Palabras clave: VPH infección, va cuna s, cá ncer cuello uterino. SUMMARY The HPV presence is one of the most frequent causes of infections by sexual contact. The human papiloma virus is the main cause of the uterine cervical cancer, this it is the second cancer commonest in women at world-wide level, 500,000 new cases and 270,000 annual deaths. The infections by HPV 16 and 18 are related to around 70 % of uterine cervical cancers, and infections by HPV 6 and 11 approximately 90% of genital warts. The FDA, in June of the present year approved the first genital vaccine for the prevention of preinvading injuries of uterine cervix and genital warts, is a recombinant vaccine for HPV 6, 11, 16 and 18. The approval and use of this vaccine will mean a great advance in one of the most importa nt problems of public hea lth a t world-wide. Key words: HPV infection, va ccines, uterine cervica l ca ncer. 1 Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. *Unidad de Oncología Ginecológica Servicio y Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Facultad de Medicina Universidad de Chile Campus Centro. Correspondencia a: bonolebu@gmail.com 71

2 VIRUS Y CÁNCER Algunos cánceres en el ser humano, se han asociado con ciertas infecciones virales, de hecho se estima que hasta 20% de los cánceres tendrían una etiología viral. Esta asociación virus y cáncer, deriva de diversos estudios que han demostrado alguna de las siguientes situaciones: preexistencia de infección viral con respecto al cáncer; mayor prevalencia de cáncer en lugares con mayor prevalencia de algunos virus; mayor nivel de algunos anticuerpos antivirales en pacientes con cáncer; detección de ADN y/o proteínas o antígenos virales en células tumorales; y capacidad de los virus para alterar genéticamente las células del huésped e inducir tumores 1. Los virus pueden inducir cáncer por un mecanismo directo, mediante la integración total o parcial del genoma viral en el ADN de una célula, que actuaría como un verdadero oncogen, o por un mecanismo indirecto, a través de la promoción o estabilización del crecimiento celular y/o alteración de genes reguladores, en una población previamente transformada o alterada genéticamente 1-3. La relación entre el virus papiloma humano (VPH) y el cáncer de cuello uterino se reconoció hace más de quince años. El VPH pertenece a la familia Pa pova virida e, formada por virus de doble cadena de ADN circular, con alrededor de pares de bases (10 genes). La cubierta proteica que rodea al ADN viral posee una proteína que contiene una región antigénicamente común con otros tipos de virus papiloma. Existen más de 100 tipos diferentes de virus papiloma, según la variación genética existente en cada uno de ellos 4. El VPH tiene genes tempranos o E (early) (E1 a E7), que controlan la replicación y expresión genética viral y genes tardíos o L (late) (L1 y L2) que determinan las proteínas de la cubierta proteica del virus. Existe otra región genética cuya secuencia de nucleótidos no codifica para ninguna proteína (LCR o NCR), pero posee funciones de regulación de la expresión de los genes virales; a esta región se unen proteínas celulares, como factores de transcripción y factores esteroidales 5,6. FACTORES ETIOPATOGÉNICOS Los factores sexuales tienen un rol consistente y dominante en la etiología del cáncer de cuello uterino (CACU), implicando al VPH como principal agente causal. La responsabilidad directa del VPH en la génesis del cambio neoplásico se apoya en evidencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio; sin embargo, sin ser el único factor, si es imprescindible, de acuerdo con la mayoría de los estudios 7,8. Entre 1980 y 2002, la inmunología, la bioquímica y la microscopia electrónica establecieron la presencia del VPH en tejido tumoral (neoplasia intraepitelial y carcinoma invasor); posteriormente, la biología molecular ha permitido identificar y tipificar el ADN del virus papiloma, reconociendo más de cien genotipos de VPH, de los cuales, alrededor de 40 se han encontrado integrando el ADN de lesiones malignas y benignas de la zona genito perineal 9. FACTORES DE RIESGO Se han separado los VPH, según su riesgo oncogénico, en virus de alto riesgo, como los VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82 (asociados a lesiones premalignas y malignas), y de bajo riesgo que en general no tienen asociación con lesiones malignas, como el VPH 6 y Por otra parte, la asociación de VPH y CACU es de las mayores en epidemiología; el ADN del VPH está presente en 99,7% de los casos de cáncer de cuello uterino 8. El evento decisivo es la integración del ADN viral al genoma de célula huésped, logrando la inactivación de genes supresores de tumores. El riesgo de infección por VPH, a lo largo de la vida, es muy alto, en ambos sexos (50% a 80%), mientras que la prevalencia de lesiones neoplásicas significativas es notablemente menor (2% o menos). La gran mayoría de las infecciones virales son transitorias, latentes o simplemente desaparecen, pero en una minoría de casos la infección persiste: Respuesta inmunológica permisiva? Influencia de cofactores? Algunas de estas mujeres con infección persistente y con tipos virales de alto riesgo, desarrollan NIE de alto grado. Los productos de los genes tempranos E6 y E7 juegan un rol clave en la carcinogénesis, lo que se ha establecido ya que, al analizar células infectadas por VPH, que presentan integración del ADN viral al genoma de las células tumorales, esta integración lleva a la disrupción de varios genes virales, preservándose la acción de E6 y E7, que son transcritos en forma activa; por otra parte, las proteínas E6 y E7 son capaces de inducir transformación celular in vitro, confirmándose su rol oncogénico; y finalmente, estudios bioquímicos han demostrado que las proteínas E6 y E7 son capaces de formar complejos estables con proteínas celulares, como P53 y prb, inactivando su actividad supresora tumoral. La principal característica supresora de tumor de p53 es su capacidad de proteger el genoma celular induciendo apoptosis, mientras que prb tiene 72

3 ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH) Y CÁNCER CERVICOUTERINO un rol clave en el control del ciclo celular en la transición entre fases G1/S 10. INMUNOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR VPH Durante las últimas décadas, se han estado buscando estrategias de prevención con el fin de evitar la infección por VPH. Una de las áreas la constituye el desarrollo de vacunas preventivas (prevención primaria) y terapéuticas (prevención secundaria), las que han sido impulsadas por las investigaciones in vitro de la inmunogenicidad de las proteínas y ADN viral. Una de las contribuciones más importantes en esta área la entregaron Zhou y colaboradores en 1991, cuando demostraron que la proteína de la cápside viral L1 (VPH 16), expresada en un sistema recombinante, formaba partículas que llamaron Virus like particles (VLP), que se asemejan a los viriones nativos. Estas VLP son altamente antigénicas, sin ser patogénicas. La respuesta inmune que gatilla el virus papiloma humano en el organismo es pobre, si se la compara con la que provocan otros tipos de virus. El ciclo de la infección por VPH se relaciona estrechamente con el ciclo de su célula huésped, el queratinocito; el VPH penetra las células suprabasales del epitelio del cuello uterino y mantiene un programa de transcripción viral reprimido en sus genes tardíos, L1 y L2, que son los inmunógenos más potentes del VPH. Esta represión permite al virus escapar de la vigilancia y respuesta inmune del huésped. Esto es diferente a lo que ocurre en algunos modelos animales, en los que la infección por VPH es rápidamente erradicada, debido a la expresión de L1 y L2 en todas las capas del epitelio infectado, lo que provoca la llegada de múltiples efectores de la respuesta inmune, como células presentadoras de antígenos y linfocitos T, a la zona de la infección. La infección por VPH no es lítica y generalmente produce lesiones verrugosas planas o hiperqueratosas del epitelio escamoso, sin inflamación local. Los VPH han evolucionado para evadir la respuesta inmune, y la infección generalmente dura varios años. El ciclo de replicación del VPH se lleva a cabo dentro de los queratinocitos que se descaman; de esta manera, durante la infección hay poca presentación de antígenos virales al sistema inmune por células presentadoras de antígenos, tanto a nivel local como sistémico. Puesto que la infección por VPH es el principal factor responsable en el cáncer de cuello uterino, la investigación y desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas que tienen como blanco al VPH han sido motivo de estudio en los últimos años. La respuesta inmune contra los virus está dada tanto por la respuesta inmune humoral como por la celular, y se han realizado muchos estudios para conocer los anticuerpos circulantes contra VPH, pero pocos para conocer la respuesta celular 11,12. RESPUESTA INMUNE HUMORAL CONTRA VPH En el VPH se han identificado genes de expresión temprana y tardía, como ya se ha mencionado, los genes tempranos codifican para proteínas relacionadas con la replicación (E1), transcripción (E2), y transformación celular (E6 y E7). Los genes tardíos codifican para proteínas de la cápside (L1 y L2). La proteína principal de la cápside es L1, que comprende más de 90% de las proteínas del virión. Los primeros estudios sobre vacunas contra VPH se realizaron en perros, conejos y bovinos, en ellos se ha podido demostrar que se logra prevenir la infección viral al inmunizarlos con la proteína L1. En seres humanos se ha demostrado la presencia de anticuerpos específicos o de reacción cruzada contra partículas parecidas a virus, denominadas VLP (virus like pa rticles). Entre 50% y 60% de las mujeres infectadas por VPH tienen anticuerpos contra VPH 16 (VLP). En pacientes portadoras de NIE III asociados a VPH 16 positivo se detectan anticuerpos contra proteínas de la cápside, sin embargo en cánceres invasores VPH 16 positivo, en los que se están expresando proteínas tempranas y no viriones, no siempre se detectan anticuerpos contra VLP de VPH. Estudios de serorreactividad contra VLP de los VPH sugieren que los anticuerpos contra la cápside son inducidos durante infecciones graves o persistentes de VPH y se pierden levemente una vez terminada la infección productiva. Los anticuerpos contra la cápside, por lo tanto, no son marcadores confiables de infecciones por VPH 16, recientes o pasadas, en un individuo. En cuanto a anticuerpos contra proteínas tempranas, las proteínas tempranas de VPH comprenden seis de las proteínas codificadas por estos virus, éstas se expresan en forma coordinada y no se expresan en los viriones maduros RESPUESTA INMUNE CELULAR CONTRA VPH Una de las respuestas más efectivas contra los virus es efectuada por la inmunidad celular, que es mediada por células efectoras como macrófagos, células asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos (CD8), cuya acción es regulada principalmente 73

4 por los linfocitos T CD 4. Las células NK y macrófagos están presentes en la mayoría de las lesiones; sin embargo, células de CACU y líneas celulares de VPH son resistentes a las células NK. En laboratorio se ha identificado la expresión de citoquinas inmunosupresoras producidas por linfocitos T supresores, en biopsias de pacientes portadoras de cánceres invasores avanzados, en los que no se detectó citoquinas que aumenten la actividad antitumoral. Estos resultados sugieren que existen estados de inmunosupresión (HIV, trasplantadas renales) susceptibles de ser manejados en el control del cáncer de cuello uterino 17. En resumen, la infección por VPH carece de los efectos citopáticos e inmunogénicos presentes en otras infecciones virales, por lo que la respuesta inmune natural se ve obstaculizada. El no reconocimiento de la infección por la célula huésped permite la replicación del virus y la persistencia de éste en la célula afectada. VACUNAS PROFILÁCTICAS Las vacunas que se han desarrollado para VPH se han enfocado en dos grupos de poblaciones: en primer lugar, aquellas personas no expuestas al virus, en cuyo caso se trata de vacunas profilácticas; y un segundo grupo, el de la población ya infectada por el virus, en cuyo caso son vacunas terapéuticas, que tienen como fin principal evitar la persistencia de la infección y progresión hacia etapas invasoras. Las vacunas profilácticas, que tienen como objetivo prevenir la infección por VPH, mediante la producción de anticuerpos neutralizantes contra proteínas estructurales L1 y L2 de la cápside viral, han sido impulsadas principalmente por el desarrollo de las VLP y su alta inmunogenicidad. El uso de proteínas de L1 y L2 inducen la formación de anticuerpos neutralizantes, los cuales son capaces de prevenir infecciones por VPH y las proteínas que han dado mejores resultados son las sintéticas. Otra estrategia para producir respuesta inmune neutralizante contra las proteínas de la cápside viral ha sido la producción, mediante ingeniería genética, de proteínas ensambladas incapaces de infectar por sí mismas a una célula viva (VLP), las que están compuestas sólo por las proteínas externas de membrana L1 o L2. La proteína L1 puede ser producida en células eucarióticas por recombinación de ADN, usando diferentes vectores, como bacterias, virus o levaduras. Las VLP son altamente inmunogénicas. La formación de proteínas L1 en sistemas heterólogos (levaduras), genera partículas parecidas a los virus (VLP) no infecciosas que se asemejan a los viriones VPH. La identificación de individuos para la aplicación de vacunas profilácticas se realiza principalmente por análisis serológicos, pero es difícil identificar a los verdaderos seronegativos, ya que hay varios factores que influyen en estos resultados; más aún, debido a que estas infecciones son a nivel de mucosas, es necesario producir vacunas que induzcan inmunidad de tipo IgA, pero que a la vez sea una inmunidad persistente, en virtud de que es necesaria la persistencia de la infección del VPH para que se desarrolle cáncer invasor. VACUNAS TERAPÉUTICAS El objetivo principal de este tipo de vacunas es inducir inmunidad celular específica, que permita la regresión de lesiones establecidas o, aun, la regresión de tumores malignos. Para lograr esto, se debe atacar a los estados más avanzados de la infección viral, ya sea afectando a las proteínas tempranas o al ADN ya integrado. Las vacunas terapéuticas que se han utilizado se han basado en varios vectores, como VLP, virus recombinantes, ADN viral, proteínas, péptidos y otros. En las primeras se utilizan vectores virales, tales como el virus va ccinia, que tiene una gran capacidad de inserción genética y promueve la producción de grandes cantidades de proteínas recombinantes. Las vacunas tumorales consisten en la transfección de células tumorales con genes como MHC-I, moléculas coestimuladoras, citokinas como el INF-g, y factores de crecimiento. En cuanto a las vacunas basadas en péptidos, en sistemas murinos se han evaluado péptidos que contienen epítopos para CTL, los que protegen de la producción de tumores dirigidos contra HPV-16. En humanos ya se han identificado péptidos específicos de E6 y E7 restringidos a CTL y presentados por los alelos HLA-A más comunes. La continua búsqueda de transportadores eficientes y epítopos importantes para MHC-I y MHC-II ayudarán al futuro desarrollo de vacunas con péptidos específicos ESTUDIOS EN VACUNAS PROFILÁCTICAS Las vacunas representan una importante medida para la prevención de múltiples enfermedades y su relación costo/beneficio es muy conveniente. Las vacunas para VPH tendrían los beneficios potencia- 74

5 ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH) Y CÁNCER CERVICOUTERINO les de disminuir la incidencia de lesiones precursoras e invasoras de cáncer de cuello uterino, disminuir la aparición de verrugas genitales y otros cánceres relacionados con el virus papiloma (vulva, vagina, pene, ano y laringe) 21. Los estudios epidemiológicos sugieren que la inmunidad para VPH es tipo específica, es decir, cada VPH genera la aparición de anticuerpos neutralizantes diferentes; los VPH son, entonces, excelentes candidatos para ser controlados con una vacuna específica para cada serotipo. Los estudios más importantes involucran las VLP, proteínas de la cápside viral que inducen inmunidad específica. Las vacunas basadas en VLP tienen la propiedad de ser altamente inmunogénicas y no tóxicas 22. Actualmente existen dos estudios fase 3 completados para VPH 16, 18, 6 y y para VPH 16 y La primera interrogante que se debe aclarar al pensar en una vacuna para VPH a base de VLP, es si realmente entregan una inmunidad activa. Fife y cols demostraron que la aparición de anticuerpos específicos para VPH 11 era muy importante luego de administrar la vacuna del serotipo mencionado y que esta respuesta inmunitaria permanecía en el tiempo 23. En el trabajo de Koutsky y cols 24, se utilizó la vacuna VPH 16 VLP en mujeres, de las cuales, se incluyeron en el análisis. El rango de edad del grupo en estudio incluía mujeres de 16 a 23 años, que no estaban embarazadas al inicio del estudio, no tenían antecedente de citología alterada, habían tenido cinco o menos parejas sexuales así mismo se incluyeron pacientes sin actividad sexual, que consultaban para solicitar métodos contraceptivos. Las mujeres se asignaron en forma aleatoria a dos grupos, uno de los cuales recibiría vacuna en el día 0 y a los 2 y 6 meses, y el otro recibiría placebo intramuscular, en las mismas fechas. El objetivo principal del estudio fue evaluar la persistencia de la infección por VPH, definida como la detección de ADN de VPH 16 en dos controles separados por 6 meses, o la positividad al término del estudio. La tolerancia a la vacuna se consideró como objetivo secundario 24. La dosis empleada de la vacuna para VPH 16 fue de 40 ug por dosis; recibieron vacunación 768 mujeres y placebo, en dosis de 225 ug por dosis de aluminio adyuvante a 765 mujeres. Se encontró persistencia viral en 41 casos en el grupo placebo y en ninguno en el grupo vacunado; se detectaron 9 lesiones precursoras en el grupo placebo y ninguna en el grupo vacunado; y las infecciones transitorias fueron mucho menores en el grupo vacunado (6 versus 68). La evaluación de estas pacientes a los cuatro años también dio resultados prometedores, ya que se encontraron 111 casos de persistencia en el grupo sin vacuna y sólo 7 en el grupo vacunado. Al observar los casos de lesiones preinvasoras nuevamente hubo diferencias importantes, con 24 casos en el grupo placebo y ninguno en el grupo vacunado. Lo anterior demuestra que la eficacia de la vacuna alcanza a 94% en el período observado de cuatro años 24. Un segundo estudio de fase 2, realizado por Harper y cols, con una vacuna bivalente para VPH 16 y 18 incluyó mujeres de 15 a 25 años y también en base a los mismos criterios de inclusión del trabajo de Koutsky. Se hicieron dos grupos, en forma aleatoria, un grupo recibió vacuna para VPH 16 y 18, en dosis de 20 ug (n =560) y al grupo placebo (n =553). Ambos grupos recibieron las dosis por vía intramuscular en el día 0 y a los 1 y 6 meses. El objetivo principal del trabajo fue estudiar la eficacia de la vacuna en la prevención de la infección persistente por los virus en estudio y el objetivo secundario fue evaluar la eficacia en la prevención de lesiones precursoras del cuello uterino y la tolerancia de la vacuna 25. El estudio demostró una excelente eficacia de la vacuna VPH VLP L1 en la prevención de la infección persistente. Al analizar las pacientes que recibieron todas las dosis en forma adecuada y en los tiempos correctos, se logró 100% de prevención de la infección persistente y 91,6% de la infección transitoria. Al analizar la intención de tratar, que es la situación más real, en pacientes que no recibieron todo el protocolo o la vacuna se administró en tiempos diferentes a lo programado, la eficiencia siguió siendo muy buena, con 95,1% de eficacia en la infección persistente, que es la que tiene estrecha relación con el cáncer de cuello uterino. En este grupo también se logró una alta eficacia en la disminución de citologías anormales (92,9%). La vacuna fue muy bien tolerada y no hubo efectos adversos 25. El estudio de fase 3 para vacuna bivalente VPH 16 y 18, recientemente publicado por Harper D y cols concluye, después de 4,5 años de un seguimiento, que la vacuna es altamente inmunogénica y segura, e induce un alto grado de protección contra los serotipos 16 y 18. Así también se reporta inmunidad cruzada contra los serotipos 45 y 31, efecto que podría estar relacionado con el adyuvante de la vacuna, en este caso, ASO4 (alumbre más lípido A monofosforilado 3- deacilatado), algo diferente de los adyuvantes estándar de las otras vacunas y cuyo principal objetivo son el incremento de la inmunogenicidad y de la estabilidad del producto 26. Este último efecto es muy relevante ya que generaría un aumento en el espectro de cobertura de la vacuna 75

6 alcanzando hasta 80,3% de los serotipos involucrados en el cáncer de cuello. El trabajo realizado por Villa L y cols 27, es con una vacuna tetravalente con VLP 1 para VPH 6, 11, 16 y 18. Los resultados del análisis de protocolo indican que hubo 100% de prevención de la infección por VPH 6, 86% y 89%, respectivamente, para VPH 16 y 18. Los resultados continuaron siendo muy buenos al analizar la intención de tratar, ya que la eficacia en la prevención de la infección persistente por VPH fue de 88%. Los autores encontraron 100% de eficacia en la prevención de lesiones relacionadas con VPH. Las conclusiones más importantes del estudio con vacuna tetravalente fueron que: esta vacuna tiene una alta efectividad en la reducción de infección persistente por VPH; tiene una eficiencia de 100%, al considerar la enfermedad asociada con las lesiones clínicas por VPH 6, 11, 16 y 18; que la vacuna posee una capacidad inmunogénica importante, induciendo títulos altos de anticuerpos para cada tipo de VPH; y que la tolerancia a la vacuna es muy buena. VACUNAS COMERCIALES El día 9 de junio del año 2006, la FDA (US Food and Drug Administration) ha anunciado la aprobación de la primera vacuna desarrollada para prevenir el cáncer de cuello uterino, las lesiones genitales precancerosas y las verrugas genitales producidas por los virus papiloma humano 6, 11, 16 y 18. Esta vacuna ha sido aprobada para el uso en mujeres entre 9 y 26 años de edad. La FDA enfatiza en su anuncio que la vacuna no protege si ya ha existido exposición e infección por VPH por lo tanto es clave la inmunización previa a la exposición al virus, además no protege contra otros serotipos de VPH menos frecuentes, pero que igual son causa de lesiones invasoras de cuello uterino. El nombre comercial de la vacuna aprobada es Gardasil, es una vacuna recombinante (no contiene virus vivos), la cual se administra en 3 inyecciones intramusculares separadas en un período de 6 meses. Muchas preguntas necesitan ser contestadas, cuánto dura la protección de la vacuna?, se requieren dosis de refuerzo?, cuál es la edad apropiada para administrar la vacuna?, deben vacunarse los hombres? Por ahora la FDA ha aprobado la vacuna en mujeres de 9 a 26 años de edad, se está evaluando la vacunación en grupos de 24 a 45 años, y en hombres. Así mismo ya existen ensayos con vacunas de segunda generación que incluyen más subtipos. Una segunda vacuna, con el nombre comercial de Cervarix ha sido desarrollada. Esta protege contra los VPH 16 y 18, ya presentada para su aprobación en Europa y Latinoamérica. Su principal diferencia radica en que se ha reportado no sólo inmunidad contra los tipos 16 y 18, sino que también inmunidad cruzada contra los subtipos 31 y 45, lo que redundaría en un aumento en la cobertura hasta en 80,3% de los casos. DISCUSIÓN Se ha aprobado una vacuna contra VPH la cual en diversos estudios ha demostrado ser altamente efectiva en la prevención y reducción de la infección persistente por VPH, esto se asocia a una reducción en la incidencia de alteraciones citológicas, lesiones precursoras y cáncer de cuello uterino, además de otras patologías, como verrugas genitales y otros cánceres genitales. La implementación de programas de vacunación masivos, no sólo requieren más información que la aún disponible, especialmente en lo relativo a la duración de la protección, sino que también en lo concerniente a la cobertura requerida a nivel poblacional, la forma en cómo se complementan con las actuales medidas de prevención secundaria, el grupo blanco al cual debiese ir dirigido (mujeres, hombres o ambos) y naturalmente a la mejor edad para la vacunación, así como variaciones en la distribución geográfica de los distintos genotipos. También es punto de análisis la costo efectividad al decidir su uso desde el punto de vista de salud pública. Consideración muy importante es también su aceptación a nivel de la sociedad, especialmente los padres, en relación a los eventuales cambios en la conducta sexual de los vacunados que la medida pudiese generar, lo cual se ha mencionado también en relación a otras intervenciones (preservativos para reducir riesgo de infección por HIV o la píldora del día después), sin que sea avalado por evidencias, sino correspondiendo a interpretaciones individuales. Independiente de las interrogantes que aún persisten con estas vacunas, parecen ser una nueva herramienta en el combate de esta enfermedad, que debe ser usada juiciosamente en conjunto con las actuales medidas de prevención para mejorar aún más el pronóstico de esta patología. En una reciente reunión de la Organización Panamericana de la Salud en Guatemala (TAG OPS Guatemala julio 2006), se expusieron los planteamientos de diversos expertos y organizaciones en relación a la introducción de las vacunas en la 76

7 ONCOGÉNESIS VIRAL: VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH) Y CÁNCER CERVICOUTERINO región del Caribe y América del Sur, éstos son concordantes en líneas generales con lo planteado en el presente documento. En la ocasión se mencionaron aspectos actualmente en investigación, como la posibilidad de utilizar dos dosis en lugar de tres, liberando la tercera para un eventual refuerzo (con lo cual disminuye el costo), así como también considerando los elevados títulos de inmunidad alcanzados con la vacuna (mayores que la inmunidad natural) está en investigación la posibilidad de uso terapéutico por ambas vacunas, utilizando para ellos subsets de mujeres incluidas en los estudios (aquellas en las cuales se detectó infección por VPH al incluirlas). REFERENCIAS 1. COLLIER L. Viruses and cancer in humans. Human Virology 2000; VOUSDEN K. Viruses and human cancer. Br Medical Bull 1994; 50(3): ZUR HAUSSEN. Viruses and human cancer. Science 1991; 254(5035): SCHIFFMAN M AND KJAER SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): DOUGLAS RJ. Prophylactic human papillomavirus vaccines. Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): STOLER M. Pathology Case Reviews Vol 10, N 3, May/ June IARC WORKING GROUP. VPH IARC Monogr carcinogenic risk to human. Vol 64: WALBOOMERS JMM, JACOBS MV, MANOS MM. Human papillomavirus: a necessary cause of invasive cervical cancer world-wide. J Pa thol 1999; 189: MUÑOZ N, BOSCH FX, DE SANJOSÉ S, HERRERO R, CASTELL- SAGUÉ X, SHAH KV, SNIJDERS P. Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with Cervical Cancer. N Engl J Med 2003; 348: MING JIANG AND JO MILNER. Selective silencing of viral gene expression in HPV-positive human cervical carcinoma cells treated with si RNA, a primer of RNA interference. Oncogene 2002; 21: DE VILLIERS E. Heterogeneity of human Papillomavirus group. J Virol 1989; 63: VAN RANST M, KAPLAN JB, BURK RD. Phylogenetic classification of human papillomaviruses: Correlation with clinical manifestation. J Gen Virol 1992; 73: JENSEN KU, ROSOLOWSKY M, SHULTZ LD, MARKUS HZ, COOK JC, DONNELLY JJ ET AL. Vaccination with yeastexpressed cottontail rabbits from CRPV induced papilloma formation. Va ccine 1995; 13: KIRNBAUER R, CHANDRACHUD LM, O NEIL BW, WAGNER ER, GRINDLAY GJ, ARMSTRONG AA ET AL. Virus-like particles of bovine papillomavirus type 4 in prophylatic and therapeutic immunization. Virology 1996; 219: YAMADA T, WHEELER CM, HALPERN AL, STEWART ACM, HILDESHEIM A, JENISON SA. Human papillomavirus-16 variant lineages in US populations characterized by nucleotide sequence analysis of the E6, L2, and L1 coding segments. J Virol 1995; 669: ABBAS KA, LITCHTMAN HA, POBER SJ. Cellular and molecular immunology. 2ª edición. Filadelfia: W.B. Sanders, FELTKAMP MC, SMITHS HL, VIESBOOM MP, MINNAAR RP, DE JOHGH BM, BRIJFHOUT JW ET AL. Vaccination with cytotoxic T lymphocites epitope-containing peptides protects against a tumor induced by human papillomavirus type 16 transformed cells. Eur J Immunol 1993; 23: L GAO, B CHAIN, C SINCLAIR, L CRAWFORD, J ZHOU, J MORRIS, X ZHU, AND H STAUSS. Immune response to human papillomavirus type 16 E6 gene in a live vaccinia vector. J Gen Virol 1994; 75: GUERRINO MENEGUZZI, CHRISTA CERNI, MARIE PAULE KIENY AND RICHARD LATHE. Immunization against human papillomavirus type 16 tumor cells with recombinant vaccinia viruses expressing E6 and E7. Virology 1991; 181: LOWY D AND FRAZER IH. Prophylactic human papillomavirus vaccines. J Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): MANDIC A AND VUJKOV T. Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer: a dream or the future? Ann Oncol 2004; 15: SCHILLER J AND DAVIES PH. Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Na t Rev Microbiol 2004; 2: KENNETH H FIFE, COSETTE M WHEELER, LAURA A KOUTSKY, ELIAV BARR, DARRON R. Brown Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus Type 11 and Type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Va ccine 2004; 22: KOUTSKY L, AULT K, WHEELER C, BROWN D, BARR E, ALVAREZ F ET AL. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSERTE WHEELER, DARON G FERRIS, DAVID JENKINS, ANNE SCHUIND ET AL. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. La ncet 2004; 364:

8 26. DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSETTE M WHEELER, ANNA-BARBARA MOSCICKI, BARBARA ROMANOWSKI, CECILIA M ROTELI-MARTINS ET AL. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomaviruses types 16 and 18: follow up from a randomized control trial. La ncet 2006; 367: LUISA L VILLA, RONALDO L R COSTA, CARLOS A PETTA, ROSIRES P ANDRADE, KEVIN A AULT, ANNA R GIULIANO ET AL. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized doubleblind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. La ncet Oncol 2005; 6: