Leptina. Dra. Carolina P. Bianchi Área de Endocrinología. Estructura química

Transcripción

1 Leptina Dra. Carolina. Bianchi Área de Endocrinología Estructura química La leptina es una hormona proteica de 16 Kda, compuesta por 167 aminoácidos. La misma es codificada por el gen ob y pertenece a la familia de citoquinas tetrahelicoidales de cadena larga junto con la Hormona del Crecimiento (GH), la rolactina y el Lactógeno lacentario. Síntesis El principal sitio de síntesis de dicha hormona es el tejido adiposo, siendo los adipocitos las células que contribuyen en mayor medida a las concentraciones plasmáticas de leptina. Es por esto, que existe una correlación muy estrecha entre el índice de grasa corporal y los niveles séricos de leptina. Sin embargo, las concentraciones de la hormona pueden sufrir variaciones, observándose un incremento transitorio luego de las comidas y una disminución durante el ayuno. Asimismo, en los humanos se ha reportado que la secreción de leptina sigue un ritmo circadiano, con una reducción entre las 8:00 y 9:00 de la mañana, un incremento a lo largo del día y un pico entre las 24:00 y 02:00 h. No obstante, este ritmo circadiano no ha sido observado en los rumiantes. Además del tejido adiposo, existen otros sitios de síntesis de dicha hormona como la placenta, la glándula mamaria, la mucosa gástrica, el hígado, el músculo esquelético y el cartílago fetal.

2 Metabolismo La leptina puede encontrarse en sangre en su forma libre y biológicamente activa o unida a proteínas. En los seres humanos, la vida media de la leptina es de aproximadamente 30 minutos, siendo los riñones los principales órganos de eliminación de dicha hormona. Receptores a Leptina Los receptores a leptina existen bajo varias isoformas: una forma larga que media la mayoría de las acciones biológicas de la hormona y una corta la cual parece estar involucrada en el pasaje de la hormona hacia el sistema nervioso central a través de un mecanismo denominado transcitosis. Mecanismo de acción (Tirosin-kinasa asociado a Jak-2) El mecanismo de acción de los receptores a leptina es tirosin- kinasa asociado a Jak-2. La unión de la leptina a su receptor genera que la molécula Jak se les una; formándose un complejo ternario. Se inician entonces los procesos de fosforilación en los residuos de tirosina del extremo carboxil terminal. A diferencia del receptor a Insulina, la actividad tirosin-kinasa de este receptor (al igual que el de la GH y la prolactina) es extrínseca al receptor y están dadas por el Jak (grupo de cinasas) que tiene la capacidad de autofosforilarse y fosforilar al receptor y otros sustratos. El principal de estos otros sustratos son las moléculas STAT. Una vez que estas moléculas son fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar dímeros. Los mismos en el citoplasma actúan como señales de transducción y son translocados al núcleo donde provocan la activación de diversos genes. Las cinasas Jak también fosforilan proteínas de anclaje como los IRS y los MAK, los cuales median otras acciones biológicas de la hormona (Figura 1).

3 ACTIVACIÓN STAT STAT STAT IRS MAK I3 Transcripción genética Fig. 1: Mecanismo de acción de la Leptina (tirosin kinasa asociado a Jak-2). Funciones de la leptina La principal función de la leptina es regular la homeostasis energética del organismo (apetito, gasto energético y la composición de los tejidos) además de participar en la regulación de la reproducción, el sistema inmune y la proliferación celular. A pesar de ser la leptina considerada una hormona lipostática que actúa principalmente en contra de la formación de un acúmulo excesivo de tejido graso, su función más importante es la de colaborar en la adaptación de los animales a periodos de desnutrición. Así, una disminución rápida en las concentraciones plasmáticas de leptina (leptinemia) en animales subalimentados provoca una señal aguda para estimular el comportamiento alimenticio. Además, se estimula la secreción de glucocorticoides y disminuye la actividad tiroidea, el gasto energético, la síntesis proteica, la sensibilidad a la insulina y se produce un bloqueo de la reproducción.

4 Función en el consumo de alimento La leptina tiene su principal sitio de acción en los núcleos hipotalámicos arcuato y ventromedial, alterando el consumo de alimento y el gasto energético. Estas regiones hipotálamicas expresan neuropéptidos y neurotransmisores implicados en la regulación de la ingesta y/o peso corporal. El Neuropéptido Y se expresa fundamentalmente en el núcleo arcuato y en otras zonas del sistema nervioso tanto central como periférico, siendo uno de los péptidos más abundantes en el cerebro. Su principal función es estimular el apetito y la ganancia de peso, evidenciándose porque sus concentraciones hipotalámicas aumentan durante el ayuno. La leptina, cuando actúa sobre sus receptores hipotalámicos, inhibe la expresión y la producción del neuropéptido Y, dando lugar a una disminución de la ingesta. Entonces, cuando hay un aumento en la síntesis de leptina y aumentan sus concentraciones plasmáticas, decrece la actividad del neuropéptido Y, estimulándose el centro de la saciedad. Contrariamente, ante una disminución de la leptinemia, por ejemplo en animales con baja condición corporal, se produce una mayor acción del neuropéptido Y, quien estimula el centro del apetito. La leptina también posee funciones directas sobre el metabolismo, actuando directamente sobre tejidos periféricos. La leptina estimula la lipólisis e inhibe la lipogénesis, incrementa la utilización muscular de glucosa y la oxidación de las grasas. Asimismo, disminuye la secreción de insulina, catecolaminas y hormonas tiroideas. Función en la reproducción En el eje hipotálamo-adenohipófisis-gónadas, la leptina juega un papel fundamental en la regulación de la reproducción de los mamíferos. Esta hormona actúa en la regulación y secreción de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) por el hipotálamo y en la adenohipófisis modula la secreción de hormona luteinizante (LH). Se ha observado que la leptina puede actuar directamente sobre el hipotálamo y la adenohipófisis para estimular la liberación de GnRH y LH, respectivamente. Debido a que no han podido detectarse hasta el

5 momento receptores a leptina en las neuronas encargadas de la síntesis y secreción de GnRH, se cree que el estímulo de la leptina sobre dicho péptido estaría en relación con mecanismos de señalización interneuronales. Respecto a la reproducción, uno de los roles más importantes de la leptina es la regulación del inicio de la pubertad. or definición, un macho o una hembra han llegado a la pubertad cuando son capaces de liberar gametos y mostrar un comportamiento sexual. El inicio de la pubertad está regulado por la maduración del eje hipotálamo adenohipófisis. Cuando un individuo alcanza un peso y una composición corporal ideal, el incremento en ese momento de las concentraciones plasmáticas de leptina actúa estimulando una aceleración en los pulsos de GnRH, los cuales se corresponden con un incremento de la secreción pulsátil de LH y el inicio de la pubertad. Aunque la leptina es considerada un factor permisivo para iniciar la maduración sexual de los individuos su única presencia no es suficiente, requiriéndose de otros factores que también contribuyen en determinar el momento de la pubertad en los mamíferos. La leptina posee una función muy importante en favorecer el desarrollo embrionario, promoviendo el pasaje del estadio de dos células a blastocito y a blastocito expandido. Función en el sistema inmune La similitud estructural entre la leptina y diversas interleuquinas indicaba que la misma podía tener alguna función en la regulación del sistema inmune. Actualmente, se ha demostrado que la leptina estimula la fagocitosis y la producción de citoquinas por los monocitos. En animales con deficiencia de leptina se observa un aumento en la susceptibilidad a infecciones y a estímulos inflamatorios. La leptina también participa en la respuesta inmune mediada por célula, estimulando en estas células la síntesis de interleucinas y modulando el número y la activación de linfocitos T. Diversos estudios han demostrado que la leptina juega un papel importante como señal de comunicación entre las reservas de energía y el sistema inmune. La falta de leptina podría participar en la inmunosupresión que acompaña a la desnutrición, como así también en los trastornos inmunológicos observados en pacientes obesos. Además, se ha propuesto que la

6 leptina tendría un rol fundamental en la selección natural, ayudando a los individuos mejor alimentados a sobrevivir en condiciones de escasez, teniendo estos animales una mejor defensa frente a las infecciones. or otra parte, un exceso de leptina en la circulación, que suele ocurrir en individuos con obesidad, podría ser responsable de las alteraciones patológicas mediadas por un exceso de la respuesta inmune. Referencias bibliográficas - Chilliard, Y.; Delavaud, C.; Bonnet, M. (2005). Laptin expression in ruminants: Nutritional and physiological regulations in relation with energy metabolism. Dom. Anim. Endocrinol. 29: Quintero, VJC; Ruiz-Cortes, T. (2011). Efectos de la leptina en el inicio de la pubertad de animales machos. Taurus 49: Radin, MJ.; Sharkey, LC.; Holycross, BJ. (2009). Adipokines: a review of biological and analytical principles and an update in dogs, cats and horses. Vet. Clin. athol. 38: Sánchez-Margalet, V.; Fernández-Riejo,.; González, Yanes, C; Santos-Alvárez, J. (2006) Leptina y sistema inmune. Rev. Esp. Obes. 4 (4): Zieba, DA.; Amstalden, M.; Williams, GL. (2005). Regulatory roles of leptin in reproduction and metabolism: A comparative review. Dom. Anim. Endocrinol. 29: