Es útil un antibiograma para los tratamientos antibióticos en porcino?

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1 Es útil un antibiograma para los tratamientos antibióticos en porcino? Lorenzo José Fraile Sauce Resumen Los antimicrobianos son una herramienta fundamental para los clínicos que ejercen su trabajo en porcicultura, y preservar su eficacia es fundamental para el tratamiento en el futuro de enfermedades infecciosas de etiología bacteriana. La selección del antimicrobiano adecuado a cada caso clínico es un desafío continuo para los veterinarios de porcino que tendrá muchísima relevancia ya que se exigirá, en un plazo de dos o tres años, que se justifique la elección del antimicrobiano, sobre todo si implica la utilización de fármacos críticos en medicina humana. En este artículo se hace una revisión de los conceptos farmacodinámicos que se deben utilizar en la selección del antimicrobiano más adecuado, pero con un enfoque eminentemente práctico. Así, se revisan los parámetros farmacodinámicos cualitativos (antibiograma) y cuantitativos (concentración mínima inhibitoria) asociados a los antimicrobianos, y su relación con la eficacia clínica observada en el campo. Palabras clave: antimicrobianos, porcino, antibiograma, farmacodinámica Summary Are antibiograms useful for antibiotic treatments in pigs? Antimicrobials are an essential tool for swine practitioners and it is crucial to preserve its effectiveness for the future treatment of bacterial infectious diseases. The selection of the appropriate antimicrobial in each clinical case is a continuous challenge for swine veterinarians, and it will become essential since, within two or three years, antimicrobial choice will have to be justified, especially if it involves the use of critical drugs in human medicine. This article reviews, with a practical approach, the pharmacodynamic concepts that should be used when selecting the most appropriate antimicrobial. Thus, qualitative (antibiogram) and quantitative (minimum inhibitory concentration) pharmacodynamic parameters associated with antimicrobials are reviewed taking into account their association with clinical efficacy under field conditions. Keywords: antimicrobials, swine, antibiogram, pharmacodynamic Contacto con el autor: Universidad de Lleida. Avinguda Alcalde Rovira Roure, 191, 25198, Lleida. lorenzo.fraile@ca.udl.cat 10 SUIS Nº 136 Abril 2017

2 Los principios de la terapia antibiótica, incluido el diseño de regímenes racionales de dosificación, se basan en un triángulo terapéutico que incluye las relaciones entre la bacteria responsable de la infección, el animal enfermo y el fármaco utilizado para tratar la infección (figura 1). La primera pregunta que se ha de contestar es si la terapia antimicrobiana es realmente necesaria. No es el objetivo de este artículo hacer una revisión pormenorizada de los criterios clínicos que debe seguir el veterinario para decidir si es necesaria o no la utilización de un antimicrobiano ante un problema clínico en porcino, pero cada veterinario debe reflexionar en profundidad para ver si este primer punto se cumple o no. El objetivo de la terapia antimicrobiana es proporcionar un fármaco efectivo para destruir a los microorganismos y conseguir la curación clínica de la infección en los animales afectados. Es fundamental que se alcancen ambos objetivos con pautas posológicas que disminuyan significativamente la probabilidad de generar microorganismos resistentes. Las preguntas clave que hay que responder antes de aplicar cualquier régimen terapéutico son: qué fármaco hay que utilizar, en qué cantidad, con qué frecuencia y durante cuánto tiempo (Lees, 2002). Para la elección del fármaco y su dosis, el veterinario debe equilibrar cuidadosamente los efectos buscados y los efectos indeseables del agente seleccionado. El objetivo fundamental de la terapia antimicrobiana es proveer una concentración Fármaco Figura 1. Triángulo de la terapia antibiótica. Farmacocinética Toxicidad Cerdo Susceptibilidad Farmacodinámica de fármaco efectiva en el sitio de infección durante un tiempo suficiente para obtener una curación tanto clínica como bacteriológica, evitando en la medida de lo posible la aparición de efectos indeseables. Entre estos se encuentran: la toxicidad del fármaco en el animal tratado, el desarrollo de resistencias microbianas al fármaco administrado y en animales de consumo, y la presencia de residuos en tejidos comestibles por encima de los niveles tolerables (Lees, 2002). Otros factores que debe sopesar el veterinario a la hora de seleccionar un antimicrobiano son el bienestar de los animales y el coste económico del tratamiento. En resumen, la elección del antimicrobiano y el diseño de un régimen de dosificación dependen del conocimiento del microorganismo causante de la enfermedad (experiencia clínica o aislamiento), de la acción del fármaco sobre el microorganismo (farmacodinámica), de la acción del fármaco sobre el animal tratado (toxicidad) y de la disposición del fármaco en ese animal en particular (farmacocinética), además de otras consideraciones como la aparición de resistencias, el bienestar animal y el coste económico del tratamiento (Goodman y Gilman, 2006). En este artículo nos vamos a centrar en la parte de farmacodinámica o sensibilidad en el caso de los antimicrobianos con una orientación eminentemente práctica. Infección Sistema inmunitario Microorganismo FARMACODINÁMICA La diana de la terapia antimicrobiana es el microorganismo responsable de la enfermedad infecciosa, por lo que su eliminación será clave para lograr la curación. Sin embargo, estos fármacos no eliminan totalmente un patógeno sin la ayuda del sistema inmunitario. De hecho, el objetivo fundamental de la terapia antimicrobiana es ayudar a los mecanismos de defensa naturales en la eliminación del agente infeccioso (Prescott, 2000). La farmacodinámica describe la relación que existe entre la evolución de la concentración de un antimicrobiano en el organismo y la intensidad y duración de sus efectos farmacológicos. Es importante tener en cuenta que esta interacción se establece entre el fármaco y el microorganismo responsable del cuadro infeccioso pero, inexorablemente, se establecerá entre el antimicrobiano y la flora saprofita de cada individuo. En este caso concreto el efecto que se suele medir es la inhibición del crecimiento bacteriano, más que la destrucción del microorganismo. La medición de la inhibición del crecimiento se lleva a cabo mediante técnicas microbiológicas in vitro. En cualquier caso, las técnicas disponibles permiten definir la susceptibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano de un modo cualitativo (susceptible, intermedio o resistente; términos propios del antibiograma) o cuantitativo, mediante los parámetros que se explican a continuación. Técnicas cuantitativas Concentración mínima inhibitoria (CMI) La concentración mínima inhibitoria es la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe in vitro el crecimiento de la bacteria diana en unas determinadas condiciones de incubación (normalmente después de 18 a 24 horas en un medio de cultivo a 37 C y con un tamaño de inóculo estándar) (McKellar, 2004; CLSI, 2013). Estas condiciones no son las mismas en las que crece una bacteria in vivo (sangre, fluido extracelular, ambiente intracelular, orina, leche o presencia de pus o detritos). Este hecho permite entender fácilmente que los datos obtenidos in vitro no tienen por qué ser fiel reflejo de lo que sucede in vivo. A pesar de estas limitaciones, la CMI es el parámetro farmacodinámico más utilizado en el caso de los antimicrobianos (Mouton, 2005). No todas las cepas de una misma bacteria tienen la misma CMI. Por esta razón, a nivel poblacional, se utilizan dos criterios para evaluar la susceptibilidad de una especie bacteriana a un antibióti- SUIS Nº 136 Abril

3 Tabla 1. Sensibilidad antimicrobiana del florfenicol frente a varios patógenos porcinos. Bacteria Rango CMI (μg/ml) CMI 50 (μg/ml) CMI 90 (μg/ml) Referencia Colección de cepas (años) 0,12-1 0,25 0,5 Gutiérrez-Matin et al (España) Actinobacillus pleuropneumoniae 0,12-1 0,5 0,5 Shin et al (Korea) <0, ,5 The United States Pharmacopeial convention ,25-0,50 0,5 0,5 Shin et al (Korea) Pasteurella multocida 0,12-1 0,5 0,5 0,25-1 0,5 1 Kaspar et al (Alemania) Lizarazo et al (España) <0, ,5 The United States Pharmacopeial convention 2007 co. Son la CMI 50 y la CMI 90, y se definen como la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un 50 % y 90 %, respectivamente, de toda la población de bacterias diana. En la tabla 1 se detallan los valores de CMI que se han recopilado de la bibliografía para el florfenicol frente a patógenos muy relevantes en medicina porcina. Concentración mínima bactericida (CMB) La concentración mínima bactericida se define como la concentración más baja de antibiótico capaz de reducir la población bacteriana inicial en un 99,9 % después de 24 horas de incubación a 37 C (McKellar, 2004; CLSI, 2013). Se ha demostrado que la CMI y la CMB para antibióticos bactericidas son muy similares, por lo que la CMI da una buena aproximación de la actividad bactericida de una molécula. Además, las técnicas para cuantificar la CMB son muy engorrosas. Así se entiende fácilmente que se utilice la CMI como parámetro farmacodinámico clave en antibioterapia, aunque hasta ahora había sido utilizado solo por los farmacólogos, sin apenas interés práctico para el clínico porcino. Técnicas cualitativas: el antibiograma Esta revisión que acabamos de hacer puede parecer muy alejada y nada útil para el veterinario de porcino porque la única información farmacodinámica de la que se dispone, en algunas ocasiones, es un antibiograma. La pregunta clave es Punto de corte de eficacia clínica Desde el punto de vista práctico es preciso disponer de criterios de interpretación claros que permitan predecir el éxito o el fracaso de un determinado antimicrobiano en el tratamiento de una enfermedad causada por un microorganismo concreto. Un punto de corte clínico indica a partir de qué CMI la probabilidad de éxito de un tratamiento antibiótico es muy alta con el régimen de dosificación registrado normalmente para esa indicación en un producto medicamentoso (por ejemplo, neumonía) (Toutain et al., 2002; 2004). En la tabla 2 se adjuntan los valores de corte clínico (clinical breakpoint, en inglés) establecidos por un organismo internacional para patógenos porcinos respecto a ceftiofur, como ejemplo de un antimicrobiano que pertenece a la familia de los β-lactámicos. En resumen, si el valor de la CMI es inferior a 2 µg/ml, es muy probable que el tratamiento sea eficaz frente a los patógenos descritos en la tabla 2. cómo se relaciona un antibiograma normal y corriente con los conceptos farmacodinámicos previamente revisados. Los antibiogramas nos aportan información cualitativa sobre la susceptibilidad que presenta una bacteria frente a un grupo de antimicrobianos previamente seleccionados como potencialmente útiles para el tratamiento. Así, el veterinario recibe un Tabla 2. Niveles de corte clínicos para ceftiofur de Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis y Salmonella Choleraesuis, tanto para parámetros farmacodinámicos cualitativos como cuantitativos. Diámetro (mm) del halo de inhibición (30 μg/disco) listado parecido al que se adjunta a continuación como un ejemplo de un caso clínico de respiratorio en porcino (tabla 3). Por tanto, se recibe exclusivamente el resultado de intermedio, sensible o resistente. Este resultado cualitativo se puede asociar con valores cuantitativos si hay valores de referencia descritos como en la tabla 2. Si no hay valores establecidos Punto de corte establecido para la CMI (μg/ml) Sensible Intermedio Resistente Sensible Intermedio Resistente > <17 <2 4 >8 CLSI, SUIS Nº 136 Abril 2017

4 No entraremos en este artículo en todos los factores no bacterianos que pueden estar involucrados en el desencadenamiento de este síndrome en los animales. En cualquier caso, la base del tratamiento para las complicaciones bacterianas debe ser la utilización de antimicrobianos y, en segundo lugar, la aplicación de antiinflamatorios no esteroideos. La cuestión que vamos a abordar en este artículo es qué antimicropara un determinado microorganismo y antibiótico, los laboratorios de diagnóstico extrapolan los resultados disponibles en otras especies. Por esta razón, uno de los primeros temas que debemos conocer es si existen niveles de corte en la especie que queremos tratar (en este caso porcino) con los antibióticos seleccionados. Hasta ahora hemos revisado en profundidad los conceptos básicos de farmacodinámica relacionados con la utilización de antimicrobianos en porcino y puede parecer que estos planteamientos están muy alejados de la clínica diaria por dos razones: 1. En muchas ocasiones no se realiza ningún tipo de determinación farmacodinámica cualitativa (antibiograma) ni cuantitativa (CMI) a la hora de realizar tratamientos antimicrobianos. Esto cuestiona evidentemente su necesidad y utilidad práctica. Son realmente necesarios? Qué aportan al clínico? Son una pérdida de tiempo y dinero? 2. La única información farmacodinámica sobre antimicrobianos de la que se dispone en algunas ocasiones es el antibiograma. Lo interpretamos correctamente? El autor considera que estas cuestiones se pueden revisar mucho mejor bajo el análisis de un caso clínico en profundidad. Tabla 3. Antibiograma realizado para una cepa de Pasteurella multocida aislada de un caso clínico de síndrome respiratorio porcino. Antibiótico Florfenicol Enrofloxacino Ceftiofur Tulatromicina Tilmicosina Resultado Sensible Resistente Sensible Sensible Intermedio Tabla 4. Principales antimicrobianos de aplicación parenteral con indicación terapéutica para el complejo respiratorio porcino. Familia β-lactámicos Quinolonas Tetraciclina Antimicrobiano Amoxicilina, sola o con ácido clavulánico Ceftiofur Cefquinoma Enrofloxacino Marbofloxacino Danofloxacino Oxitetraciclina Tulatromicina CASO CLÍNICO Los animales afectados estaban alojados en un cebadero de plazas. La granja de reproductoras de origen era positiva al virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRS). Los animales se habían vacunado frente a Mycoplasma hyopneumoniae a los 7 y 21 días de edad y frente a circovirus porcino tipo 2 al destete. En el momento de la aparición de problemas clínicos había un 1,5 % de bajas y el rendimiento zootécnico hasta ese momento había sido excelente. Sin embargo, en animales con edades comprendidas entre 10 y 11 semanas de edad, y de modo esporádico, aparecieron individuos con una fuerte disnea en reposo que se exacerbaba si se intentaban mover. Los animales afectados presentaban fiebre (40 C) y es probable que sin tratamiento hubiesen empeorado progresivamente. Algunos animales estaban muy deprimidos (figura 2) y la tos era un signo clínico frecuente. El día que recibimos el aviso había dos bajas que pertenecían a dos corrales diferentes. Diez animales más presentaban el cuadro clínico en la explotación. En los dos cadáveres se realizó la necropsia y se observó que am- Macrólidos Pleuromutilinas Fenicoles Lincosamidas y aminociclitoles Sulfamidas bos presentaban neumonía (figura 3). Era evidente que estos animales estaban padeciendo un síndrome respiratorio porcino. Se sospechó desde un punto de vista clínico de una recirculación del virus del PRRS y de una neumonía bacteriana secundaria. La etiología bacteriana de este síndrome se debe a bacterias gramnegativas de la familia Pasteurallaceae, y también puede intervenir Mycoplasma hyopneumoniae. Tilosina Gamitromicina Eritromicina Espiramicina Tildipirosina Tiamulina Tianfenicol Florfenicol Lincomicina + espectinomicina Sulfadimidina Sulfadiazina + trimetoprim 14 SUIS Nº 136 Abril 2017

5 Figura 2. Cerdos afectados del caso clínico. Figura 3. Los dos animales muertos presentaban neumonía. biano debemos seleccionar para este caso y si la realización de un antibiograma (o la determinación de una CMI) aporta algo. Está claro que debemos centrar nuestro interés en ser eficaces y muy rápidos frente a bacterias de la familia Pasteurellaceae en primera instancia, ya que fue el agente bacteriano aislado por microbiología en los dos animales. Dado lo urgente del caso, vamos a seleccionar la vía de administración intramuscular ya que garantiza una dosificación precisa y una rápida administración. Afortunadamente, disponemos de una amplia gama de antimicrobianos con indicación terapéutica para el complejo respiratorio porcino (Prescott, 2000; Fraile, 2016) tal y como se indica en la tabla 4. Resolución La gran cuestión ante este caso clínico que tenemos entre manos es: qué antimicrobiano escogemos? Es muy habitual seguir el sistema clásico de ensayo y error (opción 1 de la figura 4), es decir, escoger un antimicrobiano con el que se tiene una buena experiencia previa, y si no funciona como lo esperado, seleccionar otro de los disponibles. Este sistema de elección es también muy habitual en medicina humana (Centros de Atención Primaria) y en otras especies de interés veterinario, y afortunadamente funciona en muchas ocasiones. Esta es la causa por la que el clínico no se plantea ir más allá en cuanto a la selección de antimicrobianos. Por otra parte, la Unión Europea está siendo cada vez más estricta en cuanto al uso de antimicrobianos en todas las especies de veterinaria, y en particular en las de ganadería. Así, se está planteando que se debe reducir el consumo de antimicrobianos, y algunos países están dando indicaciones claras sobre qué familias de antimicrobianos se deberían escoger como primera opción y cuáles como segunda o tercera. Si seguimos trabajando con el sistema de ensayo y error, no podremos avanzar como técnicos en la selección de antimicrobianos y no estaremos preparados para poder responder de un modo rápido a las demandas por parte de las autoridades sanitarias. Sin embargo, se podría plantear otro modo de trabajo que no es incompatible con el rápido tratamiento de los animales enfermos. En el caso clínico anterior podíamos haber actuado de este otro modo (opción 2 de la figura 4). Planteamiento 1 Imaginemos que no tenemos información previa sobre la sensibilidad antimicrobiana de las bacterias involucradas en el caso clínico. En este caso, se deben tomar muestras de las lesiones pulmonares del animal muerto y remitirlas a un laboratorio de diagnóstico en el que se aísle el patógeno responsable y se determine su sensibilidad frente a los antimicrobianos que podemos seleccionar (tabla 4). Idealmente es mejor que se determine la CMI, pero si no es posible se debería solicitar la determinación cualitativa de sensibilidad (resistente o sensible) mediante un antibiograma. Después de tomar las muestras debemos seleccionar el antimicrobiano siguiendo el criterio de ensayo y error, puesto que hay que tratar a los animales enfermos con urgencia. Los resultados de sensibilidad llegarán en una semana o diez días aproximadamente. Por tanto, si salen más casos después, ya tendremos un criterio mucho más preciso de selección. Planteamiento 2 Ahora supongamos que tenemos información cuantitativa (CMI) o cualitativa de sensibilidad, bien porque ya ha pasado de una semana a diez días desde que enviamos las muestras de un caso anterior de la misma granja, o bien porque SUIS Nº 136 Abril

6 tenemos información histórica sobre pruebas de sensibilidad que hemos realizado en lotes anteriores de animales procedentes de la misma granja de cerdas. En bastantes ocasiones los animales proceden del mismo origen, por lo que es muy útil conservar y utilizar la información disponible. Si esta existe, no se debería realizar como primera aproximación el ensayo y error. Vamos a imaginar que el clínico envió las muestras y obtuvo los resultados que muestra la tabla 5 en cuanto a las pruebas de sensibilidad cualitativa y cuantitativa para Pasteurella multocida, que fue el microorganismo que se aisló. De la tabla anterior queda claro que las tetraciclinas no resolverán este caso, puesto que el valor de CMI está muy por encima (McKellar, 2004; Toutain, 2004) del nivel de corte de eficacia clínica descrito para las tetraciclinas por el CLSI en el caso de porcino (0,5 µg/ml). Por otra parte, las demás opciones terapéuticas son igualmente válidas en cuanto a eficacia clínica (sensible en las pruebas cualitativas), pero la determinación cuantitativa nos da un criterio de elección más preciso. Así, la CMI de florfenicol y tulatromicina son muy bajas y están alejadas del nivel de corte (CLSI, 2013) que garantiza la eficacia clínica (2 µg/ml y 16 µg/ml para florfenicol y tulatromicina, respectivamente). Sin embargo, la CMI frente a ceftiofur es muy alta y está cerca del nivel de corte de eficacia clínica (2 µg/ml). Estos datos cuantitativos nos permiten afirmar que las dos mejores opciones son florfenicol Tabla 5. Resultados obtenidos para las pruebas cualitativas y cuantitativas de sensibilidad antimicrobiana para un caso clínico de síndrome respiratorio porcino donde Pasteurella multocida es la principal bacteria implicada. Antibiótico Antibiograma (cualitativo) CMI (cuantitativo) (μg/ml) Florfenicol Sensible 0,05 Ceftiofur Sensible 1 Tulatromicina Sensible 2 Oxitetraciclina Resistente 64 Ensayo y error Figura 4. Criterios de selección de antimicrobianos. Opción 1 Opción 2 Caso clínico Diagnóstico Caso clínico Resolución y tulatromicina para este caso en particular. A partir de aquí, en los criterios de elección entre estas dos moléculas deben entrar otros como cuestiones regulatorias, disponibilidad de productos y costes. Si este sistema de trabajo se implementa CMI Elección del antibiótico Resolución poco a poco, se dispondrá de información cada vez más útil no solo para cada clínico, sino para todos sus compañeros de profesión que trabajan con animales de orígenes parecidos dentro de una misma zona o región. BIBLIOGRAFÍA CLSI Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Twenty-first informational supplement.m100-s23, Fraile L. Antibióticos en porcino. Un enfoque práctico, Editorial Servet, Goodman & Gilman s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Authors: Brunton, Laurence; Lazo, John; Parker, Keith. McGraw-Hill education. 11th Edition Gutiérrez-Martín CB, del Blanco NG, Blanco M, Navas J, Rodríguez-Ferri EF. Changes in antimicrobial susceptibility of Actinobacillus pleuropneumoniae isolated from pigs in Spain during the last decade. Vet Microbiol ;115(1-3): Kaspar H, Schröer U, Wallmann J. Quantitative resistance level (MIC) of Pasteurella multocida isolated from pigs between 2004 and 2006: national resistance monitoring by the BVL.Berl Munch Tierarztl Wochenschr Sep-Oct;120(9-10): Lees, P, Alibaldi, F. Rational dosing of antimicrobial drugs: animals versus humans. International Journal Antimicrobial Agents. 19: , Lizarazo YA, Ferri EF, de la Fuente AJ, Martín CB. Evaluation of changes in antimicrobial susceptibility patterns of Pasteurella multocida subsp multocida isolates from pigs in Spain in and Am J Vet Res (4): McKellar, QA, Sanchez Bruni, SF, Jones, DG. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. Journal Veterinary Pharmacology Therapeutics. 27: , Mouton, JW, Vinks, AA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of antibacterials in vitro and in vivo using bacterial growth and kill kinetics. The minimum inhibitory concentration versus stationary concentration. Clinical pharmacokinetics. 44(2): , Prescott, JF, Baggot, JD, Walker, RD. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 3. ed. Iowa State University Press, Ames, Iowa, Shin SJ, Kang SG, Nabin R, Kang ML, Yoo HS. Evaluation of the antimicrobial activity of florfenicol against bacteria isolated from bovine and porcine respiratory disease. Vet Microbiol (1-2):73-7. Toutain, PL, Del Castillo, JRE, Bousquet-Melou, A. The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics. Research in Veterinary Science. 73: , Toutain, P.L, Lees, P. Integration and modelling of pharmacokinetic and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine. Journal Veterinary Pharmacology Therapeutics. 27: , SUIS Nº 136 Abril 2017