VIRUS DE PAPILOMA HUMANO EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER EN HUMANOS

Transcripción

1 VIRUS DE PAPILOMA HUMANO EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER EN HUMANOS Dra. Paula Cortiñas de Sánchez Salud Chacao Clínica Santa Sofía

2 VPH en la etiología del cáncer humano Caracterización del Virus de Papiloma Humano Mecanismo de carcinogénesis del VPH Relación causal entre VPH y cáncer cuello uterino VPH en cáncer ano-genital distintos al cáncer de cuello uterino VPH en cáncer no ano-genital (oral, sinonasal, esofágico, bronquial y ocular) Papel de los cofactores en la etiología del cáncer 2

3 CARACTERIZACIÓN DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) 3

4 VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Virus de la familia Papillomaviridae Genoma ADN de doble hélice circular de 8000 pares de bases. Cápside proteica icosahédrica formada por 2 proteínas estructurales: L1 (80%) y L2 (20%). 4

5 VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Géneros: alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta, Eta y theta-papillomavirus. Difieren en un 50% su secuencia de genes. Especies: Se identifican con números. Difieren en un 30%. Genotipos según homología (<10%) de L1: 130 genotipos Infecta el epitelio escamoso 40 genotipos a nivel genital Subtipos: entre 2 y 10%. IARC Monographs Bernard HU. The Papillomavirus. Springer Science

6 GENOMA VPH L1 LCR E6 TRANSFORMACIÓN E7 PROTEÍNAS DE LA CÁPSIDE VPH 16 E1 REPLICACIÓN L2 L: genes late E: genes early LCR: long control region E5 E2 TRANSCRIPCIÓN 7

7 GENOMA VPH E1: control de replicación E2: control de transcripción E4: proteína citoplasmática en VPH 1. Facilita el ensamblaje de partículas virales. E5: transformación en VPH 6 E6 y E7: transformación maligna. L1: proteína mayor de la cápside, interactúa con receptores celulares, epitope para Ac neutralizantes. L2: proteína menor de la cápside, puede interactuar con receptores celulares, epitope para Ac neutralizantes. IARC Monographs

8 MECANISMO DE CARCINOGÉNESIS DEL VPH 9

9 EXPRESIÓN GENÉTICA DE VPH Infección abortiva: no hay expresión genética por lo que no hay efecto patológico. Infección permisiva: expresión genética estrictamente dependiente de la diferenciación escamosa. Infección transformadora: expresión de E6 y E7 que da lugar a transformación maligna. Von Knebel Doeberitz. Eurogin Abstract PS

10 REPLICACIÓN DEL VPH Replicación del plásmido: Replicación del episoma por cada división celular. E1 involucrado. Capas basales de epitelio escamoso Replicación vegetativa: Muchas copias de ADN viral y formación de cápside. Capas superficiales del epitelio Liberación de partículas virales 11

11 Diferenciación epitelial anormal en la infección por VPH Funciones virales Síntesis de ADN Expresión de L Estrato córneo Estrato granuloso Estrato espinoso +/- - Estrato basal + - Epitelio normal Epitelio infectado por VPH IARC Monographs

12 REPLICACIÓN DEL VPH VPH entra a la célula Replicación como episoma E2 reprime E6/E7 Integración genoma viral a genoma celular Formación y liberación de partículas virales Síntesis de E6/E7 Transformación maligna 14

13 REPLICACIÓN DEL VPH INTEGRACION DEL ADN VIRAL AL GENOMA E6 Y E7 TRANSFORMACIÓN MALIGNA 16

14 LA INTEGRACIÓN DEL ADN VIRAL AL GENOMA CELULAR SE PRODUCE DE FORMA ACCIDENTAL: NO FORMA PARTE DEL CICLO DE REPLICACIÓN VIRAL 18

15 AUNQUE MUCHAS MUJERES TIENEN INFECCIÓN GENITAL POR VPH, LA MAYORÍA NO PROGRESA A CÁNCER DE CUELLO UTERINO 19

16 E6 p53 Degradación por ubiquitinas celulares ADN dañado p21 Apoptosis G1 Ciclo celular S M G2 20

17 Rb ADN Factor de transcripción E2F Expresión genética (Fos) Cyclin D (a) FASE S VPH Expresión genética (Fos) E7 Rb ADN Factor de transcripción E2F Cyclin D (a) FASE S 21

18 RELACIÓN E6/E7 Y NFKB NFKB: factor de transcripción modulado por varios estímulos. Se cree está relacionado con el cáncer. Regula a TNF, interleuquinas, COX-2, etc. La activación o inhibición de este factor está relacionado con la formación de tumores. E6 y E7 aumentan la expresión de NFKB1 (p105) y NFKB2 (p100) 1. Se han observado alteraciones en el gen que codifica NFKB 2 en pacientes con cáncer de cuello uterino. 1.Havard L et al. Virology 2005;331: Zhou E et al. Ann Oncol 2010;21:506 22

19 Por qué VPH 16 y 18 son oncogénicos y VPH 6 y 11 no? p53 E7 prb E6 VPH 16 y 18 E6 p53 E7 prb VPH 6 y 11 23

20 RELACIÓN CAUSAL ENTRE VPH Y CÁNCER DE CUELLO UTERINO 26

21 EL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO ES UNA CAUSA NECESARIA MÁS NO SUFICIENTE PARA EL DESARROLLO DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO. IARC, 1995 Walboomers,

22 CRITERIO CONCEPTO EVIDENCIA EVALUACIÓN Secuencia temporal Prevención Fuerza y consistencia Coherencia y posibilidad biológica Dosis respuesta Exposición anterior a enfermedad Reducción de enfermedad posterior a reducción de exposición Alto RR y OR. Asociación robusta en diferentes escenarios Mecanismo. Consistencia con conocimientos previos Riesgo de enfermedad en relación a niveles de exposición Calificación de causalidad Estudios de cohorte hasta NIC 2-3 Ensayos de vacuna Estudios de casos y controles Experimental Estudios de número de parejas Necesaria Exposición presente en todos los casos VPH en 99% casos de cáncer Suficiente Exposición siempre da lugar a enfermedad Infecciones transitorias IARC Modificado 28

23 Genotipo VPH LIEBG (%) Carcinoma escamoso (%) 16 26,6 54, ,6 12,6 1, ,9 4,2 0, ,6 4,3 0, ,7 4,2 0, ,5 3 0, ,8 2,5 0, ,9 1 0, ,8 0,13 6 8,1 0,6 0, ,7 0,7 0, ,9 0,6 0, ,8 0,4 0, ,5 0,2 0, ,1 0,1 0,01 Tasa de prevalencia Clifford GM et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevention 2005;14:

24 30

25 VPH EN CÁNCER ANOGENITAL DISTINTO A CÁNCER DE CUELLO UTERINO 31

26 VULVA TIPO DE LESIÓN PREVALENCIA VPH NIV 1 67,8% NIV % CARCINOMA VULVAR 40,4% (29% VPH 16, 5,6% VPH 18 y 3,3% VPH 33). Más frecuente en el verrugoso y basaloide (69%). De Vuyst H et al. Int J Cancer 2009;124(7):1626. Song P, Smith J. Abstract Eurogin

27 VAGINA TIPO DE LESIÓN PREVALENCIA VPH NIVA 1 100% NIVA ,1% CARCINOMA VAGINAL 69,9% (55% VPH 16) De Vuyst H et al. Int J Cancer 2009;124(7):1626. Song P, Smith J. Abstract Eurogin

28 ANO TIPO DE LESIÓN PREVALENCIA VPH NIA 1 91,5% NIA ,9% CARCINOMA ANAL 84,3% Mujeres: 90,8% Hombres: 74,9% 71,2%* (68,5% VPH16, 5,1% VPH18, 5,1% VPH6 y 1% VPH 11) De Vuyst H et al. Int J Cancer 2009;124(7):1626. *Song P, Smith J. Abstract Eurogin

29 PENE TIPO DE LESIÓN PREVALENCIA VPH NIP 90% (40% VPH 16). CÁNCER DE PENE 47,9% (30% VPH16, 6,6 % VPH18 y 6,7% VPH6) Song P, Smith J. Abstract Eurogin 2010 Giuliano et al. Vaccine 2008;26S:K17-K28 35

30 VPH EN CÁNCER NO ANO- GENITAL 36

31 PRESENCIA DE VPH EN CÁNCER OROFARÍNGEO Orofaringe: 18,3% a 35,6 % Cavidad oral: 3,9% a 23,5% Tonsilar: 24,7%. Unión EC presente. VPH 16 positivo: 89 a 95% VPH más frecuente en no fumadores, con más de 1 pareja sexual y con práctica de sexo oral. 5-15% cáncer de nariz y senos paranasales asociado a VPH 18,16,11, 6 y 57. IARC Multicenter Oral Cancer Study Group. JNCI 2003;95(23):1772. Kreimer AR et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(2):

32 CÁNCER DE PIEL La incidencia de VPH (tipos β) asociados a cáncer de piel (distinto a melanoma) es 50% y 90% en pacientes inmunosuprimidos. Evidencia suficiente entre VPH y cáncer cutáneo en pacientes con epidermodisplasia verruciforme y carcinoma escamoso periungueal; evidencia limitada entre VPH y cáncer de piel no melanoma en población general. Carcinoma verrugoso: se asocia a VPH 1, 6, 11 y de alto riesgo. No hay subtipos específicos. Mecanismo: parecieran permitir la carcinogénesis de los rayos UV. Madam et al. Lancet 2010;375:

33 CÁNCER DE ESÓFAGO La incidencia de VPH en cáncer de células escamosas de esófago muestra datos inconsistentes que varían desde 0 a 55%. IARC

34 CÁNCER DE LARINGE La incidencia de VPH en cáncer de laringe sugiere que hay un subgrupo que pudiera asociarse a esa etiología. IARC

35 CÁNCER EN OTRAS LOCALIZACIONES Según IARC, no existe evidencia suficiente de VPH cocarcinógeno en: Cáncer de ojo y conjuntiva Cáncer de pulmón. Cáncer de colon y recto Cáncer de ovario 41

36 PAPEL DE LOS COFACTORES EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER 42

37 Papel de los cofactores en la etiología del cáncer ESTABLECIDOS Tabaquismo Anticoncepción hormonal > 5 años. Coinfección con HIV Multiparidad PROBABLES Coinfección con VHS-2 Coinfección con Chlamydia trachomatis Inmunosupresión Dieta y nutrición Muñoz et al. Vaccine 2006;24(S3):

38 TABAQUISMO Activo: RR: 1,6 Pasado: RR: 1,12 > 15 cig/día RR: 1,98. Mecanismo: Inmunosupresión local en cérvix Alteración del metabolismo de las hormonas femeninas Mutaciones genéticas causadas por carcinógenos del tabaco. Muñoz et al. Vaccine 2006;24(S3):

39 ANTICONCEPCIÓN HORMONAL < 5 años: RR: 1,1* 5 a 9 años: RR: 1,6 > 10 años: RR: 2,2 El riesgo disminuye al suspender el uso. Se necesitan más estudios para establecer relación causal (IARC 2007). Mecanismo: Aumento de la expresión genética de VPH mediada por PR y elementos estimulados por hormona en el genoma viral. Smith J et al. Lancet 2003;361:1159. Muñoz et al. Vaccine 2006;24(S3):1-10. *Ajustado a estatus de infección por VPH 45

40 COINFECCIÓN Virus de Herpes simple tipo 2: Carcinoma escamoso: OR: 2,2 ADC: 3,4 Chlamydia trachomatis: OR: 1,8 Mecanismo: inflamación con liberación de radicales libres que generan inestabilidad genética. Cualquier otra infección pudiera estar implicada como cofactor. Muñoz et al. Vaccine 2006;24(S3):

41 INMUNOSUPRESIÓN POR HIV O POR TRASPLANTE Mayor riesgo en pacientes HIV seropositivas con cuenta de linfocitos T CD4 baja. Muñoz et al. Vaccine 2006;24(S3):

42 MULTIPARIDAD* Cada embarazo a término RR: 1,1. Menor edad de embarazo a término RR 1,07 por año. Mecanismo: Eversión de zona de transformación en exocérvix por más tiempo. Factores hormonales. Muñoz et al. Lancet 2002;359:1093. *Ajustado a estatus de infección por VPH 48

43 CONCLUSIONES 49

44 CONCLUSIONES Virus de papiloma humano causa necesaria pero no suficiente para cáncer cervical. VPH relacionado como factor etiológico de otros tipos de cáncer a nivel genital y extra-genital Transformación maligna inducida por VPH como alteración de la replicación normal. Proteínas E6 y E7 de VPH involucradas en transformación. Papel de cofactores importante para progresión de lesiones. 50

45 GRACIAS POR SU ATENCIÓN 51