Daniel Fernando Aguirre Reyes. XVIII International Congress of Electronic, Electrical and Systems Engineering II. METODOLOGÍA GENERAL

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1 Estudio comparativo de las pruebas estadísticas t y F utilizando Distribución Estadística Paramétrica (SPM) aplicadas a la caracterización de la actividad cerebral. Daniel Fernando Aguirre Reyes Resumen Este trabajo presenta una comparación de resultados de la aplicación de las pruebas estadísticas t y F en la caracterización de la actividad cerebral por medio de la técnica BOLD. Se pretende establecer el método que proporcione la mayor información en función del tipo de estudio de la actividad cerebral. Índices Activación, cerebral, F, Fisher, funcional, magnética, paradigmas, prueba, resonancia, Student. L I. INTRODUCCIÓN a utilización de imágenes ecoplanares (EPI), en la resonancia magnética [1] [2] [3], ha mejorado la adquisición [4] [5] y optimizado el uso de imágenes en el diagnóstico de enfermedades. Esto ha permitido plantear estudios de funcionalidad cerebral, aplicando procedimientos para detectar actividad en diferentes zonas del cerebro. Estos estudios son importantes ya que permiten relacionar el desarrollo lógico, fisiológico, y, motriz del cuerpo humano, con la actividad cerebral. Las imágenes utilizadas en los estudios de la funcionalidad cerebral, son conocidas como Imágenes de Resonancia Magnética Funcional (fmri) [6] [7]. El análisis de esas imágenes, mediante estadística aplicada como la distribución estadística aplicada (SPM), permite determinar la presencia de actividad cerebral. Para estos fines, se puede utilizar dos herramientas estadísticas: la prueba de Student y la prueba de Fisher. La diferencia principal entre estas dos pruebas es que la de Student puede realizar un análisis direccional de la información adquirida mientras que la F de Fisher, no. El objetivo principal de este trabajo es evaluar con cuál de estas dos pruebas se encuentra mayor información de la actividad cerebral durante el análisis de imágenes fmri, estimar la diferencia que existe entre ellas, y decidir en qué tipo de estudios es adecuado aplicar una u otra prueba estadística. Este documento, recoge los resultados obtenidos. Daniel F. Aguirre R. Universidad Técnica Particular de Loja (UTPL - San Cayetano Alto s/n, C.P , Loja, Ecuador. Teléfono: ext: 2759, fax: ; daguirre1@ utpl.edu.ec. II. METODOLOGÍA GENERAL Para incentivar una actividad cerebral detectable, se utilizaron procedimientos o protocolos definidos, conocidos como paradigmas. Se adquirió imágenes [8] de la actividad cerebral de pacientes sometidos a evaluación de acuerdo a cada paradigma. Las imágenes registraron la actividad de ciertas zonas (voxels) del cerebro de los pacientes. Las imágenes adquiridas fueron analizadas utilizando el programa SPM5 [9] [10], que puede presentar la estimación de los resultados por medio de las dos pruebas estadísticas mencionadas. Como punto de referencia o basal, se utilizan imágenes de la actividad cerebral de un paciente en estado de reposo. Las diferencias existentes respecto a este punto de referencia, se consideran como actividad cerebral. La actividad cerebral es direccional, es decir puede tener un valor positivo o negativo. La magnitud de los valores de la actividad cerebral está directamente relacionada con el nivel de oxígeno presente en la sangre, registrados por la técnica BOLD (Blood Oxigen Level Dependent), de amplio uso. La prueba, al ser direccional, permite analizar por separado las señales positivas y negativas con relación a la imagen que contiene la información basal. La prueba no trabaja de forma direccional sino que presenta los datos como una diferencia con el estado de reposo, sin discriminar que las señales sean positivas o negativas a la imagen de referencia. III. EXPERIMENTACIÓN Para este trabajo, se analizaron los paradigmas a utilizarse, la configuración del resonador, el procedimiento estadístico comparativo, la presentación de resultados, y, el análisis de resultados. A. Paradigmas de trabajo Se utilizaron cuatro paradigmas de trabajo: paradigma de lenguaje, paradigma visual, paradigma motriz de mano, y, paradigma motriz de pie. La selección de los paradigmas se Id: 001 Página 1 de 7

2 debe a que son los más comunes en los trabajos que realiza la fundación que proporcionó la información base (FLENI Fundación de Lucha contra las Enfermedades de la Niñez). Para cada paradigma se analizó trece casos, valor que corresponde al menor número de casos presente en uno de los paradigmas. La información adquirida para cada uno de los paradigmas y para cada caso, fue dividida en diez bloques de treinta segundos. De éstos bloques, cinco pertenecen a los estímulos, la reacción al paradigma o acción de extremidades izquierdas, y, cinco al estado basal (estado de reposo o no reacción al paradigma) o acción de extremidades derechas. Los bloques de estímulo y los bloques basales se encuentran intercalados entre sí. El grupo de los paradigmas de lenguaje está conformado por la fluencia verbal y la fluencia semántica. Para la fluencia verbal, como estímulo se muestra una letra al paciente y éste debe identificar palabras que inicien con esa letra; mientras que el estado basal se logra presentando una cruz amarilla sobre un fondo negro. En la fluencia semántica, el estímulo se relaciona con la presentación de palabras que representan una categoría (ejemplo: animales) y la identificación de palabras dentro de esa categoría por parte del paciente, manteniendo el mismo estado basal. El grupo de los paradigmas motrices está conformado por el motriz de mano y el motriz de pie. Para el motriz de mano, como estímulo el paciente abre y cierra la mano izquierda continuamente; mientras que en el estado basal el paciente abre y cierra la mano derecha de forma continua. En el motriz de pie, el estímulo se relaciona con el movimiento lateral continuo del pie izquierdo, mientras que en el estado basal el paciente mueve continuamente el pie derecho. El grupo de los paradigmas visuales está conformado por recuadros y flash. Para recuadros, como estímulo se muestra una imagen de un tablero tipo damero; mientras que en el estado basal existe oscuridad total. En flash, el estímulo se relaciona con la presentación visual de luz intensa intermitente por medio de una lámpara estroboscópica, manteniendo el mismo estado basal. B. Configuración del resonador pruebas direccionales de, sin corrección para comparaciones múltiples. 2. Se preparó la matriz de diseño a usarse para el modelo de fmri. El resonador magnético utilizado en el trabajo fue un Signa 1.5 T de General Electric, cuya configuración fue la siguiente: Secuencia EPI Gradiente Eco (GE). Adquisición de 100 volúmenes de 24 cortes por paciente. Espesor de corte: 5 mm. TR: 3000 ms. TE: 50 ms. C. Procedimiento estadístico comparativo En cada uno de los casos, correspondientes a cada paradigma, se realizó un preprocesamiento (realineación, normalización y suavizado) de las imágenes, para luego aplicar las pruebas estadísticas utilizando el SPM5, de acuerdo al siguiente procedimiento: 1. Partiendo con un nivel de significación p=0.001 se presentaron resultados visuales de la prueba y de las dos Fig. 1. Activación neuronal (a) Prueba (b) Prueba contraste positivo, (c) Prueba contraste negativo. 3. Se realizó el conteo del número de voxels activados para cada prueba y para cada nivel de significación. El nivel de Id: 001 Página 2 de 7

3 significación se encuentra dividido en cuatro pasos de un orden de magnitud, empezando por uno en mil hasta alcanzar uno en un millón, es decir: en el primer caso p=0.001, en el segundo caso p=0.0001, en el tercer caso p= , y en el cuarto caso p= Se construyó una gráfica logarítmica para trabajar los datos, obteniéndose un valor porcentual de la diferencia entre el número de voxels activados usando la prueba con relación al número de voxels activados usando la prueba. 5. Se construyó una tabla de los datos porcentuales obtenidos para cada caso y se encontró el promedio. D. Presentación de resultados Se comparó los resultados de analizar una imagen de actividad cerebral por medio de la prueba (figura 1 (a)), y, por medio de la prueba para los dos casos de direccionalidad tomando como referencia el estado de reposo (figura 1 (b) para señales positivas y figura 1(c) para señales negativas). Se presentó la gráfica de adquisición de señal con sus respectivos contrastes para cada una de las pruebas en tres dimensiones, para un valor de significación de 0.001, , , y, (Los valores de la matriz de diseño para ambas pruebas son: [ ], para un nivel superior al estado de reposo o contraste positivo [ ] y [ ] para un nivel inferior al estado de reposo o contraste negativo) Luego se mostró la matriz de diseño (figura 2) junto a la adquisición de la señal en el dominio del tiempo (figura 3). Esta gráfica también consta de la estadística propia del programa que presenta el listado de los valores correspondiente a la cantidad de voxels activados en el espacio cerebral estudiado. Estos valores son sumados (valores K E ) y organizados en tablas para la posterior evaluación de las diferencias entre las pruebas y. Como referencia, la tabla de datos que se muestra consta de tres páginas, en las que los valores de K E mostrados por cada grupo de voxels activados, son sumados y presentados al final (figura 4). La sumatoria de los valores K E indica la cantidad de voxels activados para un nivel de significación : para el caso Lenguaje 1 (paradigma y número de caso) por prueba. De forma similar, se presentó los datos para la prueba con contraste negativo y para la prueba. El resultado fue una tabla de datos correspondiente a los valores de voxels detectados por análisis de la prueba de contraste positivo y negativo, y de los valores de voxels detectados por análisis de la prueba (Tabla 1). Se obtuvo una tabla por cada nivel, con un total de cuatro tablas por cada juego de imágenes analizado (Tablas 2, 3 y 4) Fig. 2. Matriz de diseño Tabla 1. Valores de voxels detectados por análisis direccional de prueba y por análisis de prueba para un valor p=0.001 Prueba Prueba Tabla 2. Valores de voxels detectados por análisis direccional de prueba y por análisis de prueba para un valor p= Prueba Prueba Tabla 3. Valores de voxels detectados por análisis direccional de prueba y Prueba Prueba por análisis de prueba para un valor p= Tabla 4. Valores de voxels detectados por análisis direccional de prueba y por análisis de prueba para un valor p= Prueba Prueba Id: 001 Página 3 de 7

4 Fig. 3. Adquisición de la señal en el dominio del tiempo. Del análisis de las tablas de datos, se pudo determinar cuatro grupos de resultados diferentes: 1. Número de voxels positivos y negativos detectados con relación al estado de reposo usando la prueba. 2. Número de voxels detectados usando la prueba 3. Número de voxels positivos detectados con relación al estado de reposo usando la prueba. 4. Número de voxels negativos detectados con relación al estado de reposo usando la prueba. E. Análisis de resultados El análisis de los resultados incluyó tres pasos. En el primero, se analizó los resultados de los dos primeros grupos. Se consideró el número de voxels detectados en su respectivo paradigma para la prueba y la prueba en los cuatro diferentes niveles de significación (,, y ), (tabla 5), para luego ser presentados gráficamente (figura 5). El objetivo era encontrar la diferencia proporcional entre la cantidad de voxels detectados usando la prueba y la cantidad de voxels detectados usando la prueba (tabla 6). Número de racimos presentes en el volumen explorado Figura 4. Tabla de valores para un p=0.001 Página 1/3 Tabla 5. Número de voxels detectados para la prueba y la prueba por cada nivel de significación. Valores correspondientes al paradigma Lenguaje, paciente 1. LENGUAJE 1 Prueba Prueba Con la diferencia proporcional se calculó el promedio entre todos los casos de cada paradigma y para cada nivel de significación. Luego, se calculó un promedio total utilizando los promedios de cada paradigma para cada nivel de significación (tabla 7). Id: 001 Página 4 de 7

5 Los valores presentados en la Tabla 7, permitieron concluir que la cantidad de voxels activados usando la prueba es superior a la prueba en un porcentaje mayor al 22%. Esto quiere decir, que la prueba es más específica en el análisis de la detección de voxels en un examen de fmri Prueba T Prueba F El uso de la fmri, por parte de los cirujanos, para determinar la localización de lesiones y de las zonas funcionales del cerebro, determina una ruta de trabajo para extraer la lesión evitando causar un daño irremediable. Desde este enfoque, la prioridad es una aproximación anatómica y funcional a nivel general por lo que la prueba más recomendable es la, debido a que muestra la actividad cerebral presente en todo el volumen explorado. Fig. 5. Número de voxels detectados para la prueba y la prueba por cada nivel de significación. Valores correspondientes al paradigma Lenguaje, caso 1. Tabla 6. Diferencia proporcional entre la cantidad de voxels detectados usando la prueba en relación a la prueba. Valores correspondientes al paradigma Lenguaje, caso 1. Voxels (t) /Voxels (F) % V(t) / V(F) 0,001 1, , ,0001 1, , , , , , , , (a) Tabla 7. Promedio Total entre los promedios de la diferencia proporcional de la cantidad de voxels detectados usando la prueba con relación a la prueba de los cuatro paradigmas para cada valor de. Paradigma\ 0,001 0,0001 0, , Lenguaje 30, , , , Visual 27, , , , Mot. Mano 19, , , , Mot. Pie 34, , , , Total 27, , , , (c) En el segundo paso, se realizó un análisis visual del tipo de prueba correspondiente a los dos primeros grupos. Partiendo de que la prueba es un tipo de prueba direccional, la cantidad de voxels detectados presentados en la ventana de resultados del SPM en los planos sagital, coronal y axial, corresponde a los voxels con valores positivos o negativos considerando como basal al estado de reposo o de no activación (figura 6 (a) y (b)). En la prueba, la cantidad de voxels activados presentados en la ventana de resultados del SPM en los planos sagital, coronal y axial, no tiene una direccionalidad definida sino que simplemente presenta activación en todo el volumen analizado (figura 6 (c)). Se determinó que el resultado visual de la prueba es aproximadamente el resultado de una superposición de las dos pruebas direccionales, sin olvidar que cada una de las pruebas siempre tendrá mayor cantidad de voxels detectados, aunque esto parezca imperceptible visualmente (figura 6). (b) Fig. 6. Visualización del resultado de la prueba con las diferentes zonas de cada prueba direccional (prueba F en el centro) En el tercer paso, se analizó los resultados de los dos últimos grupos. Se realizó un análisis del número de voxels detectados, positivos y negativos, utilizando la prueba con la finalidad de encontrar un patrón de respuesta. Para esto se Id: 001 Página 5 de 7

6 presentó el resultado de la diferencia entre el número de voxels detectados, positivos y negativos, con relación a la suma entre el número de voxels detectados positivos y negativos. Esto se hizo para los cuatro niveles de significación, para los trece casos, y, para cada paradigma (Tabla 8), con lo cual se obtuvo una respuesta que indica cuál de las dos pruebas direccionales de la prueba predomina en cada caso (Tabla 9 y figura 7). Tabla 8. Relación entre el número de voxels activados sobre el estado basal y el número de voxels activados bajo el estado basal con respecto a la suma de voxels activados sobre y bajo el estado basal, para el caso Visual (VS - VB)/T 0,001 0, ,0001 0, , , , ,864 Tabla 9. Relación del número de voxels detectados positivos y negativos con relación al estado de reposo, con respecto al número total de voxels detectados con relación al estado de reposo por prueba, para todos los casos del paradigma Visual con un nivel de significación 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5 p=0.001 LEYENDA VS = # voxel activados sobre el estado basal VB = # voxel activados bajo el estado basal T = VS + VB CASOS p=0.001 Visual - 4-0, Visual - 7-0, Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Visual , Figura 7. Relación del número de voxels detectados positivos y negativos con relación al estado de reposo, con respecto al número total de voxels detectados con relación al estado de reposo por prueba, para todos los casos del paradigma Visual con un nivel de significación La figura 7 muestra la presencia de voxels positivos y negativos detectados, considerando al cero como el estado de reposo. Sólo los casos 68, 83 y 119 tienen valores de voxels positivos detectados con relación al estado basal. Los resultados mostrados en la figura 7, son interindividuales y se repetirán para los otros niveles de significación. En el caso de realizar una prueba de seguimiento para cada uno de los casos, en cada paradigma, la respuesta se repetirá de manera aproximada, siempre y cuando no exista una patología en desarrollo, o en su defecto, un tratamiento para contrarrestar esa patología. En el caso específico de realizar una prueba de seguimiento de los casos dentro del paradigma de Lenguaje, el resultado es completamente aleatorio. El resultado de las gráficas de los cuatro paradigmas no presenta ningún orden, y, su resultado, positivo o negativo, depende de la individualidad del caso analizado. La relación entre las respuestas de los diferentes paradigmas no presenta un patrón establecido, deduciéndose un carácter aleatorio entre los casos que existen. IV. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES El primer paso en el análisis de resultados, permitió determinar la relación porcentual entre los voxels detectados por la prueba y los voxels detectados por la prueba, para cada nivel de significancia, y, el promedio total, tal como se muestra en la Tabla 10. Se concluye que la cantidad de voxels detectados por medio de la prueba considerando su direccionalidad positiva y negativa sobre el estado de reposo, es superior en aproximadamente un 24,89% a la cantidad de voxels detectados por medio de la prueba. Tabla 10. Porcentajes de la cantidad de voxels detectados por la prueba sobre la cantidad de voxels detectados por la prueba, para cada nivel de significancia, y promedio total. Nivel de significancia Porcentaje (%) , , , , Promedio Total 24, El segundo paso en el análisis de resultados considera que en ocasiones la prioridad es definir las zonas en que se detecta actividad cerebral, a fin de delimitar el tejido a intervenir en el tratamiento de una lesión cerebral. De ahí que se concluye que la prueba es aplicable, gracias a que no es una prueba direccional y detecta toda actividad cerebral (ya sea positiva o negativa) sobre el nivel de reposo o estado basal. En caso de realizar el análisis por medio de la prueba, se debe considerar la direccionalidad de la prueba para obtener el resultado de todo el volumen de actividad cerebral, además de la cantidad superior de voxels detectados. La ventaja del uso de la prueba radica en que se puede detectar la información de la actividad cerebral que comúnmente pertenece a un hemisferio, en su hemisferio opuesto. Este es aplicable sobre todo en el caso de los paradigmas motrices. El tercer paso en el análisis, permite concluir que el resultado obtenido es interindividual y no depende del resto de casos. Si se desarrolla una prueba de seguimiento individual, la respuesta se repetirá de manera aproximada siguiendo un patrón, excluyendo los casos en que se presente una posible Id: 001 Página 6 de 7

7 patología, o en el caso en que se esté aplicando un tratamiento. En el caso específico de realizar una prueba de seguimiento de los casos dentro del paradigma de Lenguaje, el resultado es completamente aleatorio. Por tanto, el resultado de las gráficas de los cuatro paradigmas no presenta relación ni orden y su resultado, positivo o negativo, depende de la individualidad del caso analizado. Esto quiere decir que la relación entre las respuestas de los diferentes paradigmas no presenta un patrón establecido, deduciéndose un carácter aleatorio entre los casos presentes en el estudio. V. BIBLIOGRAFÍA [1] BLINK, Evert. Basic mri Physics. Software Interactivo. Reino Unido [2] HORNAK, Joseph. The Basics of MRI. Interactive Learning Softwares. USA [3] KRESTEL, Erich. Imaging Systems for Medical Diagnostics. Editorial Siemens Aktiengesellschaft. Berlin y Munich [4] SILBAERMAN, Fernand. Producción de Imágenes para Diagnóstico Médico por Resonancia Magnética Nuclear. Editorial Librería Akadia. Argentina [5] RINCK, Peter; PETERSEN, Steffen y MULLER, Robert. Introducción a la Resonancia Magnética Nuclear Biomédica. Editorial Anejo. Argentina [6] ZHI-PEI, Liang y LAUTERBUR, Paul. Principles of Magnetic Resonance Imaging. Editorial IEEE Press Series on Biomedical Engineering. Estados Unidos de América [7] GILI, Jaume. Introducción Biofísica a la Resonancia Magnética. Editorial Centre Diagnostic Pedralbes S.A. Buenos Aires [8] GISPERT J D, PASCAU J, REIG S, GARCÍA- BARRENO P y DESCO M. Mapas de estadísticos paramétricos (SPM) en medicina nuclear. Rev. Esp. Med. Nuclear 22, 1 (43 53). Madrid [9] Múltiples Autores. SPM5 Manual. Functional Imaging Laboratory, Institute of Neurology, UCL. Londres [10] Múliples Autores. Experimental Design and Statistical Parametric Mapping. The Wellvome Dept. of Cognitive Neurology, University College London. Londres Id: 001 Página 7 de 7