Nefropatía Diabética. Dra. Elbert, Alicia CONTENIDOS. Generalidades

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1 Nefropatía Diabética Dra. Elbert, Alicia CONTENIDOS Generalidades Fisiopatología Diagnóstico Evolución y tratamiento Algoritmos de abordaje. Generalidades La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica que causa alteración de varios procesos metabólicos, esta caracterizada por hiperglucemia derivada de un defecto en la secreción y/o acción de la insulina, esta hiperglucemia altera la micro circulación de diferentes órganos resultando en la disfunción severa de la retina, nervios periférico y riñón, también causa alteraciones macro vasculares como coronariopatía, enfermedad vascular periférica, o cerebro vascular. La insuficiencia renal crónica se desarrolla en los pacientes con diabetes tipo 1 en un 30 a 40% de luego de 15 a 20 años de iniciada la misma, la nefropatía diabética es la causa fundamental de morbimortalidad en ese grupo, en cambio los pacientes con diabetes tipo 2, desarrollan deterioro crónico de la función renal solo en un 5 a 10 % de los casos, sin embargo, ese grupo constituye sin embargo el conjunto mayoritario en los centros de tratamiento sustitutivo lo que jerarquiza la importancia de este tipo de diabetes. Esto se debe a que la prevalencia de la diabetes tipo 2 en la población general constituye aproximadamente el 90% de la población diabética. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 1

2 La complicación renal en los pacientes con diabetes por hiperglucemia ha sido definida por la National Kidney Foundation en las guías de la normas KDOQI de este año 2007 como DKD (diabetic kidney disease) o sea enfermedad renal por diabetes en adelante ERD y no como la definíamos anteriormente como riñón diabético. En los países desarrollados la ERD es la primera causa de ingreso al tratamiento sustitutivo renal. En los países de Latinoamérica la difícil situación socioeconómica dificulta el acceso y el registro confiable, lo que determina una incidencia muy variable según el país: 57% en Puerto Rico, 27 % en Argentina y 16,3 % en Uruguay. Aunque en nuestro país aún no se han publicado los datos del año 2007, los pacientes con ERD en tratamiento sustitutivo han aumentando en forma continua; datos preliminares parecen mostrar cifras de incidencia cercanas al 38%, con una prevalencia en el orden del 29%. El aumento de la morbimortalidad y las grandes erogaciones económicas que conlleva el tratamiento de la esta entidad, han motivado su inclusión como tema importante en la problemática de la salud y determina la necesidad de implementar medidas preventivas. Para que un paciente con diabetes mellitus presente enfermedad renal debe existir una interacción entre factores genéticos, hemodinámicos y metabólicos que colaboren en el desarrollo de la misma. Fig. 1. GENÉTICO HEMODINÁMICOS METABÓLICO Fig. 1. Interacción entre factores genéticos, hemodinámicos y metabólicos. Los primeros estudios que avalaron la influencia de factores genéticos fueron realizados en grupos de familias, se determinó así, que la prevalencia de enfermedad renal en los hermanos de pacientes con nefropatía era del 82% y en los hermanos de los que no tenían nefropatía, la prevalencia era sólo del 17%. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 2

3 Chowdhurry TA. y col., apoyaron estos hallazgos pues observaron que el riesgo de desarrollo de nefropatía en hermanos de pacientes con lesión renal era 4,9 veces mayor respecto de aquellos cuyos hermanos no la padecían. En otros estudios aparecieron evidencias de agrupamiento familiar según el riesgo vascular, por ejemplo, la prevalencia de patología cardiovascular es 2,0 veces mayor en familias diabéticas con nefropatía que en familias diabéticas sin enfermedad renal. En este contexto se inició la búsqueda de genes que modularan el riesgo de aparición y /o progresión de la enfermedad renal por diabetes. En los últimos años se observó claramente que pacientes con diferentes genotipos relacionados con el sistema renina angiotensina tenían una respuesta terapéutica distinta a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. La implementación de estos hallazgos como herramienta para la atención clínica determinara seguramente en un futuro la posibilidad de detectar pacientes en riesgo e iniciar su tratamiento muy precozmente. Esta predisposición genética junto a los trastornos metabólicos y hemodinámicos determinan el desarrollo de la enfermedad renal por diabetes La historia natural de la ERD en los pacientes tipo 1 ha sido extensamente estudiada por Mogensen C. E. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 3

4 Fig. 2. Enfermedad renal por diabetes, se observa el las modificaciones de la función renal, a través de la creatinina y filtrado glomerular. (FG: filtrado glomerular). Mogensen clasificó la ERD en 5 etapas. Los 5 primeros años de diabetes abarcan las primeras dos etapas: Primera etapa: En los primeros 5 años, luego del diagnóstico de la diabetes, el riñón puede mostrar algunos cambios funcionales, especialmente durante los episodios de descompensación o luego de realizar ejercicio violento, pero en general esta etapa es silente. Es en este período cuando se deben poner de relieve los antecedentes familiares con el fin de identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar lesión renal en un futuro. Teniendo en cuenta la influencia de los factores genéticos, se debe interrogar los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, hipertensión o enfermedad renal pues tener estos antecedentes predispone al desarrollo de la enfermedad renal. Este periodo si se caracteriza por hiperfiltración e hipertrofia (hipertrofia significa aumento del tamaño renal). Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 4

5 Se considera hiperfiltración al filtrado glomerular superior a 150 ml/ min., este hallazgo es frecuente en los pacientes con diabetes tipo 1. En los pacientes con diabetes tipo 2, el concepto mostró cierta confusión, pues algunos autores hallaron que el filtrado estaba preservado, sin embargo se determinó claramente que cuando estos pacientes eran apareados por sexo y edad con la población general, presentaban también hiperfiltración. La hiperfiltración puede estar presente durante aproximadamente 10 años, la tasa de filtrado glomerular puede elevarse entre un 20-40%. Se han propuesto muchos mediadores responsables de la hiperfiltración. a) Alteración de sustancias vasoactivas: aumento de las prostaglandinas vasodilatadoras, de la hormona natiurética atrial, alteración de la respuesta al tromboxano, de la producción de kalicreína, de la respuesta a la noradrenalina, anormalidades de sistema renina angiotensina o del oxido nítrico. b) Insulinopenia c) Alteraciones del metabolismo cálcico d) Aumento del metabolismo de los Polioles e) Hiperglucemia. f) Expansión del volumen extracelular g) Hormona de crecimiento, glucagón. h) Alteraciones del contratransporte sodio litio En esta etapa, la mayoría de las veces existe también hipertrofia, cuyo significado como factor de riesgo independiente en el desarrollo de la nefropatía ha sido jerarquizado. La nefromegalia (riñón aumentado de tamaño) ha sido relaciona con controles de glucemia alterados. Cuando esta situación está presente hay mayor riesgo de desarrollar la enfermedad renal. En general la hiperfiltración y la hipertrofia se acompaña del aumento de la presión intrarrenal, hecho descrito por Brenner como clave central para explicar la patogenia de esta complicación. Esta primera etapa finaliza aproximadamente a los dos años de iniciada la diabetes en los pacientes que van a desarrollar la nefropatía. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 5

6 Segunda etapa: Este período también es silente, se caracteriza por presentar normoalbuminuria (significa perdida normal de albuminuria que es una proteína que se pierde por la orina) con normo o hiperfiltrado, puede en situaciones especiales como ejercicio violento o trastornos metabólicos, aparecer microalbuminuria ( significa pequeña perdida de albumina por encima de lo normal por la orina), generalmente en forma transitoria. por ser transitoria no tiene valor pronóstico ni diagnóstico en el desarrollo posterior de la enfermedad renal. Es en esta etapa se observa el inicio de algunas modificaciones estructurales como engrosamiento de la membrana basal. El buen control glucémico en esta etapa reduce el hiperfiltrado y la hipertrofia. Tercera etapa: nefropatía incipiente En los pacientes con diabetes mellitas que van a desarrollar enfermedad renal la evolución a partir del 5 año determina la presencia de la etapa que recibe el nombre de Nefropatía Incipiente. El 1.9 a 2.2 % de los pacientes ingresa a este estadio por año y de no realizar el tratamiento adecuado avanzara a la etapa siguiente de nefropatía clínica en un 2.5 a 3.2%. Su presencia se asocia a: 1. Mal control glucémico. 2. Alteración de la presión arterial. 3. Modificación del ritmo circadiano (disminución de la caída de la presión nocturna normal.) 4. Tabaquismo. 5.Riesgo de desarrollar proteinuria 6. Aumento del riesgo cardiovascular (eventos cardiovasculares o insuficiencia cardíaca) Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 6

7 La nefropatía incipiente, se caracteriza por cambios morfológicos expresados clínicamente por la pérdida de pequeñas cantidades de albúmina: microalbuminuria y filtrado glomerular normal o elevado. Microalbuminuria: La microalbuminuria es un valor de albuminuria (albúmina en la orina) por encima de lo normal como expresamos anteriormente, que no es detectado por los métodos habituales de laboratorio para proteinuria. Es un elemento diagnóstico fundamental para iniciar tratamiento precoz de la nefropatía y luego constituye una herramienta sencilla y de bajo costo para realizar el seguimiento del tratamiento. La importancia en los pacientes con diabetes tipo1 y 2 se debe a que en ambos tipo de diabetes la microalbuminuria: a) Determina la presencia de lesión renal incipiente. b) Es un marcador de riesgo de nefropatía clínica c) Es un predictor de riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad El dosaje de microalbuminuria puede efectuarse con distintos tipos de muestras de orina: a) Muestra aislada: Puede ser realizada sobre una muestra de orina emitida al azar, se sugiere estandarizar la recolección a la primera orina de la mañana o una muestra de la mañana, para que la misma sea lo más estandarizada posible para un mismo paciente, lo que permite optimizar su seguimiento. Cuando se utiliza la muestra aislada se recomienda realizar el dosaje de la relación albúmina en orina/creatinina en orina (albuminuria/creatininuria) en lugar de la albuminuria aislada pues esta relación mejora la variabilidad producida por la dilución especialmente cuando el paciente esta con niveles elevados de glucemia. Esta muestra debe ser jerarquizada para realizar detección o screening de las poblaciones en riesgo como hipertensos, cardiópatas, diabetes, familiares de pacientes con enfermedad renal por ser un método rápido y de bajo costo. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 7

8 En nuestro país existen tiras que realizan el dosaje de esta relación. La detección de microalbuminuria, se realiza por métodos como radioinmunoanálisis, inmunoturbidimétrico o inmunonefelométrico, que son los utilizados habitualmente para su medición en los laboratorios clínicos. b) Recolección de orina de 12 horas nocturnas para algunos autores en esta muestra el valor de la albuminuria se reduce aproximadamente en un 25% respecto del valor de la muestra de 24 horas; el rango de 12 horas nocturno puede ser considerado positivo si su valor es de 15 a 150 g/ min. c) Recolección de orina de 24 horas: Fue considerado como método de referencia por la ADA (American Diabetes Association), sin embargo a partir de las normativas del año 2004 se jerarquizó la muestra única con la medición de la albuminuria /creatininuria por su sencillez y bajo costo. La National Kidney Foundation recomendó el uso de la relación albuminuria/ creatininuria en una muestra aislada, estandarizada (primera orina de la mañana - chorro medio) pues parece tener menor error en la recolección y disminuye la variabilidad. Resumiendo: A partir del año 2005 queda establecido tanto para la ADA (American Diabetes Association) como para la NKF (Nacional Kidney Foundation) la confirmación de la validez de la muestra única matinal realizada con albuminuria / creatininuria para el diagnóstico de nefropatía incipiente y su inclusión y jerarquización como método de elección a partir del año Sin embargo no se descarta la recolección de 12 o 24 horas, lo importante es tener estandarizado la metodología. Ambas entidades coinciden en clasificar la microalbuminuria como significativa, cuando el valor hallado de albuminuria / creatininuria se encuentran entre 30 a 300 g/ mg. Resumiendo los valores significativos de albuminuria son: Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 8

9 Fig. 3. Valores de Referencia de la microalbuminuria: NORMAL MICROALBUMINURIA MACROALBUMINURIA mg / 24 horas < g / min. < albuminuria g/mg creatininuria < No están determinados los valores de albuminuria / creatininuria durante el embarazo pero debe ser solicitado la misma por ser en ausencia de infección urinaria un marcador de complicaciones como preeclampsia, etc. Antes de iniciar la recolección de orina, para el dosaje de albuminuria se deben descartar los siguientes factores que pueden modificar los resultados obtenidos valores falsamente positivos o negativos: a) Descompensación metabólica con hiperglucemias severas (especialmente ante la presencia de cetonas). b) Infección urinaria. c) Hipertensión arterial descompensada. d) Insuficiencia cardiaca congestiva descompensada. e) Fiebre. f) Ejercicio físico intenso (se debe contraindicar la realización de ejercicio el día de la recolección de orina). g) Contaminación urinaria con flujo vaginal o hematuria ( significa sangre en orina). h) Drogas que alteran la hemodinamia renal (AINE (son la mayoría de los analgésicos), inhibidores de la angiotensina, etc.) Debe destacarse sin embargo que para realizar diagnóstico de la presencia de enfermedad renal incipiente no es suficiente presentar valores de albuminuria/creatininuria o albuminuria positiva en una muestra, ya que su amplia variabilidad determina que deba confirmarse la positividad en una segunda muestra tomada en los 3 a 6 meses siguientes. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 9

10 La determinación de microalbuminuria se debe realizar en todo paciente con diabetes tipo 1, a partir del 5 año de diagnóstico con la finalidad de detectar la presencia de nefropatía incipiente. Si la primera muestra es negativa, se debe repetir un control anualmente. (Ver FIG 4) Si la primera muestra es positiva, se debe confirmar con otra muestra tomada en un intervalo de 3 a 6 meses de la primera como referimos anteriormente. Para considerar el diagnóstico de ERD incipiente la microalbuminuria deberá ser significativa en dos de tres determinaciones realizadas en el transcurso de 3 a 6 meses. En la diabetes mellitus, la microalbuminuria es una señal de lesión renal incipiente y si no es tratada adecuadamente, predice en el 80% de los pacientes el desarrollo de insuficiencia renal en el transcurso de los siguientes 20 años. Nefropatía Incipiente: Es la etapa que debe investigarse para iniciar el tratamiento precoz. Se define como Nefropatía Incipiente cuando están presentes los siguientes parámetros: Nefropatía asintomática. Microalbuminuria positiva, en 2 de 3 determinaciones. Hiperfiltrado o filtrado normal. Se asociada a aumento de la retinopatía. Puede existir alteración del ritmo circadiano de la presión arterial (con disminución de la caída nocturna) o hipertensión. Se asocia a aumento de riesgo cardiovascular de un 4.6% Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 10

11 El algoritmo de diagnóstico de nefropatía incipiente en los pacientes con diabetes tipo 2, es diferente por los siguientes factores: a) Las cinco etapas descriptas de la nefropatía por diabetes tipo 1 no ha sido constatada tan claramente en el paciente con diabetes tipo 2, esto se debe a que la diabetes en esos pacientes es generalmente asintomática y el 50% de los pacientes ignora que la padece. b) Por otro lado la mayoría desconoce el momento de inicio de la diabetes, presentándose a la primera consulta en un alto porcentaje con lesión renal ya establecida, no permitiendo conocer la historia natural de la enfermedad renal por diabetes. c) Muchos pacientes con diabetes tipo 2 presentan desde el momento del diagnóstico de la diabetes, hipertensión y/o dislipemia,obesiadad, factores de riesgo que modifican la evolución de la nefropatía, lo que dificulta establecer un patrón único de lesión. d) Presentan alta prevalencia de otras patologías renales como estenosis de las arterias renales, hipertrofia prostática y/o otra glomerulopatía, alcanzando el 28% en algunos estudios, este hecho no se observa en los pacientes con diabetes tipo 1. e) Por otro lado algunos pacientes diagnosticados como diabéticos tipo 2, en realidad desde lo fisiopatológico son pacientes con diabetes tipo 1 de evolución lenta lo que también complica su detección precoz y seguimiento. Todo esto establece en los pacientes con diabetes tipo 2 la necesidad de solicitar la determinación de microalbuminuria desde el momento del diagnóstico de la diabetes, que puede coincidir o no con el del inicio real de la diabetes. En estos pacientes se debe descartar inicialmente la presencia de proteinuria antes de solicitar la microalbuminuria por tratarse de un estudio de menor costo. Si es negativa se debe realizar la microalbuminuria y luego continuar el mismo algoritmo que en el paciente con diabetes tipo 1. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 11

12 DIABETES TIPO 2 CREATININA-FILTRADO ORINA COMPLETA DIABETES TIPO 1 Diagnóstico MICROALBUMINURIA 5 año Descartar Proteinuria Negativa Negativa Positiva Positiva ANUAL Repetir 2 veces 3-66 meses NEFROPATÍA CLÍNICA NEFROPATÍA INCIPIENTE 2 positivas Fig. 4. Enfermedad Renal Diabética, algoritmo diagnóstico. Según diferentes estudios realizados en la población general los valores normales de albuminuria son de 1,5-20 g / min. No podemos dejar de mencionar que la microalbuminuria es también un predictor de enfermedad cardiovascular y mortalidad en personas sin diabetes. Como mencionamos anteriormente, los pacientes con diabetes tipo 2 presentan con mayor frecuencia otras complicaciones renales, diferentes de la nefropatía diabética como: hipertensión arterial secundaria (estenosis de la arteria renal), hipertrofia prostática o glomerulopatías primarias. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 12

13 Se debe sospechar su presencia cuando existe: a) Enfermedad renal sin retinopatía b) Disminución brusca del filtrado glomerular c) Hematuria sin proteinuria d) Insuficiencia renal sin proteinuria e) Aparición brusca de proteinuria En todas estas circunstancias de acuerdo a la sospecha clínica se debe plantear la posibilidad de realizar diagnóstico diferencial con estudios complementarios (ecodopler, arteriografía, cistoscopia) y/o biopsia renal para lograr establecer el diagnóstico etiopatogénico e iniciar el tratamiento adecuado. Para realizar correctamente el seguimiento de todo paciente con diabetes, además de valorar la microalbuminuria se debe evaluar la función renal. La función renal se ve afectado por la edad, sexo y masa corporal, sin embargo sin tener en cuenta estas variables, en el año 2002 la NKF definió la insuficiencia renal crónica como: Insuficiencia renal crónica = filtrado glomerular < de 60ml/min/1.73m2 Existe varios métodos para su evaluación algunas como el clearence de creatinina implica recolección de la diuresis de 24 horas, otros lo estiman con diferentes ecuaciones en base a creatinina sérica, edad, peso, sexo como la fórmula de Cockcroft-Gault, MDRD study,etc. Cockroft-Gault : No se debe usar con FG < 30mL/min Filtrado (ml/min)= (140- edad) x peso Kg 72 x creatinina sérica mg/dl luego x (0.85 si es mujer ) x (1.73m2/ BSA m2) Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 13

14 MDRD filtrado (ml./min/1.73 m2)abreviada No se debe usar con FG > 90 ml/ min FG= 186 x (creatinina mg/dl) x edad (años) x (0.742 si es mujer) x (1210 si es negro) Luego de la evaluación inicial de la función renal se debe realizar el seguimiento de la misma (3-4 veces anuales ) y considerar qué factores aceleran la progresión de la nefropatía a etapas más avanzadas, como por ejemplo: Hipertensión arterial Mal control glucémico Tabaquismo Dislipemias Uropatía obstructiva Depleción severa de volumen Fármacos (AINE, aminoglucósidos, etc.) Sustancias de contraste La hipertensión arterial es el factor de riesgo principal de progresión a la insuficiencia renal. En el paciente con diabetes tipo 1, luego del desarrollo de microalbuminuria la función renal en general se mantiene en los valores normales, sin embargo puede observarse alteración del ritmo circadiano, esto significa una menor disminución de la presión nocturna, o aumento de las cifras tensionales, lo que determina que la presencia de presión arterial alterada se considere relacionada con la presencia de alteraciones renales. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 14

15 La presencia de nefropatía diabética causante de la hipertensión arterial. en el paciente con diabetes tipo 1, es la En el paciente con diabetes tipo 2, se puede detectar hipertensión aún antes del desarrollo de la diabetes, su prevalencia alcanza cifras cercanas a 33-40% aun sin compromiso renal, en presencia de microalbuminuria las cifras se elevan a 40-83% y con macro proteinuria a 78-96%. El paciente diabético tipo 2 además de presentar alta prevalencia de hipertensión, también puede presentar alta prevalencia de dislipemia (generalmente hipertrigliceridemia con HDL baja y LDL pequeña y densa), previo a la aparición de la enfermedad renal y aun antes del desarrollo de la diabetes, lo que lo diferencia del paciente tipo 1 en el que la presencia de la misma se asocia generalmente como ya mencionamos a la presencia de enfermedad renal. La prevalencia de la hipertensión en ambos grupos va progresando a medida que progresa la insuficiencia renal, en la etapa urémica se hallan niveles significativos en aproximadamente el 88-96% de los pacientes. Cuarta etapa: nefropatía diabética clínica La progresión de la nefropatía incipiente determina la evolución de la microalbuminuria a macroproteinuria, determinando aproximadamente luego de 5 a 10 años la cuarta etapa o de nefropatía clínica. El rango de microalbuminuria es de 300 mg / 24 horas, lo que corresponde aproximadamente a una proteinuria de 500 mg/24 horas. Un dato importante a recordar que no existe correlación exacta entre estos dos valores, por lo que siempre es necesario realizar su dosaje para conocer su presencia. Ver Fig. 2. Durante este período se observa aumento de las cifras de presión arterial y se inicia el deterioro de la función renal. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 15

16 La proteinuria puede aumentar por encima de 3,5 gr / 24 horas, determinando el cuadro clínico de síndrome nefrótico caracterizado por edemas, dislipemia e hipoalbuminemia pudiendo presentar una progresiva disminución del filtrado glomerular de aproximadamente 12 ml/min./año si no se realiza tratamiento adecuado. Durante este período debe ajustarse el plan alimentario, jerarquizando el ajuste proteico y contenido calórico para colaborar en la disminución de la progresión sin que se desnutra, equilibrio difícil de establecer especialmente si el paciente presenta mal control de la diabetes. El diagnóstico de la nefropatía diabética clínica se define con los siguientes parámetros: Proteinuria persistente de 500 mg/ 24 horas, correspondiendo a una excreción aproximada de 300 mg/ 24 horas. de albúmina. (No existe correlación entre estos dos valores). Dicha excreción puede alcanzar rango nefrótico (proteinuria > 3,5 g/24 hs.). Presencia o no de síndrome nefrótico clínico (edema, hipertensión, albuminuria, dislipemia, etc.). Se asocia generalmente a retinopatía. Presión arterial alterada. Puede cursar con filtrado glomerular normal pero generalmente se halla disminuido. A partir de esta etapa, si no se realiza tratamiento adecuado, la nefropatía evoluciona a la insuficiencia renal, con una reducción del filtrado glomerular de alrededor de 12 ml /min./año. La función renal debe ser evaluada por lo menos en forma trimestral, además, se debe realizar control oftalmológico, cardiológico, vascular periférico y neurológico, para prevenir las complicaciones secundarias de la diabetes que podrían dificultar la calidad de vida del paciente durante el tratamiento sustitutivo y el futuro el acceso al transplante. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 16

17 Quinta etapa: período urémico Se desarrolla aproximadamente en el transcurso de 3 a 5 años, con deterioro severo de la función renal hasta llegar a la necesidad de tratamiento sustitutivo. El tratamiento sustitutivo renal al que puede acceder hoy el paciente diabético es el mismo que para el paciente no diabético: hemodiálisis, diálisis peritoneal y transplante. Para evitar la elevada morbimortalidad a la que estos enfermos están expuestos, en los últimos años se ha considerado la necesidad de su incorporación oportuna al tratamiento sustitutivo, lo que evita la desnutrición y el deterioro progresivo del estado general, marcador de mal pronóstico, de riesgo de morbimortalidad cardiaca. Con filtrado glomerular < 50 ml/min. se debe realizar la consulta inicial con el nefrólogo, con filtrado menores < 30 ml/min. el rol del nefrólogo debe ser jerarquizado. Se ha observado que los pacientes que son referidos tempranamente al nefrólogo presentan menores complicaciones (insuficiencia cardiaca, hospitalizaciones) y mejor evolución una vez iniciado el tratamiento sustitutivo. Con filtrado de 20 ml/min. se debe confeccionar el acceso vascular en caso de realizarse la hemodiálisis o comenzar la formación y colocación del catéter peritoneal para iniciar esta otra modalidad si esta a sido la decisión a la que a arribado el paciente y su equipo tratante. Aproximadamente con 15 ml/min. el pacientes con insuficiencia renal causada ERD debe iniciar el tratamiento sustitutivo. El concepto que debemos incorporar es que más que un ingreso temprano a tratamiento sustitutivo, se debe instaurar un tratamiento óptimo en el período anterior al ingreso a diálisis, que permita mantener un estado nutricional adecuado y un ingreso oportuno programado. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 17

18 Existen varios trabajos que determinan que el buen control glucémico en los últimos meses del tratamiento conservador de la insuficiencia renal modifica la evolución posterior en diálisis, lo mismo que ha sido comprobado cuando se realiza la derivación temprana al nefrólogo. El mejor tratamiento sustitutivo para el paciente con diabetes es el transplante renal o renopancreático, se debe implementar entonces un tratamiento intensificado en la etapa precoz y en etapa predialítica, que le permita acceder al trasplante con la menor cantidad y severidad de complicaciones micro y macrovasculares. Fisiopatología Hemos considerado necesario hacer una síntesis breve de la interrelación entre los factores hemodinámicos y metabólicos que son los determinantes de la aparición de las complicaciones, pues su conocimiento nos permitirá comprender la importancia del tratamiento intensificado de los múltiples factores que intervienen en el desarrollo de la enfermedad renal permitiendo retardar o evitar el desarrollo de la misma. La hiperglucemia produce lesión a través de diversos mecanismos: a) alteración del metabolismo de los polioles b) glicación no enzimática c) aumento del stress oxidativo. d) aumento de la proteína kinasa Estos fenómenos determinan en el mesangio un disbalance entre las sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras renales que conduce a su vez a modificaciones hemodinámicas y a una producción alterada de citoquinas, factores de crecimiento, etc. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 18

19 Al alterarse el equilibrio de diferentes sustancias con actividad metabólica y/o hemodinámica, se observa la aparición temprana de alteraciones morfológicas caracterizadas por engrosamiento de la membrana basal, hipertrofia glomerular y tubular, expansión mesangial, etc. que luego de varios años, determinan el cuadro de glomeruloesclerosis diabética. Existe por otro lado una estrecha relación entre los factores metabólicos (la glucosa) y factores hemodinámicas (sistema renina angiotensina) que potencian sus efectos nocivos, los mismos se pueden resumir en forma esquemática: HIPERTENSIÓN INTRAGLOMERULAR GLUCOSA MÁCROFAGOS PGA TGFB LDL PDGF AII Fig. 5. Estimulación del TGF beta (factor de crecimiento transformador) por factores metabólicos y hemodinámicos. PGA producto de glicación avanzada, PDGF factor de crecimiento plaquetario, AII angiotensina II, LDL colesterol. La importancia del TGF (factor de crecimiento transformador) ha quedado establecida al determinarse en cultivo de células y en el riñón que los anticuerpos antitgf reducen la habilidad de la glucosa de aumentar la expansión de la matriz mesangial disminuyendo la prevalencia de lesiones en los animales con diabetes. El desarrollo progresivo de la insuficiencia renal resulta de la acumulación de matriz extracelular que termina por obliterar los capilares y disminuir el filtrado glomerular. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 19

20 La fibrosis tubulointersticial y la arterioloesclerosis renal aparecen con la progresión de la nefropatía y se relacionan con la severidad del fallo renal. Ver Fig. 6 Alteración el balance de sustancias vasoactivas (AII, NO, etc) DIABETES MELLITUS Factores glomerulares citoquinas,factores vasoactivos, de crecimiento:aii,tx,et,pdgf Hiperglucemia Flujo-presión intraglomerular TGF Glicación Hiperfiltrado microalbuminuria Hipertrofia glomerular Síntesis matriz extracelular expansión mesangial degradación matriz extracelular GLOMERULOESCLEROSIS Fig.6: Fisiopatología de la ERD. AII angiotensina NO óxido nítrico - TX tromboxano - PDGF factor de crecimiento plaquetario - ET endotelina - TGF factor de crecimiento transformador. En los últimos años se ha destacado el rol de los productos de glicación avanzada en la generación de las alteraciones crónicas de la diabetes estos productos generados por la modificación de las proteínas por la glucosa y/o estrés oxidativo resultan en proteínas anómalas. Estas proteínas anómalas han sido detectadas en la piel y depósitos mesangiales, etc. de los pacientes con diabetes luego de haber sido biopsiados. Como vemos en la figura 6 estos productos glicados pueden estimular la formación de citoquinas o sustancias de crecimiento dañando en forma indirecta además de dañar en forma directa al depositarse en diferentes tejidos. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 20

21 Existen en la actualidad varias líneas de investigación con productos que permitirán tratar al enfermo con sustancias que destruyen estos productos anómalos, en algunos se ha demostrado disminución de la microalbuminuria, hecho que debe confirmarse con mayor número de estudios. Tratamiento Objetivos del tratamiento: Impedir, retrasar o revertir la evolución de cada una de las etapas de la nefropatía diabética. Los pilares del tratamiento de la nefropatía diabética: - control metabólico - plan alimentario: proteínas, hidratos, grasas, sodio - control lipídico - control de la presión arterial - control de la proteinuria - control del tabaquismo Control metabólico: El DCCT fue el estudio multicéntrico más importante realizado en 1441 pacientes con diabetes tipo 1 que finalizó en Los pacientes fueron divididos en dos poblaciones según la antigüedad de la diabetes, la presencia o no de retinopatía y de microalbuminuria: Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 21

22 a) Grupo 1: Prevención primaria (n = 726), con antigüedad de la diabetes de 1 a 5 años, sin lesión en la retina y microalbuminuria inferior a 28 ug/min., correspondiente a 40 mg/ 24 horas. b) Grupo 2: Prevención secundaria (n = 715), con antigüedad de la diabetes de 1 a 15 años, con retinopatía no proliferativa mínima o moderada y microalbuminuria menor de 139 ug/min. ó 200 mg/ 24horas. Los grupos fueron randomizados para realizar: a) Tratamiento convencional: fueron tratados con 2 dosis de insulina diarias; con un control de glucosuria (glucosa en orina) o de glucosa en sangre por día. b) Tratamiento intensificado: su objetivo era la normalización de los valores glucémicos. Este objetivo se realizaba con ajuste de la dosis de insulina rápida según automonitoreo, por lo menos tres o cuatro veces al día. El seguimiento medio de ambos grupos fue de 6.5 años. Los grupos se diferenciaron claramente por sus valores medios de HbA1c que fue de 7,2% en el grupo con tratamiento intensificado vs. 9,4 % en el de tratamiento convencional. Las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y/o neuropatía) disminuyeron aproximadamente en un 60% y las complicaciones macrovasculares (infarto) disminuyeron, aunque la diferencia no fue significativa. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 22

23 Los beneficios se observaron tanto en la aparición como en la progresión de las complicaciones, en todas las edades, en ambos sexos y antigüedad de la diabetes. Ver Fig. 7. REDUCCIÓN DE RIESGO DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES DCCT HbA1c 9.4 % vs 7.2% Prevención primaria APARICIÓN Retinopatía 76% Albuminuria 34% Neuropatía 69 % Intervención secundaria PROGRESIÓN Retinopatía 54 % Microalbuminuria 43 % Albuminuria 56 % Neuropatía 57 % Fig. 7: Reducción de las complicaciones micro vasculares en pacientes con diabetes tipo 1. Estudio del DCCT. A partir de estos resultados la ADA estableció los objetivos del tratamiento del paciente con diabetes para disminuir la aparición y/o progresión de las complicaciones. Glucemia en ayunas de mg /dl, Glucemia a las 2 horas luego de la ingesta de 180 mg/dl Valores de a HbA1c menores de 7%. La IDF (Internacional Diabetes Federation) sin embargo marco la importancia de alcanzar valores normales es decir HbA1c de 6.5%, en los pacientes que no presentaran riesgo de hipoglucemia o complicaciones severas. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 23

24 Debe considerarse que: El tratamiento intensificado aumentó tres veces el riesgo de hipoglucemia. De acuerdo al criterio clínico, en algunos pacientes expuestos a frecuentes o graves episodios de hipoglucemia (niños, ancianos) se debe evaluar la necesidad de modificar los objetivos propuestos y considerar además, los factores que predispongan a la presentación de hipoglucemia intentando corregir los mismos. En los pacientes con complicaciones severas (insuficiencia renal, neuropatía autonómica severa) se debe dar relevancia al riesgo aumentado de hipoglucemia, secundaria a las alteraciones de los mecanismos de contra regulación (disminución de la respuesta del glucagón y/o de la epinefrina) modificando en estas circunstancias en forma individualizada los objetivos terapéuticos. El estudio más importante realizado en pacientes con diabetes tipo 2 fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) que finalizó en Comparó dos grupos de pacientes, el primero considerado intensificado tenía como objetivo de glucemia 108mg/dL en ayunas, el grupo convencional no presentar síntomas relacionados con la diabetes con valores no tan estrictos de 270 mg/dl en ayunas. Los resultados obtenidos fueron: a) El grupo en tratamiento intensificado (incluyó el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina) obtuvo una HbA1c media de 7% comparado con el de tratamiento convencional cuya media fue de 7,9% b) Las complicaciones microvasculares disminuyeron en un 25% en el grupo intensificado comparado con el convencional. c) La nefropatía, la retinopatía y posiblemente la neuropatía se beneficiaron con el tratamiento intensificado. Las complicaciones cardiovasculares (infarto fatal, no fatal y muerte súbita) disminuyeron en un 16%, aunque esta disminución no fue estadísticamente significativa. Fig. 8. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 24

25 UKPDS TRATAMIENTO DIABETES TIPO2 REDUCCIÓN RIESGO (seguimiento media 10 años ) INTENSIFICADO HbA1c 7.0% vs CONVENCIONALHbA1c 7.9% Fig Disminución % complicación de las complicaciones diabetes del UKPDS. p = % complicación microvascular p = % infarto de miocardio p = % extracción de cataratas p = % retinopatía 12 años p = % albuminuria 12 años p = Fig. 8: Reducción de las complicaciones micro y macro vasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio del UKPDS Ese trabajo confirmó la relación entre la hiperglucemia y la presencia de complicaciones secundarias de la diabetes. Demostró además que por cada grado de disminución de la HbA1c (por ejemplo de 9% a 8%) las complicaciones se reducían aproximadamente en un 35%. Otro hecho importante fue que las complicaciones no presentaron ningún límite de referencia por encima del umbral de normalidad de la HbA1c, que es de 6.2% para su disminución, o sea cuanto más cercano el valor a lo normal, menos complicaciones. Este estudio mostró la necesidad de combinar varias drogas con diferentes mecanismos de acción e incluir insulina en algún momento del tratamiento para alcanzar los objetivos. En los pacientes tratados con insulina, la incidencia de hipoglucemia severa fue de 2,3% paciente / año. Estos resultados sugirieron conclusiones que sobre la diabetes de los pacientes tipo 2 interesantes de jerarquizar: Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 25

26 UKPDS CONCLUSIONES La diabetes tipo2 es una enfermedad seria y progresiva con deterioro y eventual falla de la función de la célula beta. La intervención precoz e intensiva de la glucemia puede reducir las complicaciones crónicas Se pueden utilizar todas las medicaciones : En general se necesitan combinar agentes con diferentes mecanismos de acción Gran cantidad de pacientes necesitan insulina Es necesario un equipo para obtener los objetivos glucémicos deseados Fig. 9. UKPDS: Resumen de las conclusiones del estudio de pacientes con diabetes tipo 2 Al finalizar el UKPDS se corroboró la importancia del control glucémico estricto en el paciente con diabetes tipo 2 del mismo modo que en el paciente con diabetes tipo 1 y se confirmaron los mismos objetivos de la ADA para el tratamiento de ese tipo de diabetes. El equipo de salud debe educar en forma continua al paciente para que conozca las herramientas que le van a permitir alcanzar dichos objetivos. El automonitoreo permite determinar y nivelar los valores de las glucemias, esta herramienta debe ser jerarquizado por el equipo en la formación del paciente. En el paciente con diabetes tipo 1 esta metodología es sumamente importante pues existe gran variabilidad en las glucemias diarias y la única manera de detectarla es a través del control diario múltiple: 3 o más veces por día, estos pacientes necesitan habitualmente insulina de base o basal más insulina rápida o de acción ultra rápida antes de las ingestas. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 26

27 La insulina de base corresponde a las de acción intermedia o lenta (NPH, lenta, ultra lenta, glargina y levemir), la dosis depende de la sensibilidad individual y como tal debe ser evaluada para cada paciente. El requerimiento aproximado es de 0.2 a 1U/Kg/ día; en pacientes obesos este requerimiento puede alcanzar valores de 2U/kg/día. La indicación de las correcciones que se deban realizar con las insulinas rápida (corriente) y/o ultra rápidas (lispro, aspártica, glulisine), también debe ser evaluada individualmente, en este caso se tendrá en cuenta el momento de la aplicación, la que dependerá de los niveles de glucemia, la ingesta, la realización o no de ejercicio, etc. El tratamiento con insulinas rápidas se realiza de acuerdo a los controles de glucemia sanguínea preprandial, considerando siempre la adaptación individual y en alguna ocasión con monitoreos pre y postprandiales a las 2 horas de la ingesta para su ajuste que permita alcanzar los valores definidos como objetivo terapéutico en cada paciente. El criterio actual es que se debe utilizar el esquema que mejor se adapte a la actividad, plan alimentario y automonitoreo, con el que se obtengan los objetivos individualizados previamente consensuado con cada pacientes. En los pacientes con diabetes tipo 2 debe considerarse para el tratamiento y seguimiento una de las conclusiones a las que se arribo luego de los resultados del UKPDS. No hubo diferencias en la disminución de las complicaciones degenerativas de la diabetes en los grupos tratados con hipoglucemiantes y/o insulina. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 27

28 Esta conclusión jerarquizó y estableció que lo fundamental es alcanzar los objetivos glucémicos, y no con que tratamiento se logra, por lo tanto se debe iniciar el tratamiento con antidiabéticos orales solo o asociados según su mecanismo de acción y la situación clínica del paciente, hasta llegar a su dosis máxima, en caso de no alcanzar los objetivos, se debe agregar insulina, en principio una sola dosis nocturna y durante el día medicación oral. Si los controles continúan en niveles elevados, se debe utilizar tratamiento con insulina en varias dosis. Se debe destacar que la mayoría de los pacientes del UKPDS debió incluir insulina precozmente (53% a los 6 años de iniciada la diabetes ) para alcanzar los objetivos glucémicos. Antes de analizar los diferentes grupos de antidiabéticos orales queremos destacar que todo paciente con diabetes debe realizarse entre 2-4 hemoglobinas glicociladas A1c (HbA1c) por año dentro de su control habitual. Qué es la HbA1c? El valor de la misma corresponde al promedio aproximado de glucemia de los últimos sesenta días, por lo tanto un persona sin diabetes que tiene una Hba1c normal de 6% su glucemia promedio de los 60 días anteriores a la toma de la muestra es de 135mg/dl. Si tiene HbA1c de 7% (objetivo terapéutico de los pacientes con diabetes) su promedio es de 170mg/dl, si tiene Hba1c 8% su promedio es de 205mg/dl, si es de Hba1c 8 % corresponde sumarle a mg/dl y así sucesivamente pues cada grado de hemoglobina corresponde aproximadamente a 35 mg/dl de glucemia, de esta manera usted podra comprender a traves de este estudio los niveles de glucemia que tienen los pacientes y ajustar el plan terapeutico. Existen varios grupos de antidiabéticos orales: 1. Hipoglucemiantes a) Sulfonilureas: glibenclamida, glimepirida, glipizida, glicazida, etc. (actúan aumentando la secreción de insulina). b) Derivados del ácido benzoico o meglitinidas: repaglinide, natiglinide, (aumentan la secreción de insulina, en un receptor diferente a las sulfonilureas). Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 28

29 2. Antihiperglucemiantes a) Biguanidas: metformina, actúa disminuyendo la resistencia periférica, por efecto post receptor, preferentemente a nivel hepático. Está contraindicada en pacientes varones con creatinina > 1.5 mg/dl y mujeres con creatinina de 1.4 mg/dl, pues puede producir acidosis láctica si existe insuficiencia renal, cardiaca descompensada, hepática o respiratoria. b) Glitazonas: actúan disminuyendo la resistencia periférica a la insulina (actúan fundamentalmente en los receptor PPAR, receptores con múltiples funciones metabólica). Presenta un efecto colateral, la retención de liquido y la producción de edema, complicaciones cardiovasculares que debe ser considerado especialmente en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas por riesgo a desencadenar una insuficiencia o edema pulmonar. c) Inhibidores de la alpha glucosidasa: actúan retardando la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, pues compiten con la glucosidasa intestinal. Pueden en algunas circunstancias producir alteraciones gastrointestinales por distensión o dispepsia. Se debe considerar la elección apropiada de los antidiabéticos orales y/o de la insulina tomando en cuenta el predominio de la insulinoresistencia o el déficit de secreción de insulina según la evaluación clínica realizada en cada paciente. Plan alimentario: proteínas No existe en la etapa de nefropatía incipiente o clínica ninguna diferencia con el plan alimentario habitual de un paciente con diabetes mellitus y normoalbuminuria, Las normas DOQI 2007 sugieren que las proteínas que deben indicarse son de 0.8 g/kg/día, un 50-75% de alto valor biológico (incluyendo cerdo magro, pescado, proteína de soja y vegetales). Solo se sugiere disminuir este nivel a valores inferiores si el filtrado glomerular se halla por debajo de 30ml/min. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 29

30 En esta situación se debe considerar la presencia o no de proteinuria. Con proteinuria severa no disminuir por debajo de 0.75 g/kg/día, (si no hay proteinuria puede disminuirse aun más, nunca por debajo de 0.6g /kg/día) evitando siempre la desnutrición que constituye un factor de riesgo para no aumentar la morbimortalidad especialmente cuando el paciente ingrese a tratamiento sustitutivo. El estado nutricional del paciente debe ser evaluado en forma periódica, especialmente en la etapa pre diálisis Los alimentos sugeridos como saludables para un paciente con diabetes son granos enteros, frutas y vegetales que además aportan vitaminas y minerales para alcanzar una dieta equilibrada, en las diferentes etapas de la insuficiencia renal debe evaluarse en forma independiente e individual el contenido de sodio, potasio, fósforo y calcio. La evaluación del contenido de carbohidratos en el plan alimentario debe ser elaborada de acorde a los requerimientos individuales. Control lipídico: La prevalencia de alteraciones lipídicas es mayor en los pacientes con diabetes que en la población general, esto es aun más significativo si se agrega patología renal. El 80% de los pacientes con diabetes mueren por enfermedad cardiovascular. La característica de la dislipemia que presentan estos enfermos en general corresponde a: a) La concentración de colesterol total y de colesterol - LDL puede ser normal b) El colesterol- LDL no esta elevado pero corresponde a una partícula de LDL pequeña y densa, por lo tanto alteradas cualitativamente, lo que determina su mayor capacidad aterogénica aunque su nivel cuantitativo sea normal. c) Existe aumento de los triglicéridos. d) El colesterol- HDL esta disminuido. e) El colesterol no HDL esta elevado (es un parámetro que representa a todas las partículas aterogénicas circulantes : VLDL, LDL, colesterol IDL y partículas remanentes) Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 30

31 La guías del Adult Treatment Panel III (ATP III) de la National colesterol Education Program NCEP y la NKF da como valor deseado a: Colesterol no HDL = colesterol total - colesterol HDL= <130mg/dL Un dato a destacar en los pacientes con diabetes es que para un mismo nivel de colesterol plasmático el riesgo de enfermedad coronaria es dos a cuatro veces mayor que en las personas sin diabetes, esto parece ser favorecido por las modificaciones cualitativas que alteran a la LDL (glicación, oxidación, etc.) factores que favorecen su aterogenicidad aún con niveles cuantitativos normales. La dislipemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, también parece constituir un factor de riesgo en la evolución de la complicación renal, Se debe destacar que la mayoría de los estudios de intervención con drogas realizados hasta la actualidad jerarquizan el efecto de los tratamientos de la dislipemia sobre el sistema cardiovascular, será necesario ahondar en nuevos estudios para reforzar sus efectos sobre la evolución de las diferentes etapas de la enfermedad renal en general y ERD en particular. En el consenso reciente de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP) ATPIII se consideró que la presencia de diabetes y/ o enfermedad renal es un riesgo equivalente a haber tenido enfermedad coronaria previa, lo que determinó objetivos lipídicos estrictos en el tratamiento de estos pacientes. El primer objetivo en pacientes con diabetes es alcanzar valores de LDL colesterol de <100 mg/dl. Se debe destacar que a partir de las normas de 2006 de la ADA los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular deben recibir estatinas para disminuir su colesterol LDL en un 30-40%, disminuir el valor por debajo de 100mg/dL es lo normatizado hasta la actualidad, alcanzar un valor < de 70mg/dl puede ser una opción pero hasta la actualidad no se halla normatizado por carecer hasta la actualidad de estudios que avalen fuertemente este objetivo. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 31

32 . Deberán realizarse mayor número de estudios para confirmar esta opción Entonces alcanzar valores de 70mg/dL es opcional en estos pacientes con diabetes e enfermedad renal. La conducta para lograr estos objetivos es: a) Control metabólico glucémico estricto b) Reducir la ingesta de grasas saturadas (<7% de las calorías diarias) y el colesterol a <200mg/día. c) Considerar aumento de la fibra soluble (10-25 g/día) y stanols/sterols d) Aumentar la actividad física e) Control del peso Se debe considerar que diferentes etapas de la enfermedad renal generan diferentes modificaciones sobre el perfil lipidito que deben ser consideradas para establecer la estrategia de tratamiento. La proteinuria en rango nefrótico genera modificaciones importantes sobre el perfil lipídico del pacientes con diabetes observándose un aumento del colesterol total y del colesterol LDL, el colesterol -HDLc puede hallarse normal o baja, pero la relación LDL/ HDL colesterol siempre está elevada, los cuadros muy severos pueden acompañarse de incremento de VLDL e IDL, en estas circunstancias disminuir los niveles de proteinuria parecen prioritarios, además del tratamiento de la dislipemia. La bibliografía demuestra que el tratamiento dietético aislado muchas veces no son suficientes para normalizar las alteraciones lipídicas, entonces debe también recurrirse al uso de drogas hipolipemiantes. Nefropatía Diabética - Dra. Elbert, Alicia 32