HPV. Dr. Ricardo J. Gueglio

Transcripción

1 HPV BIOLOGIA MAR DEL PLATA MARZO 2007 Dr. Ricardo J. Gueglio

2 Virus del papiloma humano Cápsides de VPH, aproximadamente 55 nm de diámetro El HPV es uno de varias especies del género papiloma de la familia Papillomaviridae Existen más de 200 tipos de HPV Es relativamente pequeño, contienen dos cadenas de ADN dentro de una capa esférica (cápside) Fuente de las imágenes: Dr Linda Stannard, UCT/Science Photo Library

3 HPV Las partículas de HPV son moléculas circulares de DNA, recubiertas por una cápsula de proteína que está compuesta por dos moléculas (L1 y L2). El genoma codifica proteínas L1 y L2 y al menos seis de las llamadas proteínas tempranas (E1,E2, E4-E7) necesarias para la reproducción del ADN viral y para el ensamblaje con partículas de virus nuevas dentro de las células infectadas. Ambos grupos de genes están separados por una región reguladora ascendente (URR) que no codifican como proteínas pero contienen elementos requeridos para la regulación de la expresión del gen, duplicación del genoma y su recubrimiento con partículas virales Muñoz N y colab. N Engl J Med 2003; 348:

4 Genética y estructura de VPH El genoma del HPV es una molécula única de ADN circular de doble cadena E6: oncógeno inactiva p53 (supresor de tumores /reparación de ADN) E7: oncógeno se enlaza con prb (inhibidor de transcripción de genes) L1: proteína mayor de la cápside viral inmunogénica L2: proteína menor de la cápside viral inmunogénica L1 pentamer 55nm 1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1 17.

5 IINICIO DE LA ENFERMEDAD El ciclo se inicia cuando las partículas infecciosas alcanzan la capa basal del epitelio donde se alojan y entran a las células a través de pequeñas fisuras. Se piensa que para que se mantenga la infección el virus tiene que infectar una célula epitelial profunda.

6 Epitelio normal Progresión de la enfermedad

7 ETAPAS DE LA INFECCION El genoma viral se reproduce en un número aproximado a 100 duplicaciones y se mantiene en este bajo número de duplicaciones dentro del inicio de la infección, pero sin dejar de reproducir células infectadas. Las proteínas virales E1 y E2 son esenciales para una reproducción primaria de DNA. El sistema inmunológico mantiene la infección en esta etapa

8 ETAPAS DE LA INFECCION Las células basales son empujadas hasta el compartimento supra basal, pierdendo la capacidad de separarse e iniciando el programa de diferenciación irreversible. HPV se reproducen en este sector, y para su liberación en este entorno, se aprovecha de la desintegración de las células epiteliales que ocurre como consecuencia de la vuelta natural a las capas superficiales.

9 Progresión de la enfermedad Epitelio normal Infección VPH; coilocitosis

10 ETAPAS DE LA INFECCION En el proceso de reproducción del virus, las moléculas cruciales son las proteínas virales E6 y E7, que interactúan con un número de proteínas celulares. Hay diferencias entre las proteínas E6/E7 con los tipos de HPV de alto riesgo y bajo riesgo, pero son de origen cuantitativo más que cualitativo La unión de E7 y prb activa el factor de adaptación de E2F, que provoca la expresión de proteínas necesarias para la reproducción de DNA

11 ETAPAS DE LA INFECCION La face-s llevaría a apoptosis por la acción de la p53; en las células infectadas con HPV, este proceso es contrarrestado por la proteína viral E6, que dirige a P53 a una degradación proteolitica Como consecuencia, el control del ciclo celular se suprime y la diferenciación queratinocítica se retarda La capacidad del HPV-16 para persistir y provocar malignidad puede ser explicada por la singularidad que tiene en esta etapa de su ciclo de vida. Como una anomalía de infección viral, la constante actividad de las proteínas virales E6 y E7, lleva a una inestabilidad genómica creciente, acumulación de mutaciones de oncogenes, con futura pérdida de control del crecimiento celular y por último cáncer

12 Tiempo Progresión de la enfermedad Meses Años Epitelio normal Infección VPH; coilocitosis CIN I CIN II CIN III Carcinoma in situ evaluación Tratamiento Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL)

13 Historia natural de HPV y lesiones precancerosas El cáncer es un resultado poco común de una infección común. Por cada millón de mujeres con alguna infección HPV : desarrollan una anormalidad citológica cervical desarrollan CIN III (carcinoma in situ) desarrollan cáncer cervical invasivo 1. Bosch FX y colab. J Clin Pathol 2002; 55: ; 2. McIntosh N. JHPIEGO strategy paper

14 Progresión o resolución del HPV 50 80% de las mujeres adquirirán una infección por HPV durante sus vidas. Hasta el 50% será un tipo oncogénico (con mucha variación regional). Pero no todas desarrollarán cambios celulares anormales La mayoría (más del 80%) de las infecciones por HPV son transitorias, asintomáticas y de resolución espontánea La infección persistente con HPV oncogénico es la primera etapa de la cascada de eventos que resulta en la progresión de infección por HPV a cáncer cervical Los co-factores también tienen un papel 1. Crum CP y colab. J Clin Oncol 2003; 21: S224 30; 2. Tjalma WA. Vaccine 2005; 23: 3231; 3. Baseman JG y colab. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S16 24; 4. Bosch FX y colab. J Natl cancer Inst Monogr 2003; 3 13;

15 Tipos de HPV oncogénicos y de bajo riesgo Hay 30 tipos HPV atacan la mucosa genital Se han clasificado uno 15 tipos como oncogénicos HPV 16 y 18 causan más del 70% de los cánceres cervical Otros tipos oncogénicos incluyen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82. Los tipos de bajo riesgo causan verrugas genitales benignas 90% de las verrugas genitales se deben a los tipos HPV 6 y 11 Otros tipos de bajo riesgo incluyen 42, 43, y 44 Muñoz N y colab. N Engl J Med 2003; 348:

16 Virus de papiloma filogenética de Villiers EM y colab. Virología 2004; 324:

17 Virus del papiloma humano y cáncer cervical Virus del papiloma humano (VPH) Cáncer cervical mujer de 24 años (VPH 16 positiva) Fuentes de las imágenes: 1. Dr Linda Stannard, UCT/Science Photo Library; 2. GSK Biológicas

18 % % % Los 5 tipos más comunes de HPV en carcinoma de células escamosas Todos los casos Tipo de VPH 60 Asia Tipo de VPH Norte América y Australia Tipo de VPH % % % África Tipo de VPH 60 Europa Tipo de VPH Centro y Sud América Tipo de VPH

19 Necesidad médica Epidemiología Cada 2 minutos muere una mujer por cáncer cervical AN + Europa 75,000 36,000 Asia 266, ,000 A. Latina 72,000 33,000 África 79,000 62,000 Nuevos casos por año: ~ 500,000 Muertes por año: ~ 270,000 Ferlay J y colab. Globocan IARC 2004.

20 COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO Factores exógenos ACO aumenta con el tiempo de uso, los receptores de progesterona aumentan con el genoma viral HPV Tabaco cáncer epidermoide y no adenocancer Paridad (número de embarazos a término, número de parteners, edad IRS) por la ZT más tiempo expuesta Otras ETS: HSV-2 (escamoso y adeno), CLAMYDIA (duplica el riesgo) por aumento de la respuesta inflamatoria) HIV SIL en mujeres con bajo C D4 y LT)

21 COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO Factores virales Infecciones de tipos específicos Co-infecciones con otros tipos de HPV Variedad de HPV Carga e integración viral

22 COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO Factores del huesped Hormonas endógenas Factores genéticos Respuesta inmunológicos

23 COFACTORES COFACTORES ESTABLECIDOS Tabaquismo Uso prolongado hormonal HIV coinfeccion Multiparidad COFACTORES POSIBLES HSV-2 coinfeccion Clamydia coinfeccion Inmusupresion Dieta pobre en frutas y verduras

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